Thiazolidinedionderivaten bij diabetes mellitus type 2


dr C.J. Tack, dr A.N. Goudswaard en prof. dr P. Smits, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 als monotherapie bij patiënten waarbij intolerantie of een contra-indicatie voor metformine bestaat, of in combinatietherapie. Ze lijken met name geschikt voor patiënten met overgewicht. Het zijn echter geen eerstekeuzemiddelen voor monotherapie. Wat betreft het bloedglucoseverlagende effect zijn ze vergelijkbaar met sulfonylureumderivaten en met metformine. Er zijn nog geen langetermijngegevens, bekend wat betreft effectiviteit en bijwerkingen (Gebu 2005; 39: 107-115).

 


Pioglitazon en rosiglitazon, twee orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, zijn sinds 2000 in Nederland in de handel. Beide behoren tot de klasse van de thiazolidinedionderivaten (TZD's) die ook wel glitazonen of 'peroxisome proliferator activated receptor' (PPAR)-?-agonisten worden genoemd. De laatste term is feitelijk breder, omdat ook andere verbindingen dan de TZD's de PPAR-?-receptor stimuleren. Omdat in de praktijk meestal wordt gesproken over 'thiazolidinen' of TZD's, zal dat in dit overzicht ook worden gedaan. 
De TZD's vormen een nieuwe klasse van geneesmiddelen met een nieuw werkingsmechanisme (Gebu 2000; 34: 103-110). TZD's zijn onder meer geregistreerd (zie verder) als monotherapie bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) waarbij de glucoseregulatie onvoldoende is met alleen dieetmaatregelen en lichamelijke inspanning en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contra-indicaties of intolerantie. TZD's zijn in Nederland niet geregistreerd en zelfs gecontraïndiceerd om in combinatie met insuline te gebruiken, vanwege een verhoogd risico van bijwerkingen.
Al vanaf het moment van registratie wordt er gediscussieerd over de plaats van TZD's binnen de farmacotherapie van diabetes mellitus type 2. Dit heeft onder meer geleid tot verschillen tussen de beschikbare richtlijnen en standaarden. Het ontbreken van gegevens van langlopende klinische onderzoeken met 'harde' uitkomstmaten (mortaliteit en nieuwe macrovasculaire gebeurtenissen) speelt een rol in deze discussie. Tot nu toe lijken deze middelen het wat betreft de glucoseregulatie niet beter te doen dan de al langer op de markt zijnde middelen metformine en de sulfonylureumderivaten. Bij de plaatsbepaling spelen de bijwerkingen van TZD's, zoals vochtretentie en gewichtstoename, ook een rol.
In dit artikel zal op grond van beschikbaar klinisch onderzoek worden geprobeerd om voor de TZD's de plaats in de behandeling van diabetes mellitus type 2 te definiëren. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie van diabetes mellitus type 2, middelen, farmacologie en werkingsmechanisme, werkzaamheid, bijwerkingen, contra-indicaties, interacties, gebruik tijdens zwangerschap en lactatie en toekomstperspectieven. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

 


De pathogenese van diabetes mellitus type 2 is complex en slechts ten dele opgehelderd. Bij diabetes mellitus type 2 is de capaciteit van de pancreas om insuline te produceren verminderd. Op het moment dat de diagnose diabetes mellitus type 2 wordt gesteld, is de ß-celfunctie in het algemeen nog hooguit 50% van normaal. Daarnaast is er vrijwel altijd sprake van een verminderde gevoeligheid voor het effect van insuline op de doelwitorganen (insulineresistentie). Insulineresistentie is sterk gerelateerd aan het bestaan van overgewicht. Wanneer eenmaal chronische hyperglykemie (diabetes) is ontstaan, treden er tal van secundaire veranderingen op, die op zichzelf weliswaar niet de oorzaak vormen, maar wel een verdere toename van zowel insulineresistentie als ß-celdysfunctie veroorzaken. Deze secundaire afwijkingen worden aangeduid met de term glucosetoxiciteit. In figuur 1 is de normale relatie tussen insulinesecretie en insulinegevoeligheid weergegeven.
Het algemene concept dat zich de laatste jaren heeft ontwikkeld, is dat een toename in de hoeveelheid vetweefsel (overgewicht) leidt tot verminderde werking van insuline op het niveau van de skeletspier en lever. Hierbij is overigens niet alleen de absolute hoeveelheid vetweefsel van belang, maar ook de verdeling en lokalisatie van vet. Met name visceraal vet en vetweefsel in skeletspier dan wel lever lijkt het meest geassocieerd met insulineresistentie. Wanneer insulineresistentie optreedt bij personen bij wie ook al een (veelal genetisch bepaald) ß-celdefect aanwezig is, ontstaat diabetes.

  De normale relatie tussen insulinesecretie en insulinegevoeligheid

Figuur 1. De normale relatie tussen insulinesecretie en insulinegevoeligheid.
Als een persoon insulineresistent wordt (naar links op de X-as schuift), dan zal de insulinesecretie moeten toenemen om een normale glucosetolerantie te handhaven. Indien dit lukt, dan zal er geen hyperglykemie ontstaan, zo niet, dan ontstaat diabetes. Uit de figuur is ook duidelijk hoe diabetes type 2 is te behandelen (blauwe punt): verbeteren van de insulinegevoeligheid (pijl naar 'rechts') of verhogen van de insulineconcentratie (pijl naar 'boven'). Het verbeteren van de insulinegevoeligheid kan worden bereikt met het biguanide metformine (werking vnl. op leverniveau) of met TZD's (werking vnl. op skeletspierniveau). Het verhogen van de insulineconcentratie kan worden bereikt door stimulatie van de insulinesecretie met sulfonylureumderivaten of meglitiniden, dan wel door insulinetherapie.

 


Middelen.  Het prototype van deze klasse, ciglitazon, werd voor het eerst beschreven in 1982.1 Ciglitazon werd ook klinisch onderzocht in een uitgebreid fase 2-onderzoek, maar de ontwikkeling werd stopgezet vanwege onvoldoende werkzaamheid en een ongunstig bijwerkingenprofiel. Dat gebeurde in 1990 ook met englitazon. Troglitazon bezit naast de thiazolidine-2-4-dionegroep ook een a-tocoferolgroep (analoog aan vitamine E). Bij de ontwikkeling van troglitazon was het de bedoeling een geneesmiddel te ontwikkelen, dat naast een gunstig effect op insulineresistentie (thiazolidinegroep), ook peroxidatie van lipiden zou remmen (a-tocoferolgroep). Troglitazon was het eerste TZD dat op de markt werd toegelaten voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 en werd in 1997 geïntroduceerd in Japan en in de VS. Door ernstige levertoxiciteit met soms dodelijke afloop is troglitazon in maart 2000 wereldwijd van de markt genomen (Gebu 2003; 37: 1-8).2 Op de Nederlandse markt zijn thans alleen pioglitazon en rosiglitazon beschikbaar. 

Farmacokinetiek.
  TZD's hebben na orale inname een goede biologische beschikbaarheid, en worden in het plasma in hoge mate aan eiwit gebonden (>99%). Zowel pio- als rosiglitazon worden gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9, waarbij deels actieve metabolieten ontstaan. Bij normale leverfunctie bedraagt de uitscheidingshalveringstijd van pio- als rosiglitazon respectievelijk 5-6 en 3-4 uur. De twee actieve metabolieten van pioglitazon hebben een uitscheidingshalveringstijd van 26-28 uur, die derhalve een eenmaal daagse toediening van pioglitazon mogelijk maken. Echter ook rosiglitazon kan eenmaal daags worden toegediend.

Behandeling met thiazolidinen leidt tot gewichtstoename van enkele kilogrammen.

Farmacodynamiek.  De werking van de TZD's berust op de binding aan de PPAR-?. PPAR-? behoort tot de groep van de transcriptiefactoren. Dit zijn factoren die de mate van expressie en daarmee de activiteit van verschillende genen beïnvloeden. Door sommige genen meer en andere minder actief te maken, beïnvloedt de transcriptiefactor de functie van de cel. Bij de mens komt PPAR-? met name tot expressie in de vetcel en daar lijken de TZD's primair te werken. In tegenstelling tot vele andere geneesmiddelen oefenen TZD's hun werking dus niet uit door binding aan membraanreceptoren, maar door binding aan transcriptiefactoren in de celkern. 
Het staat vast dat na activatie van de PPAR-?-receptor de activiteit van honderden genen in de doelwitcellen verandert. Het netto-effect in het vetweefsel is dat er een differentiatie optreedt van (pre)adipocyten. De vetcel neemt gemakkelijker triglyceriden op en breekt vet in het bloed gemakkelijker af door een verhoogde aanmaak van het enzym lipoproteïnelipase. Hierdoor zal de hoeveelheid circulerende vrije vetzuren afnemen, hetgeen indirect de glucoseopname in de skeletspier zal bevorderen, omdat er minder competitie is door vrije vetzuren. Zo vermindert na enkele weken behandeling de insulineresistentie. Ook andere mechanismen kunnen een rol spelen bij het verbeteren van de insulinegevoeligheid.
Uit het bovenstaande zal duidelijk worden dat door behandeling met TZD's de vetmassa toeneemt: met name de hoeveelheid subcutaan vet neemt toe. Behandeling met TZD's leidt dan ook tot een gewichtstoename van 2 tot 4 kg. Opmerkelijk is dat de gewichtstoename door TZD's juist gepaard gaat met afname van insulineresistentie, maar dit is wellicht te verklaren doordat de TZD's ook bewerkstelligen dat de hoeveelheid vet in niet-vetweefsel, zoals lever en skeletspier, juist vermindert. Er is dus sprake van redistributie van vetweefsel. Het netto-effect van de werking van de TZD's is een vermindering van de perifere insulineresistentie. Glucose wordt door insuline weer beter opgenomen in de perifere weefsels, met name spierweefsel. De insulineresistentie op het niveau van de lever neemt eveneens af. Onder invloed van insuline treedt er een sterkere onderdrukking van de endogene glucoseproductie op.

 


Geregistreerde indicaties.  Pioglitazon en rosiglitazon zijn als monotherapie geregistreerd voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 die met name ook overgewicht hebben (en het meest insulineresistent zijn) en waarbij dieet en lichamelijke inspanning onvoldoende resultaat hebben gegeven én die tevens een contra-indicatie of intolerantie hebben voor metformine. Voorts zijn ze geregistreerd voor orale combinatietherapie met metformine, bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle kan worden gebracht met maximaal getolereerde dosering metformine als orale monotherapie. Ook zijn ze geregistreerd voor orale combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie metformine is gecontraïndiceerd, en bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle kan worden gebracht met een sulfonylureumderivaat als monotherapie. Ten slotte is rosiglitazon als drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat geregistreerd bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie de bloedglucoseconcentratie onvoldoende onder controle is ondanks behandeling met tweevoudige orale combinatietherapie.
Voor de klinische onderzoeken met TZD's werden in het algemeen de volgende uitsluitcriteria gehanteerd: voorgenomen revascularisatieprocedure, symptomatisch hartfalen, ulcera cruris, gangreen of pijn in been in rust, hemodialyse, gestoorde leverfunctie (ALAT-concentratie >2,5 x verhoogd), nierfunctiestoornissen, anemie en diabetische retinopathie, neuropathie of nefropathie.

Werkzaamheid algemeen.
  Er bestaan vrij grote interindividuele verschillen in de reactie op TZD's. Enerzijds zijn er patiënten die geen enkel effect lijken te tonen op TZD's, anderzijds zijn er patiënten waarbij een sterke verbetering optreedt. Theoretisch gezien zijn patiënten met een uitgesproken insulineresistentie (sterk overgewicht, of grote buikomvang, leversteatose, hoge endogene insulineconcentraties) geschikter voor TZD-therapie dan voor een behandeling met sulfonylureumderivaten, maar er is geen wetenschappelijk onderzoek dat deze theorie ondersteunt. TZD's zijn ook werkzaam gebleken bij andere aandoeningen waarbij insulineresistentie een belangrijke rol speelt, zoals het polycysteus ovariumsyndroom.3 Deze waarneming heeft overigens niet tot een geregistreerde indicatie geleid. 

Effecten op glucosemetabolisme.
  Er is inmiddels een groot aantal onderzoeken beschikbaar waarin het effect van TZD's op glucoseparameters is vergeleken met placebo dan wel met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Hier worden alleen de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken. Voorts zijn er meerdere onderzoeken gepubliceerd die naast de effecten op glucoseparameters ook de effecten van TZD's op bloedlipiden hebben onderzocht. De resultaten op de bloedlipiden zijn opgenomen in een meta-analyse en worden hieronder besproken.4 In het algemeen is in de onderzoeken de bereikte afname van het HbA1c-gehalte gemiddeld 0,5-1,5% en dat van de nuchtere bloedglucosewaarde 1,5-2,5 mmol/l. Deze onderzoeken worden niet apart besproken, tenzij ze niet zijn opgenomen in de meta-analyse. Aan enkele combinatietherapieën wordt wel apart aandacht besteed.

TZD's (als mono- of combinatietherapie) versus placebo.
 Monotherapie.  Van pioglitazon zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd.5 6 In het eerste onderzoek werden 251 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met pioglitazon 15 mg, 30 mg of placebo gedurende 26 weken, terwijl alle patiënten ook een dieetvoorschrift kregen. Het HbA1c-percentage daalde met respectievelijk 0,92 (pioglitazon 15 mg) en 1,05 (pioglitazon 30 mg) in vergelijking met placebo.5 In het andere onderzoek bij 297 patiënten daalde het HbA1c-gehalte met 0,8% (30 mg pioglitazon) en 0,9% (45 mg pioglitazon).6 

Het gebruik van thiazolidinen door ouderen kent, vanwege de al dan niet aan diabetes gerelateerde comorbiditeit, extra beperkingen. 

Van rosiglitazon zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd.7 8 In het ene onderzoek bij 493 patiënten bleek na 26 weken dat met rosiglitazon (2 dd 2 en 4 mg) het HbA1c-gehalte respectievelijk 1,2 en 1,5% was gedaald in vergelijking met placebo.7 De nuchtere bloedglucosewaarden daalden met respectievelijk 3,2 en 4,2 mmol/l in vergelijking met placebo. In het andere onderzoek bij 959 patiënten bleek na 26 weken dat zowel rosiglitazon 4 als 8 mg in één- en tweemaal daagse toediening het HbA1c-gehalte significant verlaagden in vergelijking met placebo.8 De afname bedroeg respectievelijk 0,8 (1dd 4 mg), 0,9 (2 dd 2 mg), 1,1 (1 dd 8 mg) en 1,5% (2 dd 4 mg).

Combinatietherapie.
  Er zijn twee onderzoeken gepubliceerd waarin de effectiviteit is onderzocht van toevoeging gedurende 26 weken van rosiglitazon (4 of 8 mg/dag) aan een behandeling met metformine bij respectievelijk 348 en 116 patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met alleen metformine.9 10 Beide onderzoeken waren tevens placebogecontroleerd. In het ene onderzoek daalde het HbA1c-gehalte 1,0% bij patiënten die de combinatie metformine/rosiglitazon 4 mg gebruikten in vergelijking met de combinatie metformine/placebo, tegenover 1,2% bij patiënten die metformine/rosiglitazon 8 mg gebruikten. De nuchtere bloedglucosewaarden daalden met respectievelijk 2,2 en 2,9 mmol/l in vergelijking met placebo.9 In het andere onderzoek daalde in vergelijking met placebo het HbA1c-gehalte 0,7% bij patiënten die de combinatie metformine/rosiglitazon 4 mg gebruikten, tegenover 1,2% bij patiënten die metformine/rosiglitazon 8 mg gebruikten. Het HbA1c-gehalte bij patiënten die metformine/placebo gebruikten steeg 0,3%.10
In een onderzoek bij 365 patiënten die met de combinatie glibenclamide/metformine onvoldoende waren gereguleerd, bleek dat toevoeging van rosiglitazon vergeleken met placebo na 24 weken een significant grotere reductie van het HbA1c-gehalte gaf (verschil 1,0%).11 Ook het verschil in nuchtere bloedglucosewaarde was significant in het voordeel van rosiglitazon.
Van pioglitazon is één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd bij 328 patiënten die gedurende ten minste 30 dagen waren behandeld met metformine, maar onvoldoende waren gereguleerd.12 Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling waarbij pioglitazon (1 dd 30 mg) werd toegevoegd aan metformine of naar een behandeling met metformine en placebo. Na 16 weken bleek dat het HbA1c-gehalte in de groep met pioglitazon en metformine significant lager was (0,83%) dan in de placebogecontroleerde groep.
Conclusie.  TZD's gaven in deze onderzoeken een gemiddelde HbA1c-daling van 0,7-1,5% in vergelijking met placebo. Gezien de relatief korte vervolgduur (16-26 weken) kan over het effect op de harde cardiovasculaire eindpunten op de langere termijn geen uitspraak worden gedaan. 

Vergelijkend onderzoek met andere orale middelen.
 Sulfonylureumderivaten.  Er zijn twee onderzoeken gepubliceerd, waarin TZD's zijn vergeleken met sulfonylureumderivaten op het verlagen van het HbA1c-gehalte.13-15 In het eerste onderzoek bij 1.270 patiënten die nog niet eerder medicatie hadden ontvangen, werd het effect van pioglitazon (tot 45 mg) vergeleken met gliclazide.13 Na 52 weken was er geen verschil in de afname van het HbA1c-gehalte, bij beide middelen namelijk 1,4%. Wel was de gemiddelde afname van de nuchtere bloedglucosewaarde significant groter bij pioglitazon dan bij gliclazide (2,4 vs. 2,0 mmol/l). In het tweede onderzoek werden de effecten van pioglitazon en gliclazide vergeleken bij 567 patiënten gedurende twee jaar.14 Toen bleek dat bij patiënten die pioglitazon hadden gekregen vaker de streefwaarde van het HbA1c (<8%) werd bereikt dan bij patiënten die gliclazide hadden gebruikt (47,8 vs. 37,0%). In het derde onderzoek bij 630 patiënten bleek na 52 weken dat de werkzaamheid in het verlagen van het HbA1c-gehalte van metformine/pioglitazon (van 15 tot 45 mg) vergeleken met metformine/gliclazide, gelijk te zijn (1% in beide groepen).15 

Metformine.
 
Rosiglitazon versus metformine.  Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin rosiglitazon is vergeleken met metformine.16 17 In het eerste onderzoek werden 45 patiënten met diabetes mellitus type 2 die nog niet waren behandeld met geneesmiddelen gerandomiseerd naar een behandeling met rosiglitazon (2 dd 4 mg), metformine of placebo.16 Na 26 weken bleek dat zowel metformine als rosiglitazon het HbA1c-gehalte significant verlaagde ten opzichte van placebo. In het andere onderzoek werden 20 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met rosiglitazon (8 mg) of metformine.17 Na 16 weken waren er geen significante verschillen tussen beide middelen in het verlagen van het HbA1c-gehalte. Overigens geldt dat beide onderzoeken niet primair waren opgezet om de effecten op glucoseregulatie te onderzoeken. 
Pioglitazon versus metformine.  Deze vergelijking is onderzocht in vijf gerandomiseerde onderzoeken.18-22  In het eerste onderzoek bij 205 patiënten met recent vastgestelde diabetes bleek na 32 weken dat beide middelen een vergelijkbare daling gaven van zowel het HbA1c-gehalte (1,5 vs. 1,3%) als de nuchtere bloedglucosewaarden (2,8 vs. 3,0 mmol/l).18 
In het tweede onderzoek bij 639 patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met een sulfonylureumderivaat (m.n. glibenclamide, gliclazide en glimepiride), bleek dat toevoeging van pioglitazon of metformine na een jaar behandeling een reductie van het HbA1c-gehalte gaf van respectievelijk 1,2 en 1,4%.19 Ook de nuchtere bloedglucosewaarden namen met beide combinaties af (resp. 2,2 vs. 2,3 mmol/l). 
Het derde onderzoek bij 78 patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met alleen sulfonylureumderivaten, toonde dat toevoeging van metformine of pioglitazon na vier maanden een overeenkomend effect had op het verminderen van het HbA1c-gehalte (1,3 vs. 1,2 %).20 
Het vierde onderzoek bestond uit twee deelonderzoeken die werden verricht bij patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met metformine of een sulfonylureumderivaat.21 Aan beide behandelingen werd of pioglitazon of gliclazide toegevoegd en de patiënten werden twee jaar gevolgd. De resultaten bij patiënten die metformine gebruikten toonden dat het HbA1c-gehalte gemiddeld 0,89% was afgenomen als zij pioglitazon erbij hadden gekregen, tegenover 0,77% als zij gliclazide erbij hadden gekregen, hetgeen significant verschilde. 
In het vijfde onderzoek bij 1.199 patiënten met recent vastgestelde diabetes die nog niet met geneesmiddelen waren behandeld, bleek na 52 weken dat pioglitazon en metformine een vergelijkbare daling gaven van het HbA1c-gehalte (1,4 vs. 1,5%).22 De nuchtere bloedglucosewaarden namen significant meer af met pioglitazon (2,5 vs. 2,2 mmol/l). 

Pioglitazon versus rosiglitazon.
 
In een meta-analyse van onderzoeken naar de effecten van TZD's op cardiovasculaire risicofactoren, werd geconcludeerd dat pioglitazon en rosiglitazon een overeenkomend effect op de bloedglucosecontrole en het lichaamsgewicht hebben.23
Daarnaast is recent een direct vergelijkend onderzoek gepubliceerd, waaruit blijkt dat behandeling met beide middelen inderdaad een vergelijkbaar effect op de glucoseregulatie had.24
Conclusie. Wat betreft het effect op de glucoseregulatie lijken pioglitazon en rosiglitazon, zowel als monotherapie of als toevoeging aan een bestaande therapie, ongeveer even effectief als sulfonylureumderivaat dan wel metformine te zijn.

Effecten op cardiovasculaire risicofactoren.
  Naast een werking op het glucosemetabolisme hebben TZD's ook effect op andere cardiovasculaire risicofactoren waaronder lipiden, bloeddruk en inflammatoire en fibrinolytische parameters.25-27 Wellicht hangen ook deze effecten samen met veranderingen in genexpressie.

Effecten op lipiden.
 TZD's versus placebo. Uit een meta-analyse van gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek van pioglitazon of rosiglitazon komt naar voren dat pioglitazon een sterker effect heeft op de serumlipiden dan rosiglitazon.23

Pioglitazon versus rosiglitazon.
 
Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de effecten van pioglitazon en rosiglitazon op de bloedlipiden worden vergeleken.24 28 In het eerste onderzoek werden 802 patiënten met diabetes mellitus type 2 én dyslipidemie gerandomiseerd naar een behandeling met pioglitazon (12 weken 30 mg, daarna 12 weken 45 mg) of rosiglitazon (12 weken 4 mg, daarna 12 weken 2 dd 4 mg).24 De effecten van pioglitazon en rosiglitazon op de lipiden verschilden. De concentratie van triglyceriden nam af met pioglitazon, terwijl deze steeg met rosiglitazon. Voorts was de toename van de HDL-cholesterolconcentratie groter en de toename van de LDL-cholesterolconcentratie geringer met pioglitazon dan met rosiglitazon. In het tweede onderzoek werden gedurende 12 maanden de effecten van pioglitazon (1 dd 15 mg) en rosiglitazon (1 dd 4 mg) vergeleken bij 91 patiënten met diabetes mellitus type 2 en metabool syndroom die tevens glimepiride gebruikten.28 De resultaten toonden dat het lipidenspectrum bij gebruik van pioglitazon significant meer was afgenomen dan bij gebruik van rosiglitazon (afname totaal cholesterol, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol).

Er zijn geen vergelijkende onderzoeken naar het effect van thiazolidinen en metformine op harde cardiovasculaire eindpunten gepubliceerd. 

Voorts is een literatuuroverzicht gepubliceerd waarin de effecten van pioglitazon en rosiglitazon op de bloedlipiden worden samengevat.4 De resultaten van 19 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 5.304 patiënten konden worden gebruikt. Patiënten die met pioglitazon (15, 30 of 45 mg) werden behandeld, waren in het algemeen adipeuzer en hadden een grotere mate van hyperglykemie en dyslipidemie dan patiënten die met rosiglitazon (4 of 8 mg) werden behandeld. Na correctie voor verschillen in uitgangswaarden bleek dat de onderzoeken met pioglitazon een sterker effect lieten zien op triglyceriden, totaal cholesterol en LDL-cholesterol dan de onderzoeken met rosiglitazon. Pioglitazon geeft een verlaging van de triglyceridenconcentratie, een verhoging van de HDL-cholesterolconcentratie, een neutraal effect op de LDL-cholesterolconcentratie en de totale cholesterolconcentratie. Rosiglitazon verhoogt de HDL-cholesterolconcentratie, de LDL-cholesterolconcentratie en de totale cholesterolconcentratie, en heeft een neutraal effect op de triglyceriden. De patiëntenkenmerken in de onderzoeken met pioglitazon verschilden van die van de onderzoeken met rosiglitazon, zodat niet kan worden vastgesteld of de uitkomsten klinisch relevant zijn. Dit geldt natuurlijk des te meer omdat geen resultaten bekend zijn uit vergelijkende onderzoeken op harde eindpunten. Voorts geldt dat sprake is van geselecteerde patiënten, omdat minder dan de helft van de patiënten in de praktijk voldoen aan de insluitcriteria van de onderzoeken die werden opgenomen in het literatuuroverzicht. Zo is bij diabetes mellitus type 2 de LDL-cholesterolconcentratie meestal niet verhoogd, maar wel de triglyceridenconcentratie. Zowel van pioglitazon als rosiglitazon was het effect dosisgerelateerd.4 In de onderzoeken met pioglitazon verschoof de LDL-samenstelling in het algemeen naar een minder atherogeen patroon dan in de onderzoeken met rosiglitazon. 
Overigens moet worden benadrukt dat in kwantitatieve zin de effecten van TZD's op lipidenconcentraties beperkt zijn. TZD's zijn dan ook geen alternatief voor lipidenverlagende geneesmiddelen.

Effecten op bloeddruk.
  Zowel pio- als van rosiglitazon geven een geringe bloeddrukverlaging, met name van de diastolische bloeddruk.29

Effecten op inflammatoire en fibrinolytische factoren.
  Zowel pio- als rosiglitazon verminderen de concentraties van circulerende inflammatoire factoren, zoals C-reactieve proteïne en interleukine 630 en beïnvloeden het fibrinolytische systeem waarbij onder meer weefsel plasminogeenactivator (t-PA) afneemt. 

TZD's versus andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.
  In een meta-analyse werden de resultaten van de cardiovasculaire uitkomsten gecombineerd van vier dubbelblinde onderzoeken bij 3.700 patiënten met diabetes mellitus type 2 die waren behandeld met pioglitazon, metformine of gliclazide.31 De onderzoeken duurden een jaar. De gemiddelde bloeddruk daalde met alle behandelingen enigszins, maar de daling was met pioglitazon iets groter (ca. 1,5 mmHg). Er waren geen verschillen in ziekenhuisopnamen voor cardiale of cerebrovasculaire gebeurtenissen, mortaliteit of het optreden van hartfalen.
Conclusie.  Of het totaal van deze effecten op cardiovasculaire risicofactoren een gunstig effect heeft op het risico van hart- en vaatziekten, kan alleen door een gerandomiseerd onderzoek met voldoende lange vervolgduur worden vastgesteld. Dergelijke 'harde eindpunt'-onderzoeken zijn inmiddels gestart.32-34 De eerste gegevens worden naar verwachting in september/oktober 2005 gepubliceerd (zie kader). Inmiddels komen er steeds meer gegevens beschikbaar over intermediaire of surrogaatparameters, zoals endotheelfunctie,35 36 en veranderingen na coronaire interventies en intima-media dikte37 38. Maar ook voor deze parameters geldt dat het uiteindelijke effect op het risico van hart- en vaatziekten moet blijken uit bovengenoemde onderzoeken.
Daarnaast wordt verondersteld dat hetzij door een daling van de concentratie vrije vetzuren (verminderde lipotoxiciteit) hetzij via andere mechanismen de TZD’s een ß-cel protectief effect hebben. Dit zou zich in de praktijk moeten vertalen in een langere periode vooraleer de patiënt faalt op monotherapie. In het 'A Diabetes Outcome Progression Trial' (ADOPT)-onderzoek wordt de tijd tot falen van therapie vergeleken tussen rosiglitazon, metformine en glibenclamide.39 De resultaten zullen waarschijnlijk in 2006-2007 beschikbaar komen.

Verschillen tussen pioglitazon en rosiglitazon.
  Pioglitazon en rosiglitazon zijn vrijwel gelijktijdig geregistreerd en er bestaan meer overeenkomsten dan verschillen tussen de beide middelen. Rosiglitazon wordt toegepast in een dosis van eenmaal daags 4 mg, te verhogen tot eenmaal daags 8 mg of (liever) tweemaal daags 4 mg, terwijl pioglitazon eenmaal daags wordt toegepast in een dosis van eenmaal daags 30 mg. In feite wordt 30 mg pioglitazon als equipotent beschouwd met 6 mg rosiglitazon. In nogal wat landen wordt pioglitazon toegepast in een dosering van 45 mg, die in maart 2005 in Nederland is geïntroduceerd. Veel onderzoeken met pioglitazon zijn echter wel met deze dosis uitgevoerd en bovendien meestal bij Amerikaanse patiënten, terwijl rosiglitazon vooral onderzocht is bij Europese patiënten.
Van zowel pioglitazon als rosiglitazon zijn geen vergelijkende onderzoeken met metformine op harde eindpunten gepubliceerd, waardoor een plaatsbepaling van deze middelen ten opzichte van metformine niet goed te maken is.

 



Het is nog te vroeg om de waarde van deze geneesmiddelengroep goed te kunnen inschatten. Op grond van de beschikbare onderzoeksresultaten is deze plaats vooralsnog bescheiden. Tot nu toe is er geen meerwaarde van de TZD's ten opzichte van de overige orale bloedglucoseverlagende middelen waarmee al een langdurige ervaring is opgedaan. Totdat nadere gegevens beschikbaar komen zal de conventionele orale medicatie dus nog een belangrijke plaats innemen bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Daarnaast moeten ook andere middelen worden ingezet om de kwaliteit van de glykemische regulering te verbeteren. Recent onderzoek in huisartsenpraktijken in de regio Utrecht toonde aan dat geprotocolleerde zorg (waaronder leefstijleducatie, orale medicatie en insuline) en inzet van praktijkverpleegkundigen bij de meerderheid van de patiënten leidde tot een goede metabole instelling (Gebu 2004; 38: 71-72).54-56 

Het PROactive-onderzoek.
Binnenkort worden de resultaten van het 'PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events' (PROactive)-onderzoek bekendgemaakt en naar verwachting gepubliceerd in The Lancet. In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek bij 5.238 patiënten met diabetes mellitus type 2 én macrovasculaire aandoeningen is de werkzaamheid van pioglitazon vergeleken met placebo op het verminderen van het optreden van nieuwe macrovasculaire gebeurtenissen of overlijden (=primaire eindpunt).32 De beoogde duur van het onderzoek was vier jaar. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bij de aanvang van het onderzoek was 61,8 jaar, de meerderheid was man (66,1%) en 75,4% had hypertensie. De gemiddelde 'body mass index' (BMI) was 30,9 kg/m2: er was bij een meerderheid van de patiënten sprake van centrale obesitas.
Dit onderzoek is voortijdig beëindigd op grond van de resultaten van een interimanalyse. Dat moet in feite betekenen dat er bij patiënten die pioglitazon gebruikten significant minder macrovasculaire gebeurtenissen optraden dan bij placebo. Theoretisch is het ook mogelijk dat het onderzoek is gestaakt vanwege ernstige bijwerkingen.
Vooralsnog lijken de resultaten er dus op te wijzen dat naast metformine ook pioglitazon een gunstig effect heeft op 'harde' cardiovasculaire eindpunten. Omdat met metformine veel meer ervaring is opgebouwd, metformine niet leidt tot gewichtstoename en veel goedkoper is, blijft ook met deze nieuwe gegevens metformine het middel van eerste keuze. Pioglitazon zou dan het middel van tweede keuze worden.
Over de exacte betekenis van de resultaten van dit onderzoek zal in één van de komende nummers worden ingegaan.

 



    1. Sohda T, Mizuno K, Imamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents II. Synthesis of 5-[4-(1-methylcyclohexylmethylmethoxy)-benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and its derivatives. Chem Pharm Bull 1982; 30: 3580-3600.
    2. Kohlroser J, Mathai J, Reichheld J, Banner BF, Bonkovsky HL. Hepatotoxicity due to troglitazone: report of two cases and review of adverse events reported to the United States Food and Drug Administration. Am J Gastroenterol 2000; 95: 272-276.
    3. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; issue 2: CD003053.
    4. Wijk JPH van, Koning EJP de, Martens EP, Rabelink TJ. Thiazolidinediones and blood lipids in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1744-1749.
    5. Scherbaum WA, Goke B. The German pioglitazone study group. Metabolic efficacy and safety of once-daily pioglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled study. Horm Metab Res 2002; 34: 589-595. 
    6. Herz M, Johns D, Reviriego J, Grossman LD, Godin C, Duran S, et al. A randmized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of teh effects of pioglitazone on glycemic control and dyslipidemia inoral antihyperglycemic medication-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2003; 25: 1074-1095.
    7. Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R, Rappaport EB, Freed MI. The Rosiglitazone Clinical Trials study group. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 280-288.
    8. Philips Ls, Grunberger G, Miller E, Patwardhan R, Rappaport EB, Salzman A. Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 308-315.
    9. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1695-1702.
    10. Gomez-Perez FJ, Fanghanel-Salmon G, Barbosa JA, Montes-Villareal J, Berry RA, Warsi G, et al. Efficacy and safety of rosiglitazone plus metformin in Mexicans with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: 127-134.
    11. Dailey GE 3rd, Noor MA, Park JS, Bruce S, Fiedorek FT. Glycemic control with glyburide/metformin tablets in combination with rosiglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind trial. Am J Med 2004; 116: 223-229.
    12. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, palcebo-controlled study. Clin Ther 2000; 22: 1395-1409.
    13. Charbonnel BH, Matthews DR, Schernthaner G, Hanefeld M, Brunetti P. The QUARTET Study Group. A long-term comparison of pioglitazone and gliclazide in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial. Diabet Med 2005; 22: 399-405. 
    14. Tan MH, Baksi A, Krahulec B, Kubalski P, Stankiewicz A, Urquhart R, et al. The GLAL Study Group. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 544-550. 
    15. Matthews DR, Charbonnel BH, Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner G. Long-term therapy with addition of pioglitazone to metformin compared with the addition of gliclazide to metformin in patients with type 2 diabetes: a reandomized, comparative study. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 167-174.
    16. Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist F, Sipila H, Oksanen A, Viljanen T, et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- and exercise-stimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 3479-3485.
    17. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 2169-2176. 
    18. Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, Kerenyi Z, Gyimesi A, Shoustov S, et al. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic control and indicators of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1637-1645.
    19. Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH. The QUARTET Study Group. One-year glycemic control with a sulfonylurea plus pioglitazone versus a sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 141-147.
    20. Nagasaka S, Aiso Y, Yoshizawa K, Ishibashi S. Comparison of pioglitazone and metformin efficacy using homeostasis model assessment. Diabet Med 2004; 21: 136-141.
    21. Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R, Tan MH, et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1093-1104.
    22. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6068-6076.
    23. Chiquette E, Ramirez G, DeFronzo R. A meta-analysis comparing the effect of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2004; 164: 2097-2104.
    24. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, Buse JB, Zagar AJ, Pinaire JA, Tan MH, Khan MA, Perez AT, Jacober SJ. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005; 28: 1547-1554. 
    25. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med 2001; 134: 61-71.
    26. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004; 351: 1106-1118.
    27. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current clinical evidence. Drugs 2003; 63: 1373-405. 
    28. Derosa G, Cicero AFG, Gaddi A, Ragonesi PD, Foggari E, Bertone G, et al. Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelve-month, multicenter, double-blind, randomized, controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2004; 26: 744-754.
    29. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002; 106: 679-684.
    30. Fullert S, Schneider F, Haak E, Rau H, Badenhoop K, Lubben G, et al. Effects of pioglitazone in nondiabetic patients with arterial hypertension: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5503-5506.
    31. Belcher G, Lambert C, Goh KL, Edwards G, Valbuena M. Cardiovascular effects of treatment of type 2 diabetes with pioglitazone, metformin and glicaziide. Int J Clin Pract 2004; 58: 833-837.
    32. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A; PROactive Study Group. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004; 27: 1647-1653. 
    33. Gerstein HC, Yusuf S, Holman R, Bosch J, Pogue J. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47: 1519-1527.
    34. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Dargie H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005; jul 16 [Epub ahead of print].
    35. Natali A, Baldeweg S, Toschi E, Capaldo B, Barbaro D, Gastaldelli A, et al. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1349-1357. 
    36. Pistrosch F, Passauer J, Fischer S, Fuecker K, Hanefeld M, Gross P. In type 2 diabetes, rosiglitazone therapy for insulin resistance ameliorates endothelial dysfunction independent of glucose control. Diabetes Care 2004; 27: 484-490. 
    37. Nakamura T, Matsuda T, Kawagoe Y, Ogawa H, Takahashi Y, Sekizuka K, et al. Effect of pioglitazone on carotid intima-media thickness and arterial stiffness in type 2 diabetic nephropathy patients. Metabolism 2004; 53:1382-1386.
    38. Langenfeld MR, Forst T, Hohberg C, Kann P, Lubben G, Konrad T, et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independently of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: results from a controlled randomized study. Circulation 2005; 111: 2525-2531.
    39. Viberti G, Kahn SE, Greene DA, Herman WH, Zinman B, Holman RR, et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1737-1743.
    40. Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 463-478
    41. Chan KA, Truman A, Gurwitz JH, Hurley JS, Martinson B, Platt R, et al. A cohort study of the incidence of serious acute liver injury in diabetic patients treated with hypoglycemic agents. Arch Intern Med 2003; 163: 728-734.
    42. Rajagopalan R, Iyer S, Perez A. Comparison of pioglitazone with other antidiabetic drugs for associated incidence of liver failure: no evidence of increased risk of liver failure with pioglitazone. Diabetes Obes Metab 2005; 7: 161-169.
    43. Hussein Z, Wentworth JM, Nankervis AJ, Proietto J, Colman PG. Effectiveness and side effects of thiazolidinediones for type 2 diabetes: real-life experience from a tertiary hospital. Med J Aust 2004; 181: 536-539.
    44. Marcy TR, Britton ML, Blevins SM. Second-generation thiazolidinediones and hepatotoxicity. Ann Pharmacother 2004; 38: 1419-1423.
    45. Farley-Hills E, Sivasankar R, Martin M. Fatal liver failure associated with pioglitazone. BMJ 2004; 329 : 429.
    46. Bajaj M, Suraamornkul S, Piper P, Hardies LJ, Glass L, Cersosimo E, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 200-206.
    47. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, Fonseca V, Grundy SM, Horton ES, Le Winter M, Porte D, Semenkovich CF, Smith S, Young LH, Kahn R. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003; 108: 2941-2948.
    48. Hruska MW, Amico JA, Langaee Y, et al. The effect of trimethoprim on CYP2C8 mediated rosiglitazone metabolism in human liver microsomes and healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 70-79.
    49. Niemi M, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of trimethoprim and rifampin on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 2C8 substrate rosiglitazone. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 239-249.
    50. Park JY, KIM KA, Shin JG, Lee KY. Effect of ketoconazole on the pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 397-402.
    51. Park JY, KIM KA, Kang MH, Kim SL, Shin JG. Effect of rifampin on the pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 157-162.
    52. Niemi M, Backman JT, Granfors M, Laitila J, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Gemfibrozil considerably increases the plasma concentrations of rosiglitazone. Diabetologia 2003; 46: 1319-1323.
    53. Jaakola T, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics of pioglitazone. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 404-414.
    54. Goudswaard AN, Stolk RP, Valk HW de, Rutten GE. Improving glycaemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus without insulin therapy. Diabet Med 2003; 20: 540-544.
    55. Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff NP, Valk HW de, Rutten GE. Long-term effects of self-management education for patients with Type 2 diabetes taking maximal oral hypoglycaemic therapy: a randomized trial in primary care. Diabet Med 2004; 21: 491-496.
    56. Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff P, Valk HW de, Rutten GE. Starting insulin in type 2 diabetes: Continue oral hypoglycemic agents? A randomized trial in primary care. J Fam Pract 2004; 53: 393-399.
    57. Bijlage 2 regeling farmaceutische hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2005: 1159.
    58. The UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
    59. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281: 2005-2012.       

Auteurs

  • dr C.J. Tack, dr A.N. Goudswaard, prof. dr P. Smits