Thiazidediuretica, eerste keuze bij hypertensie

Achtergrond. De effectiviteit van antihypertensiva op harde eindpunten, zoals cardiovasculaire ziekte en sterfte, is het best aangetoond voor diuretica en β-blokkers.1 Daarom is er vooral behoefte aan gerandomiseerd onderzoek, waarbij later ontwikkelde antihypertensiva worden vergeleken met de oudere middelen. De opzet van dergelijk onderzoek moet dan wel zo veel mogelijk aansluiten bij de stapsgewijze behandelingsmethode van alledag. Volgens de NHG-Standaard Hypertensie is een thiazidediureticum eerste keuze, behalve bij diabetespatiënten met (micro)albuminurie, coronairlijden en jicht. Het zeer grote Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), uitgevoerd in de VS tussen 1994 en 2002, had tot doel op gerandomiseerde wijze en dubbelblind na te gaan of een behandeling met een calciumantagonist, een ACE-remmer of een α-blokker (doxazosine) betere uitkomsten gaf dan met een diureticum. De onderzoeksarm met de α-blokker werd voortijdig beëindigd wegens daarbij toegenomen incidentie van hartfalen (Gebu 2000; 34: 150-151). De volledige uitkomsten van het onderzoek zijn nu beschikbaar.2 3

Methode. In totaal werden 33.357 patiënten (≥ 55 jaar, gemiddeld 67 jaar) gerandomiseerd over drie groepen. Deze patiënten hadden ondanks voorafgaande behandeling nog te hoge bloeddruk (140-179 mm Hg systolisch of 90-109 mm Hg diastolisch, gemiddeld 146/84 mm Hg), en daarbij ten minste één andere risicofactor voor coronaire hartziekte. Na het afbouwen en staken van eerdere antihypertensieve therapie, diende de basisbehandeling te bestaan uit het thiazidediureticum chloortalidon 12,5-25 mg/dag òf uit de dihydropyridine-calciumantagonist amlodipine 2,5-10 mg/dag òf uit de ACE-remmer lisinopril 10-40 mg/dag. Gestreefd werd naar bloeddrukwaarden <140>4

Resultaat. De patiënten werden gemiddeld 4,9 jaar binnen ALLHAT gevolgd en de uitval uit het onderzoek was gering. De gewenste bloeddrukdaling werd bereikt bij 60-70% van de patiënten in alle behandelgroepen, met geringe verschillen in de gemiddelde eindwaarde (134/75 mm Hg met chloortalidon, 135/75 mm Hg met amlodipine en 136/75 mm Hg met lisinopril). Voor deze bloeddrukdaling was bijna altijd een tweede middel nodig, in gelijke mate in alle groepen. Na een vervolgperiode van gemiddeld 4,9 jaar was er tussen de drie groepen geen significant verschil in incidentie van dodelijke coronaire hartziekte en niet-dodelijk myocardinfarct. Ook de totale sterfte verschilde niet. Wel waren er opmerkelijke verschillen in verscheidene secundaire eindpunten. Niet onverwacht was chloortalidon beter in staat hartfalen te voorkomen dan amlodipine (in 6 jaar 7,7 vs. 10,2%). Op farmacologische gronden kan men verwachten dat ACE-remming effectiever is dan behandeling met diuretica (door de inherente stimulering van het renine-angiotensinesysteem). Het tegendeel bleek echter: chloortalidon was significant superieur aan lisinopril in de 6-jaarsincidentie van alle cardiovasculaire ziekten samengevoegd (30,9 vs. 33,3%), van beroerte (5,6 vs. 6,3%) en van hartfalen (7,7 vs. 8,7%). Metabole verschillen, nieuwe gevallen van diabetes, lager serumkalium en hoger cholesterol traden meer op in de chloortalidongroep dan in de andere groepen. Desondanks veroorzaakte dat geen verhoogde ziekte- of sterftekans in de hele onderzoekspopulatie en evenmin in een subgroep van patiënten met diabetes. De uitkomsten in de belangrijkste eindpunten waren consistent in alle tevoren gedefinieerde subgroepen (naar leeftijd, geslacht, huidskleur, al dan niet met diabetes).

Conclusie onderzoekers. Diuretica van het thiazidetype zijn de eerste keuze voor de behandeling van essentiële hypertensie om cardiovasculaire complicaties te voorkomen.

Plaatsbepaling

Het ALLHAT-onderzoek maakt duidelijk dat thiazidediuretica als basis voor de behandeling van hypertensie een even goede keuze zijn als de andere antihypertensiva. De kosten-effectiviteits relatie maakt van de thiazidediuretica de middelen van eerste keuze, zoals deze in de NHG-Standaard zijn opgenomen. Vermoedelijk gelden de resultaten, behaald met een vertegenwoordiger van de verschillende klassen van bloeddrukverlagende middelen, ook voor de andere medicamenten uit dezelfde klasse. Een uitzondering geldt wellicht voor de calciumantagonisten, waar de conclusie beperkt moet blijven tot de dihydropyridine-calciumantagonisten.
Hoewel in dit onderzoek geen β-blokker was opgenomen, is uit ander onderzoek gebleken, dat deze als basisbehandeling even werkzaam is als thiazidediuretica. Als tijdens een behandeling een tweede middel moet worden toegevoegd, is de keuze tussen de beschikbare groepen β-blokkers, ACE-remmers en calciumantagonisten nog steeds arbitrair. 



1. Psaty BM, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-745.
2. The ALLHAT Officers. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting-enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
3. Appel LJ. The verdict from ALLHAT- thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension. JAMA 2002; 288: 3039-3042.
4. The ALLHAT Officers. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst