Thiazolidinedionderivaten: hartfalen en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

Dit is de vierde meta-analyse waarin het verhoogde cardiovasculaire risico van thiazolidinedionderivaten wordt bevestigd. De eerste meta-analyse omvatte 42 onderzoeken met 15.566 patiënten en toonde dat de kans op myocardinfarct bij patiënten die rosiglitazon gebruikten significant was verhoogd in vergelijking met placebo, terwijl de kans op overlijden door cardiovasculaire oorzaken niet significant was verhoogd.2 De tweede meta-analyse omvatte 19 onderzoeken met 16.390 patiënten en toonde dat de primaire uitkomstmaat van overlijden, myocardinfarct of CVA significant minder vaak optrad bij pioglitazon dan bij de controlebehandeling (placebo of andere medicatie).3 Hartfalen daarentegen kwam significant vaker voor bij pioglitazon dan bij controlebehandelingen, maar dat ging niet gepaard met een toename van mortaliteit. De derde meta-analyse omvatte vier onderzoeken met 14.291 patiënten en toonde dat het gebruik van rosiglitazon het risico van myocardinfarct significant verhoogt, evenals dat van hartfalen.4 Het risico van overlijden door cardiovasculaire oorzaken was niet significant. De vierde en hierboven besproken meta-analyse bevestigt het verhoogde risico van hartfalen bij gebruik van een thiazolidinedionderivaat, maar dat verhoogde risico gaat niet gepaard met een toename van mortaliteit. Wat de invloed is van het insluiten van patiënten met pre-diabetes op het resultaat van de meta-analyse, is niet duidelijk.
De vier meta-analysen hadden elk een andere onderzoeksvraag en daarmee werden steeds andere onderzoeken ingesloten, met als gevolg verschillende uitkomsten en inherent risico’s van vertekening van de resultaten ofwel bias. Wat duidelijk is, is het verhoogde risico van hartfalen. Onduidelijk is of er sprake is van een verhoogd risico van andere cardiovasculaire aandoeningen of overlijden en voor welk van de twee middelen dit geldt. In een begeleidend editorial worden de registratieautoriteiten opgeroepen snel en adequaat te reageren, omdat anders de thiazolidinedionderivaten het nieuwste onderwerp kunnen worden in een serie te voorkomen geneesmiddelenrampen.5 Anderen wijzen op de problemen bij de interpretatie van meta-analysen, zeker als die zijn gebaseerd op onderzoeken die geen harde maar slechts surrogaateindpunten hanteren.6 Geneesmiddelen die bedoeld zijn om complicaties van chronische aandoeningen te voorkomen of uit te stellen, moeten worden onderzocht op harde eindpunten, die zijn gericht op de patiënt7, om definitieve conclusies te kunnen trekken over hun balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Vijftig jaar na de introductie van het eerste orale bloedglucoseverlagende geneesmiddel, is het nog steeds onduidelijk of een van deze middelen morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven (patiëntgerichte uitkomsten) in positieve zin kan beïnvloeden.7
Vooralsnog blijft het advies gelden uit Gebu 2007; 41: 105-112 om rosiglitazon niet meer voor te schrijven, zowel aan nieuwe patiënten met diabetes mellitus als aan bekende patiënten. Voorts wordt geadviseerd pioglitazon niet voor te schrijven aan nieuwe patiënten totdat meer gegevens bekend zijn.