Terugblik op het artikel over influenzavaccinatie in het Geneesmiddelenbulletin


Onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.


Het artikel over de werkzaamheid van influenzavaccinatie in het recente oktobernummer (Gebu 2011; 45: 109-117) heeft aanleiding gegeven tot veel artikelen, ingezonden brieven, interviews en reacties in de media. Op het redactiebureau van het Geneesmiddelenbulletin zijn eveneens diverse brieven binnengekomen, waarvan de belangrijkste op de website zijn geplaatst. 
In dit artikel zal kort worden teruggeblikt op de merites van influenzavaccinatie en zal worden ingegaan op de ontvangen brieven, alsmede op de interpretatie van het artikel door betrokken auteurs en instanties. Bij de seizoensinfluenza gaat het om ruim drie miljoen Nederlanders die thans voor vaccinatie in aanmerking komen en om een geschatte jaarlijkse uitgave van ruim 50 miljoen euro.


Het artikel over de werkzaamheid van influenzavaccinatie heeft, zoals gebruikelijk voor hoofdartikelen, twee commentaarronden doorlopen waarin de redactiecommissie, de wetenschappelijke adviesraad, externe referenten, de industrie, en specifieke deskundigen, waaronder ook de Gezondheidsraad (GR), het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) om commentaar zijn gevraagd.
Huisartsen hebben ons gewezen op het ongewenste tijdstip van de publicatie, namelijk vlak voor de vaccinatiecampagne. De planning van de datum van publicatie had achteraf wellicht beter gekund, maar ervaringen met de media en met mogelijk geruchtmakende publicaties van het bulletin in het verleden en met hetgeen al bekend was over het nut van de griepprik, gaven ons niet het idee dat dit artikel zoveel commotie zou veroorzaken.
Sommige media berichtten dat het Geneesmiddelenbulletin influenzavaccinatie afraadt. Dat is onjuist, het Geneesmiddelenbulletin heeft slechts geconcludeerd dat onderzoek met de hoogste graad van bewijsvoering ontbreekt rond influenzavaccinatie.1 Ook werd gesteld dat een artikel in The Lancet Infectious Diseases er op had gewezen dat vaccinatie wel zinvol is, terwijl de getallen in dat artikel vrijwel geheel overeenkomen met die in het Geneesmiddelenbulletin en de auteurs concluderen dat bewijs voor bescherming van influenzavaccinatie ontbreekt bij personen ouder dan 65 jaar.2
Een bij herhaling vooraf om commentaar gevraagde deskundige reageert pas na publicatie van het artikel per brief.3 In de brief worden geen wetenschappelijke argumenten gegeven die de werkzaamheid van influenzavaccinatie onderbouwen. De schrijver trekt wel de integriteit van het redactionele proces en de werkwijze van het Geneesmiddelenbulletin in twijfel. Kennelijk is er behoefte om deze werkwijze nog eens nader toe te lichten en dat is vervolgens gebeurd in Gebu 2011; 45: 139-141 (zie tevens verderop).4
Eind september 2011 heeft de GR, die door het Geneesmiddelenbulletin als externe referent eerder om commentaar werd gevraagd, een briefadvies over de seizoensgriep uitgebracht.5 In dit advies geeft de GR aan waarom zij bepaalde onderzoeken wel of niet in haar advies heeft meegenomen. De GR concludeert ’Voor de effectiviteit van griepvaccinatie is niet altijd voor alle risicogroepen en alle eindpunten bewijs beschikbaar uit de hoogste categorie, die van gerandomiseerd en geblindeerd onderzoek. Daaruit blijkt dat de kennis over de werkzaamheid van griepvaccins naar huidige maatstaven van evidence-based geneeskunde lacunes vertoont.’ Deze conclusie komt vrijwel geheel overeen met het op dat moment nog te verschijnen artikel in het Geneesmiddelenbulletin. Het bewijs voor werkzaamheid van influenzavaccinatie in brede zin (zie kader pag. 11) is lacunair. Met name is er geen bewijs voor preventie van ernstige complicaties. De GR voegt echter vervolgens toe: ’Er mag echter niet uit afgeleid worden dat vaccinatie niet effectief zou zijn’.5 Tegen deze conclusie, die verderop zal worden besproken, wordt nationaal en internationaal bezwaar gemaakt. De veelbesproken meta-analysen uit de Cochrane-bibliotheek die in Gebu 2011; 45: 109-117 zijn besproken, zijn in of voor 2009 gepubliceerd en mochten als bekend worden verondersteld bij de deskundigen van de GR, het RIVM en het NHG.
Begin november 2011 komen twee brieven van gelijke strekking van de GR en het RIVM kort na elkaar op het redactiebureau binnen.6 7 De auteurs van een Nederlands onderzoek uit 1991-1992 naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie,8 Knottnerus c.s., reageren met een artikel in Medisch Contact.9 Met name op dit laatste artikel wordt hieronder nader ingegaan. De inhoud komt overeen met hun eerdere reactie rechtstreeks aan het Geneesmiddelenbulletin.10
Samenvatting bezwaren van Knottnerus c.s. De auteurs zijn van mening dat er veel is aan te merken op het artikel over de werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie in het Geneesmiddelenbulletin. Zij gaan echter niet in op de hoofdargumentatie dat er geen valide bewijs is voor de werkzaamheid van vaccinatie op het voorkomen van ernstige complicaties, maar slechts op enkele bijzaken daarvan. Zo stellen zij dat hun eigen placebogecontroleerde onderzoek bij ouderen getalsmatig niet correct wordt weergegeven. Op dat punt hebben zij gelijk. Het aantal ingesloten patiënten moet inderdaad 1.838 zijn in plaats van 1.348. Deze correctie is verwerkt op de website en in het decembernummer van het Geneesmiddelenbulletin.
Dit heeft echter geen invloed op de getrokken conclusies, die onveranderd blijven. Ook betekent dit niet dat het originele artikel niet door het Geneesmiddelenbulletin is geanalyseerd. Ter aanvulling volgt hieronder die analyse.
De auteurs hebben evenals anderen kritiek op de wijze waarop de commentaren van referenten worden verwerkt in de artikelen van dit blad. Deze werkwijze is uitgebreid beschreven in het maartnummer van 2010. De werkwijze van het Geneesmiddelenbulletin is in overeenstemming met die van de ’International Society of Drug Bulletins’ (ISDB). De ISDB heeft in samenwerking met de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een handboek uitgebracht waarin deze werkwijze en de specifieke functie van bulletins wordt besproken. In de recente toelichting op de werkwijze in het decembernummer van 2011 is aangegeven dat het niet tot de taken van geneesmiddelenbulletins behoort om een forum te bieden aan de farmaceutische industrie of aan lezers en deskundigen. Geneesmiddelenbulletins hebben alle eenzelfde, unieke werkwijze (Gebu 2011; 45: 139-141).
Aan de cruciale vraag of een nieuw, groot placebogecontroleerd onderzoek ethisch verantwoord is, wordt door de auteurs voorbijgegaan. Dit is een interessant onderwerp dat vele aspecten omvat. De discussie hieromtrent is door het Geneesmiddelenbulletin op gang gebracht en wordt thans door anderen verder gevoerd.
Voorts stellen de auteurs dat er in het artikel zonder onderbouwing twijfel wordt gezaaid over de onafhankelijke advisering door de GR. Hier wordt een belangrijk punt aangesneden, namelijk over belangenverstrengeling, volledige openbaarheid daarover en de betekenis daarvan voor de besluitvorming over het opnemen van geneesmiddelen in het gezondheidszorgbudget. De discussie hierover dient professioneel en breed maatschappelijk te worden gevoerd en daarvoor is het Geneesmiddelenbulletin geen geschikt forum. Het Geneesmiddelenbulletin hanteert een strikte selectiemethode voor haar leden en kandidaten van de redactiecommissie, redactiebureau, wetenschappelijke adviesraad en bestuur. Daartoe vullen kandidaten een formulier over belangenverstrengeling in, dat op de website is te raadplegen. Thans loopt een bodemprocedure, aangespannen door het RIVM, tegen een Nederlandse huisarts die de mogelijke belangenverstrengeling van enkele belangrijke overheidsadviseurs publiekelijk heeft aangekaart. De thans lopende discussie over belangenverstrengeling tussen vertegenwoordigers van artsen, huisartsen, wetenschappelijk onderzoekers en adviseurs van de regering biedt mogelijk aanknopingspunten voor oplossingen.11
Het vaccinatieonderzoek van Govaert en Knottnerus c.s. Hieronder geven wij eerst een korte samenvatting van dat onderzoek dat in de periode 1991-1992 is uitgevoerd in Nederland8. Daarna volgt een methodologische analyse. Deze analyse is niet bedoeld als kritiek op het destijds als fraai ervaren onderzoek, maar is veeleer illustratief voor de wijze waarop de kennis over het uitvoeren en rapporteren van gerandomiseerd onderzoek in de afgelopen twintig jaar is geëvolueerd. De ’CONsolidation of the Standards of Reporting Trials’ (CONSORT) richtlijnen hebben daarin een belangrijke rol gespeeld.12 (Gebu 2009; 43: 111-113).
Het onderzoek was een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie bij personen van 60 jaar en ouder. De deelnemers behoorden niet tot de tot dan toe geldende risicogroepen. Die risicogroepen waren toen alleen patiënten met hart- of longaandoeningen, diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie en chronische stafylokokkeninfectie. Het vaccin was samengesteld op grond van de adviezen van de WHO en was gericht tegen vier typen influenzavirussen. De belangrijkste uitkomstmaten waren influenza-achtige aandoeningen tot vijf maanden na de vaccinatie, influenza zoals gerapporteerd door deelnemers in vragenlijsten tien weken en vijf maanden na vaccinatie, en serologisch bevestigde influenza (viervoudige stijging van antilichamen tussen drie weken en vijf maanden na vaccinatie). De resultaten toonden onder meer dat de incidentie van serologisch bevestigde influenza met 4% in de gevaccineerde groep statistisch significant lager was dan de 9% in de placebogroep (relatief risico RR 0,50 [95%BI=0,35-0,61]). De incidentie van klinische influenza naar het oordeel van de huisartsen was respectievelijk 2% en 3% (RR 0,53 [0,39-0,73]). Het effect was het sterkst voor de combinatie van de eindpunten serologische en klinische influenza (RR 0,42 [0,23-0,74]). De onderzoekers concluderen dat influenzavaccinatie in periode van antigene drift de incidentie van serologische en klinische influenza kan halveren.8
Methodologische analyse van het onderzoek. Het onderzoek is gepubliceerd in 1994 en werd en wordt door de GR gebruikt als bewijs voor werkzaamheid van influenzavaccinatie bij ouderen. Om in 2012 tot een wetenschappelijke plaatsbepaling van dat onderzoek uit 1991-1992 te komen, lopen wij een aantal belangrijke beoordelingscriteria, zoals die in Gebu 1999; 33: 71-77 zijn beschreven, voor gerandomiseerd onderzoek na. Wij beperken ons tot vier criteria, waarbij tussen haakjes de verwijzing naar de controlelijst van CONSORT is aangegeven, en voegen daar een samenvatting aan toe.
Onderzoeksvraag en eindpunten (punten 1 t/m 4 in de controlelijst van CONSORT). Helaas wordt geen onderzoeksvraag ofwel nulhypothese geformuleerd in het artikel, en evenmin worden primaire en secundaire eindpunten genoemd (punten 2 t/m 4). Hierdoor wordt niet duidelijk of de gevonden effecten op eindpunten vooraf of achteraf zijn geformuleerd. Het is wenselijk eindpunten vooraf te definiëren om te vermijden dat alleen of vooral statistisch significante eindpunten worden beschreven. Gezien de opmerking in de inleiding van het artikel dat de invloed van de risicostatus op het effect van vaccinatie zal worden bepaald en dit uiteindelijk in onvoldoende mate is gebeurd, bestaat de mogelijkheid dat er sprake is geweest van een onderzoeksvraag die uitgebreider was dan de hier nu gepresenteerde analysen en uitkomsten. In het artikel worden de resultaten van alle risicopatiënten bij elkaar gevoegd zonder onderscheid te maken tussen de verschillende risicogroepen.
Hoe groot zijn de beschreven effecten (punt 17) en bij wie zijn deze gevonden (punten 16 t/m 20)? Aan het onderzoek namen 1.838 personen deel. Op het door de onderzoekers als belangrijkste bestempelde eindpunt van gecombineerde klinische én serologische influenza, waren 16 personen in de gevaccineerde groep en 38 in de placebogroep positief. Concreet betekent dit dat er bij gevaccineerde personen (n=927) 22 minder influenzagevallen zijn opgetreden dan in de placebogroep (n=911). De absolute risicoreductie (ARR) bedraagt 38/911 – 16/927 = 0,0417 – 0,0173 = 0,0244 (ofwel 2,44%). Het ’Number Needed to Treat’ (NNT) en in dit geval het ’Number Needed to Vaccinate’ (NNV) is dan 1/ARR = 41. Dit betekent dat men 41 personen moet vaccineren om bij één persoon influenza te voorkomen. Ofschoon wel werd gerapporteerd over het optreden van klinische influenza, is de ernst van de influenza niet gerapporteerd, maar slechts gemeld dat er sprake was van influenza en seroconversie.
Er zijn geen effecten bij personen ouder dan 70 jaar. In het analysemodel werden de effecten geanalyseerd bij personen van 60 t/m 69 jaar en bij personen van 70 jaar en ouder. Daarbij waren op alle vier uitkomstmaten geen statistisch significante effecten aantoonbaar bij personen van 70 jaar en ouder. Op drie van de vier uitkomstmaten waren effecten aantoonbaar bij personen van 60 tot en met 69 jaar. Niet duidelijk is waarom de groepen op deze wijze zijn ingedeeld. Ten tijde van de uitvoering van het onderzoek was er in de literatuur geen wetenschappelijke onderbouwing voor het opnemen van personen jonger dan 65 jaar in een influenzaonderzoek.
Wat is de externe validiteit van het onderzoek (punt 21)? In totaal zijn 9.907 personen benaderd om deel te nemen aan het onderzoek. Hiervan stemden 1.838 personen toe en dat is slechts 19% van het totaal aantal benaderde personen. Uiteindelijk behoorde minder dan 30% van de deelnemers tot een hoogrisicogroep. De onderzoekers hadden bij een dergelijk hoog percentage personen dat niet deelnam aannemelijk moeten maken dat er geen sprake was van differentiële uitval. Zij hebben dit niet gecontroleerd, ook niet in een steekproef. Er is daarom mogelijk sprake van selectieve deelname aan het onderzoek, waardoor generalisatie van de uitkomsten wordt bemoeilijkt.
Zijn de eindpunten klinisch relevant? In het onderzoek werden geen effecten op harde klinische eindpunten, zoals complicaties en mortaliteit, onderzocht omdat deze niet tot de vraagstelling behoorden. Hiermee verliest het onderzoek een groot deel van zijn klinische relevantie.
Samengevat leiden de uitkomsten van het onderzoek van de auteurs naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie bij ouderen tot veel minder vergaande conclusies dan de auteurs toen trokken. Het geringe percentage risicopatiënten dat werd ingesloten, het ontbreken van harde klinische eindpunten, de methodologische tekortkomingen, alsmede de beperkte generaliseerbaarheid van de uitkomsten en de tekortschietende rapportage, leiden tot de conclusie (zoals in Gebu 2011; 45: 109-117 vermeld) dat dit onderzoek niet meer de gewenste onderbouwing kan geven voor het huidige Nederlandse vaccinatiebeleid bij ouderen. Het onderzoek is geen onderbouwing voor massale vaccinatie als de inzet is om complicaties en doden te voorkomen. Als de inzet is om influenza te voorkomen dan is de vraag naar wie in de populatie de resultaten van dit onderzoek kunnen worden geëxtrapoleerd. Daarvoor schieten de gegevens helaas tekort. Het onderzoek kan daarom hooguit een aanwijzing vormen voor werkzaamheid van influenzavaccinatie, maar de resultaten dienen te worden bevestigd in nader gericht onderzoek.

Werkzaamheid van influenzavaccins.
Over het begrip werkzaamheid van influenzavaccinatie bestaat onduidelijkheid. Voor de interpretatie van de onderzoeksuitkomsten is het van belang dat de lezer zich realiseert dat hierin verschillende aspecten kunnen worden onderscheiden.
1. Antilichaamvorming. Een absolute voorwaarde voor een werkend vaccin is dat het in voldoende mate antilichamen opwekt bij gevaccineerden.
2. Bescherming tegen echte influenza. Dit is het begrip werkzaamheid waaronder wordt verstaan de mate waarin vaccins (in het laboratorium aangetoonde) influenza (of de complicaties daarvan, zie punt 7) kunnen voorkomen.
3. Bescherming tegen influenza-achtige beelden. Dit is het begrip effectiviteit waaronder wordt verstaan de mate waarin vaccins (in het laboratorium aangetoonde) influenza-achtige aandoeningen of de complicaties daarvan kunnen voorkomen.
4. Ziekteverzuim door influenza. Ziekteverzuim is één van de uitkomstmaten in onderzoek naar influenzavaccins. Deze economische uitkomstmaat zou van belang kunnen zijn als blijkt dat vaccinatie leidt tot een aanzienlijke reductie van het aantal verloren ziektedagen.
5. Besmetting en ziekte via verzorgenden voorkomen. Vaccinatie van personeel dat met ouderen werkt in verpleeg- en verzorgingstehuizen zou kunnen leiden tot een reductie van de overdracht van influenza en tot minder ziekte bij de verzorgde ouderen.
6. Vaccinsamenstelling. De samenstelling van het driewaardige influenzavaccin wordt vastgesteld voor de aanvang van het influenzaseizoen. De werkelijke mate van overeenstemming tussen het influenzavaccin en het circulerende virus zal pas blijken in het influenzaseizoen zelf. Als die overeenstemming gering is, zal de werkzaamheid uiteraard klein zijn. Als de overeenstemming groot is, wordt grotere werkzaamheid verwacht.
7. Griepcomplicaties en overlijden. Ofschoon men met vaccinatie beoogt het aantal influenzagevallen te reduceren, is het uiteindelijke doel van vaccinatie het voorkomen van complicaties en overlijden. Want influenza is over het algemeen een vrij onschuldige aandoening die bij de meeste mensen vanzelf overgaat. Met name wordt verondersteld dat influenza bij ouderen elke winter circa 5% oversterfte veroorzaakt.

Het is onduidelijk of al deze criteria als bewezen gelden voor de risicogroepen 1 tot en met 14 die door de Gezondheidsraad zijn gedefinieerd.

Plaatsbepaling

Het artikel in het Geneesmiddelenbulletin over de werkzaamheid van influenzavaccinatie heeft geleid tot veel discussie. Discussie die deels berust op onjuiste lezing en deels op een ons inziens onjuiste weging van de evidence. In deze terugblik kunnen wij niet anders dan de conclusie van het artikel herhalen: er is geen valide bewijs uit gerandomiseerd onderzoek dat de jaarlijkse influenzavaccinatie werkzaam en effectief is op het voorkomen van ernstige complicaties, zoals pneumonie, en sterfte.
Knottnerus c.s. stellen: ’…in de huidige situatie moeten we varen op indirecte bewijsvoering: als vaccinatie veel influenza bij ouderen voorkomt is het aannemelijk dat ook complicaties van influenza worden voorkomen’. 9 Het Geneesmiddelenbulletin is van mening dat voor preventieve geneeskunde, waarbij grote groepen gezonde mensen worden blootgesteld aan onder meer geneesmiddelen en vaccinaties, behoort te gelden dat de werkzaamheid, de effectiviteit en de klinische relevantie daarvan is aangetoond met onderzoeken van de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs. Dat bewijs is er thans onvoldoende.
Knottnerus c.s. verwijten het Geneesmiddelenbulletin dat het het vertrouwen van de bevolking in vaccinaties ondermijnt. Het Geneesmiddelenbulletin is echter van mening dat de organen die de overheid adviseren, hun adviezen wat betreft de influenzavaccinatie op een te smalle basis funderen. Gehoopt werd dat adviseurs van de overheid lessen hebben geleerd uit het verleden. Zo zijn er aanzienlijke wetenschappelijke bedenkingen geuit over de werkzaamheid van HPV-vaccinaties voor meisjes in 2009 en ook over de aanpak van de influenzapandemie in 2009-2010. Deze bedenkingen zijn uitgebreid in wetenschappelijke publicaties beschreven (Gebu 2009; 43:69-76 en Gebu 2010; 44: 121-130) en zijn ook in de media aan de orde geweest. Daarbij is ook de kwestie van de belangenverstrengelingen van adviseurs van de overheid aangegeven. Het uiteindelijke gevolg was een verminderd vertrouwen van de bevolking in de vaccinatieadviezen. Dit is een ernstige zaak, aangezien het ook gevolgen kan hebben voor vaccinaties die voor de bevolking van belang zijn, zoals die voor DKTP en BMR.
De onderzoekers die de meta-analysen in de Cochrane-bibliotheek hebben geschreven, en waarop het artikel in het Geneesmiddelenbulletin was gebaseerd, pleiten vrijwel unaniem voor meer, groter en beter gerandomiseerd onderzoek dan het huidige beschikbare ontoereikende onderzoek.
In evidence based medicine worden drie kernvragen gesteld over interventies in de gezondheidszorg: kan het werken, werkt het en is het het waard? In theoretisch opzicht zijn er voldoende aanwijzingen dat influenzavaccinatie antilichaamvorming opwekt. Ook zijn er uit onderzoek aanwijzingen dat vaccinatie ongeveer de helft van de influenzagevallen kan voorkomen. Hiermee kan de vraag of dit alle investeringen waard is, nog niet worden beantwoord. Daarvoor is het nodig gegevens te hebben over de effecten op harde klinische eindpunten, zoals mortaliteit. Als gemeenschapsgeld wordt aangewend voor interventies in de gezondheidszorg dient er bewijs te zijn dat de interventie daadwerkelijk doet wat ermee wordt beoogd.13
Bewijsvoering over vaccinatie in de gezondheidszorg is voor iedere burger van belang en de nationaal en internationaal gevoerde wetenschappelijke discussie erover kan niet schadelijk zijn voor de volksgezondheid. Achterwege laten van een open discussie is juist een invalide argument omdat onjuiste of onvolledige publieksvoorlichting uiteindelijk meer schade toebrengt aan het draagvlak voor vaccinatie dan een open discussie.
Het Geneesmiddelenbulletin heeft geconcludeerd dat onderzoek met de hoogste graad van bewijsvoering ontbreekt rond influenzavaccinatie, zoals ook de GR in haar rapport van september 2011 zelf stelt. Wat daar de consequentie van moet zijn (alsnog bewijs zien rond te krijgen, tevreden zijn met aannames en zo doorgaan of anderszins) zal via verdergaande discussie door andere instanties moeten worden beslist.

Trefwoorden: influenzavaccinatie, terugblik, ingezonden brieven


1. Gebu: Wij raden griepvaccinatie niet af [document op het internet]. Medisch Contact. Via: http://medischcontact.artsennet.nl/Nieuws-26/Nieuwsbericht/105084/GeBu-Wij-raden-griepvaccinatie-niet-af.htm.
2. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011; doi: 10.1016.
3. Brief prof. dr J. Wilschut van 5 oktober 2011.
4. Starting or strengthening a drug bulletin [document op het internet]. International Society of Drug Bulletins (ISDB). Via: http://www.isdbweb.org/documents/uploads/manual_full_text.pdf.
5. Briefadvies Vaccinatie tegen de seizoensgriep [document op het internet]. Gezondheidsraad (GR). Via: http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/201121Vaccinatie%20tegen%20seizoensgriep_0.pdf
6. Brief GR van 4 november 2011.
7. Brief RIVM van 4 november 2011.
8. Govaert ThME, Thijs CTMCN, Masurel N, Sprenger MJW, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. JAMA 1994; 272: 1661-1665.
9. Knottnerus A, Govaert P, Dinant G-J, Thijs C. GeBu te kort door de bocht over griepprik. Medisch Contact 2011; 66: 2962-2964.
10. Brief dr ThME Govaert van 28 oktober 2011 [document op het internet]. Geneesmiddelenbulletin. Via: http://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Ingezonden-brief.htm.
11. Relaties transparant [document op het internet]. Nederlands Huisartsen Genootschap. Via: http://nhg.artsennet.nl/actueel/Nieuwsartikel/Relaties-transparant-1.htm
12. The CONSORT statement [document op het internet]. CONSORT Group. Via: http://www.consort-statement.org/consort-statement/overview0/.
13. Helmerhorst F, Westendorp R. Dokter bewijst meestal niet waarom. NRC Handelsblad 25 mei 2011.

Auteurs

  • dr D. Bijl