Terugblik Nieuwe geneesmiddelen 2006 en nieuwe pilwaarderingen

In 2006 werden zes nieuwe geneesmiddelen in de rubriek Nieuwe geneesmiddelen van het Prikbord besproken. Deze geneesmiddelen zijn thans nog allen verkrijgbaar. De balans van de werkzaamheid en de bijwerkingen wordt nu, tien jaar later, opnieuw opgemaakt. In het onderstaande overzicht worden bij de werkzaamheid alleen gerandomiseerde en bij voorkeur dubbelblinde onderzoeken of meta-analysen van dergelijke onderzoeken besproken.
Adapaleen. De retinoïde-achtige stof adapaleen werd geregistreerd voor de lokale behandeling van acne vulgaris wanneer de belangrijkste klachten comedonen, papels en pustels betreffen.1 Adapaleen gaat een binding aan met voor retinoïnezuurgevoelige receptoren en aangenomen wordt dat bij lokale toepassing de ontstekingscomponent van acne daardoor vermindert. In Gebu 2006; 40: 125-126 kreeg adapaleen de pilwaardering - omdat er geen aanwijzingen waren voor een duidelijk verschil in werkzaamheid en bijwerkingen tussen adapaleen en tretinoïne en er met de laatste veel ervaring was opgebouwd.

Werkzaamheid. In Gebu 2006; 40: 125-126 werd één tien weken durend gerandomiseerd onderzoek besproken waarin de werkzaamheid van adapaleengel 0,1% werd vergeleken met tretinoïnecrème 0,05% bij 409 patiënten met een lichte tot matig-ernstige acne.2 In dit onderzoek waren alleen de onderzoekers geblindeerd. Patiënten hadden aan het begin van de behandeling in totaal tussen de 30 en 125 comedonen en tussen de 10 en 40 papels en pustels. De medicatie werd eenmaal daags voor het slapengaan aangebracht op het gehele gezicht. Na 10 weken was de gemiddelde afname van het aantal comedonen 26,1 in de adapaleengroep en 28,8 in de tretinoïnegroep, voor het aantal papels en pustels was dit respectievelijk 6,3 en 7,4. De verschillen waren niet statistisch significant.2 Na 2006 zijn er van dit geneesmiddel bij deze veel voorkomende kwaal geen nieuwe gerandomiseerde onderzoeken of meta-analysen gepubliceerd.

Bijwerkingen. In het bovengenoemde onderzoek werd tussen adapaleen en tretinoïnecrème geen verschil gevonden in bijwerkingen.2 Bijwerkingen die volgens de productinformatie vaak (≥1/100 en <1/10) voorkomen zijn droge huid, huidirritatie, branderig gevoel en erytheem. Soms (≥1/1.000 en <1/100) komt contactdermatitis, sneller verbranden door de zon, pruritus, schilfering en verergering van acne voor.1 Er is tot nu toe geen nieuw onderzoek gepubliceerd over bijwerkingen.

Van de cutane toepassing is onvoldoende bekend over mogelijke teratogene effecten, echter bij systemisch gebruik is adapaleen teratogeen. Evenals bij tretinoïnecrème wordt daarom vrouwen in de vruchtbare leeftijd aangeraden tijdens de behandeling van adapaleen anticonceptie toe te passen om zwangerschap te voorkomen. In januari 2016 is de European Medicines Agency (EMA) voor de hele groep retinoïden een procedure begonnen om te beoordelen of de effectiviteit van eerder aanbevolen zwangerschapspreventiemaatregelen voldoende is gebleken. Ook wordt voor de hele groep beoordeeld wat het mogelijke risico is op neuropsychiatrische klachten en aandoeningen, zoals depressie, angst, psychosen en suïcidaal gedrag. De reden waarom dit wordt gedaan, wordt niet vermeld. Deze bijwerkingen zijn in de productinformatie van de orale retinoïden reeds opgenomen, echter niet in de productinformatie van de lokale producten.3

Richtlijnen. In de standaard ’Acne’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) uit 2007 is lokaal toegepast benzoylperoxide het middel van eerste keuze bij de behandeling van acne. Als tweede stap komen lokale retinoïden in aanmerking, daarbij gaat echter de voorkeur uit naar tretinoïne vanwege de ervaring die met dit middel is opgedaan en vanwege de prijs.4
Conclusie. Vanwege het ontbreken van nieuwe gegevens is er op dit moment geen aanleiding om het oordeel over adapaleen te wijzigen: -.

Atomoxetine. Atomoxetine is een selectieve heropnameremmer van noradrenaline. Het werd indertijd geregistreerd voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)) bij kinderen van zes jaar en ouder en adolescenten, in combinatie met psychotherapeutische en/of pedagogische maatregelen. Inmiddels is de indicatie van atomoxetine uitgebreid met volwassenen met matig-ernstige ADHD bij wie de klachten in de kindertijd zijn begonnen.5 Atomoxetine kreeg in Gebu 2006; 40: 104-105 de pilwaardering - omdat de voordelen ten opzichte van methylfenidaat niet waren aangetoond en er met methylfenidaat meer ervaring was opgedaan.

Werkzaamheid. In Gebu 2012; 46: 121-129 werden drie meta-analysen van atomoxetine bij de behandeling van ADHD besproken. In 2007 verscheen een meta-analyse van negen gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken, waarvan acht dubbelblind, met in totaal 1.828 patiënten waarin de werkzaamheid van atomoxetine werd onderzocht bij kinderen en adolescenten met ADHD, ongeacht het type.6 De resultaten toonden dat atomoxetine significant werkzamer was dan placebo, circa 63% van de patiënten in de atomoxetinegroep toonde een verbetering van meer dan 25% op een ADHD-symptoomschaal tegenover 34% van de patiënten in de placebogroep. De verbetering werd aangetoond in het verminderen van ADHD-gedragingen op diverse meetinstrumenten en beoordeeld door verschillende beoordelaars (ouder, onderwijzer, clinicus). Onderzoeken met een langere duur toonden een lagere werkzaamheid van atomoxetine, maar onduidelijk is of dat zou kunnen duiden op gewenning bij langdurig gebruik. Ook is het onduidelijk of de gevonden verbetering klinisch relevant was.6

In 2011 verscheen een meta-analyse van negen gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van atomoxetine en methylfenidaat, waarvan vijf dubbelblind, met in totaal 2.762 kinderen en adolescenten met ADHD ongeacht het type.7 De resultaten toonden dat er geen statistisch significant verschil in werkzaamheid en responspercentage was tussen atomoxetine en methylfenidaat.7 Een respons werd gedefinieerd als een afname van >40% van de ADHD-gedragingen.

In een andere meta-analyse uit hetzelfde jaar van zeven gerandomiseerde onderzoeken, waarvan vijf dubbelblind, met in totaal 1.368 patiënten en uitgevoerd door de fabrikant van atomoxetine, kwam naar voren dat atomoxetine en methylfenidaat even werkzaam waren in het verminderen van de symptomen van ADHD gemeten middels gevalideerde symptoomschalen bij kinderen en adolescenten.8

Na het verschijnen van het hoofdartikel over de behandeling van ADHD in Gebu 2012; 46: 121-129 is er opnieuw een meta-analyse verschenen.9 In deze meta-analyse uit 2014 werden 25 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken opgenomen met in totaal 2.449 patiënten in de atomoxetinegroep en 1.479 patiënten in de placebogroep. De gemiddelde duur van de onderzoeken was 8,6 weken, slechts vier onderzoeken waren langer dan 10 weken en de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 10,3 jaar (5-18 jr.). De primaire uitkomstmaat was het verschil in verbetering tussen atomoxetine en placebo op een door ouders ingevulde gevalideerde ADHD-symptoomschaal (tot. 18 pnt.). De afname was -6,9 punten (-7,93 ? -6,52) groter dan bij atomoxetine, een statistisch significant verschil. Het is onduidelijk of dit verschil ook klinisch relevant kan worden genoemd.9

Over de uitbreiding van de indicatie bij volwassenen met matig-ernstige ADHD werd in Gebu 2014; 48; 78-80 reeds bericht. Ofschoon in onderzoeken op primaire uitkomstmaten, zoals gedragsverandering en functioneren op het werk, een statistisch significante verbetering werd gevonden ten opzichte van placebo, werd betwijfeld of deze verbeteringen klinisch relevant waren. De resultaten van langetermijnonderzoek toonden een matige werkzaamheid en een grote placeborespons in het verminderen van de ADHD-gedragingen, een hoge uitval en geen werkzaamheid in het verbeteren van het functioneren op het werk.

Bijwerkingen. In Gebu 2006; 40: 104-105 werden bijwerkingen van atomoxetine besproken. Zoals te verwachten is van een centraal werkend sympathicomimeticum doet atomoxetine in vergelijking met placebo de eetlust verminderen en geeft het een geringe verhoging van de bloeddruk en hartfrequentie. Vergeleken met methylfenidaat veroorzaakt atomoxetine iets vaker braken en slaperigheid en minder slapeloosheid. Zelden is melding gedaan van idiosyncratische levertoxiciteit. Ook werd een verhoogd risico van suïcidaliteit vastgesteld. Er werd geconcludeerd dat vanwege de beperkte ervaring met atomoxetine het ontstaan van andere zeldzame bijwerkingen of bijwerkingen die zich pas uiten bij langdurig gebruik, niet kon worden uitgesloten. In Gebu 2012; 46: 121-129 werd groeiremming aan de lijst bijwerkingen toegevoegd. In een meta-analyse van 13 onderzoeken waarin de gegevens van 272 kinderen werden samengevat, bleek dat bij patiënten na twee jaar behandeling het gewicht 2,5 kg en de lengte 2,7 cm minder was dan werd verwacht op grond van de normale groeicurven.10

In Gebu 2015; 49: 64-70 werd in een hoofdartikel over geneesmiddelengeïnduceerde depressie geconcludeerd dat atomoxetine het risico op suïcidegerelateerde gebeurtenissen verhoogde, maar dat dit risico niet verschilde van methylfenidaat. Een tweetal nog niet besproken onderzoeken wordt hieronder toegelicht. De eerste uit 2014 is een meta-analyse waarin op verzoek van de Food and Drug Administration (FDA), de registratieautoriteit in de Verenigde Staten, specifiek werd gekeken naar het aantal aan suïcide gerelateerde bijwerkingen.11 Dit onderzoek werd uitgevoerd door onderzoekers van Eli Lilly en daarin werden 32 tussen 1998 en 2011 door deze fabrikant uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd met in totaal 3.883 kinderen en adolescenten en 3.365 volwassen patiënten. In de gegevens over de bijwerkingen werd gezocht naar alle bijwerkingen die mogelijk waren gerelateerd aan suïcide. Deze bijwerkingen waren vooraf gespecificeerd door de FDA. De lijst met de hierbij benodigde coderingen voor de gespecificeerde bijwerkingen was ruim opgezet om te voorkomen dat bijwerkingen door coderingsproblemen niet opgemerkt zouden worden. De onderzoekers vonden één suïcidepoging bij een kind en 13 patiënten met suïcidaliteit (9 kinderen waarvan 8 in de atomoxetinegroep, 4 volwassenen waarvan 2 in de atomoxetinegroep) maar vonden geen statistisch significant verschil tussen placebo en atomoxetine. Het is echter onduidelijk of een weinig voorkomende bijwerking kan worden gevonden in een onderzoeksgroep met 7.248 patiënten. Ook is het onduidelijk hoe de bijwerkingen in de oorspronkelijke onderzoeken exact zijn onderzocht en of de gegevens van patiënten die zijn uitgevallen in het onderzoek bij deze analyse zijn meegenomen.11

In 2015 is een niet door de fabrikant gesponsord retrospectief cohortonderzoek gepubliceerd waarbij gebruik werd gemaakt van een Italiaans nationaal gegevensbestand met informatie over ADHD-patiënten die door de diverse aangesloten zorgverleners op gestructureerde wijze middels vragenformulieren werd verkregen.12 Van 2.331 kinderen werden over een periode van 62 maanden de gegevens over de bijwerkingen onderzocht. 1.350 patiënten gebruikten methylfenidaat en 753 patiënten atomoxetine, de gemiddelde leeftijd was 10,7 jaar. Bij atomoxetine kwamen meer bijwerkingen voor dan bij methylfenidaat. Het verschil was bij de minder ernstige bijwerkingen statistisch significant bij eetlust, gewichtsverlies, buikpijn, dyspepsie, hoofdpijn, prikkelbaarheid, stemmingsstoornissen, duizeligheid en hypotensie. Van de ernstige bijwerkingen kwamen de gastro-intestinale, neuropsychiatrische en cardiovasculaire bijwerkingen statistisch significant vaker voor bij atomoxetine. Zelfmoordgedachten werden vijf keer gemeld bij atomoxetine en geen enkele keer bij methylfenidaat. Resultaten van retrospectief cohortonderzoek vertegenwoordigen een lagere categorie van wetenschappelijk bewijs. De hier genoemde resultaten geven een beperkte aanwijzing dat atomoxetine meer en ernstigere bijwerkingen heeft dan methylfenidaat.12

In 2015 berichtte de Wereldgezondheidsorgansistie (WHO) in een nieuwsbrief over 31 meldingen van dystonie bij kinderen en adolescenten die mogelijk waren geassocieerd met het gebruik van atomoxetine.13 Dystonie is een stoornis in de tonus van de spieren met onwillekeurige wisselende spierspanningen en een stoornis in het normale samenwerken van de betreffende spieren, waardoor repetitieve draaiende of wringende bewegingen of dwangstanden ontstaan. Bij 21 van deze meldingen was atomoxetine het enige verdachte geneesmiddel en bij 13 van de meldingen was er sprake van een positieve dechallenge waarbij patiënten herstelden na het staken van het gebruik van atomoxetine. Dystonie wordt niet als bijwerking gemeld in de productinformatie.13

Richtlijnen. In de Geestelijke Gezondheidszorg (GGZ)-richtlijnen van 2005 heeft atomoxetine geen vaste plaats gekregen bij de medicamenteuze behandelingen omdat er nog onvoldoende bekend was over werkzaamheid en bijwerkingen.14 In de richtlijn ’ADHD bij volwassenen’ van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie van 2015 wordt aangegeven dat atomoxetine wordt aanbevolen als tweede keuze wanneer de middelen van eerste keuze niet voldoen.15 Opvallend in deze richtlijn is dat de eerste keuze bij volwassenen met ADHD-gedragingen methylfenidaat is, ondanks dat de registratie voor dit middel voor deze indicatie is afgewezen en medicamenteuze behandeling niet de eerstekeuzebehandeling is.

Conclusie. Op grond van het nieuwere onderzoek is er geen reden om aan te nemen dat atomoxetine een plaats verdient in de behandeling van ADHD bij zowel kinderen, adolescenten als volwassenen. De werkzaamheid van atomoxetine bij kinderen en adolescenten is vergelijkbaar met die van methylfenidaat, maar bijwerkingen komen bij atomoxetine vaker voor. In Gebu 2006; 40: 104-105 werd vermeld dat bij kinderen die onvoldoende reageren op methylfenidaat of methylfenidaat niet verdragen atomoxetine zou kunnen worden geprobeerd. Tot op heden is de werkzaamheid bij deze groep kinderen echter niet onderzocht. De pilwaardering blijft daarmee onveranderd: -.

Cargluminezuur. Cargluminezuur is een weesgeneesmiddel en geregistreerd voor de behandeling van hyperammoniëmie als gevolg van N-acetylglutamaatsynthase (NAGS)-deficiëntie (kader hieronder). In 2011 zijn de indicaties hyperammoniëmie als gevolg van isovaleriaanacidemie, methylmalonzuuracidemie en propionacidemie (kader? hieronder) toegevoegd.16 Cargluminezuur geeft een daling van de ammoniumconcentratie in het bloed en een stijging van de ureumconcentratie in bloed en urine. Het kreeg in 2006 geen pilwaardering omdat deze bij weesgeneesmiddelen, altijd negatief uitvalt vanwege het ontbreken van voldoende gerandomiseerd onderzoek.

Werkzaamheid. Bij het verschijnen van Gebu 2006; 40: 126-127 waren beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van cargluminezuur. Op het moment van registratie werden slechts 27 patiënten behandeld en bij deze groep hadden zich daarna geen hyperammoniëmische episoden voorgedaan en was de plasma-ammoniumconcentratie normaal. De groei en ontwikkeling van deze patiënten waren normaal, behoudens bij twee volwassenen die voor de aanvang van de behandeling al een afwijkende ontwikkeling hadden.

De uitbreiding van de indicaties is goedgekeurd op basis van twee retrospectieve cohortonderzoeken waarbij het tweede onderzoek met ammoniumvangers (middelen die een complex vormen met ammonium en zo de uitscheiding vergroten) diende als controlegroep van het onderzoek met cargluminezuur.20 21 In de samengevoegde resultaten werden drie behandelgroepen vergeleken, twee groepen die alleen cargluminezuur of ammoniumvangers hadden gekregen en een groep die beide middelen kreeg toegediend. Voor de werkzaamheid werden in totaal 98 episoden van hyperammoniëmie van 83 patiënten bekeken. De mediane leeftijd van de patiënten bij de diagnose was 13 dagen en de mediane ammoniumconcentratie bij de aanvang van de behandeling was groter in de groep die een combinatiebehandeling kreeg. 80% van de episoden was binnen 15 dagen voorbij, de mediane behandelduur was zes dagen voor de combinatie- en de cargluminezuurgroep en 8,5 dagen voor de ammoniumvangers. De daling van de ammoniumconcentratie was significant groter in zowel de combinatie- als de cargluminezuurgroep ten opzichte van de groep die ammoniumvangers gebruikte, respectievelijk 82,1%, 55% en 38,3% ten opzichte van de waarden bij de aanvang van de behandeling.20 21

Bijwerkingen. Ten tijde van de registratie was nog geen onderzoek gedaan naar de bijwerkingen en heeft de EMA de fabrikant om nader onderzoek gevraagd. In de hierbovengenoemde retrospectieve cohortonderzoeken werden ook de bijwerkingen van de behandelingen onderzocht.20 21 De meeste gerapporteerde incidenten, waaronder het overlijden van zes patiënten, waren aandoeninggerelateerd (door metabole acidose door onvoldoende afbraak van aminozuren). In de cargluminezuurgroep kwamen de meeste geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen voor, 18 minder ernstige en vijf ernstige. Deze werden niet nader gespecificeerd.20 21

Richtlijnen. Voor de genoemde aandoeningen is geen landelijke richtlijn beschikbaar.

Conclusie. Sommige aandoeningen komen zo weinig voor dat het moeilijk is de werkzaamheid in gerandomiseerd onderzoek aan te tonen. Voor individuele patiënten kan een geneesmiddel voor dergelijke aandoeningen echter het verschil maken tussen een relatief normaal leven en een leven met een zeer ernstige en invaliderende aandoening of zelfs overlijden. Over de bijwerkingen is weinig gepubliceerd ondanks de vraag van de registratieautoriteit. Ook de artsen die deze aandoening behandelen hebben geen onderzoeksgegevens gepubliceerd. Dit maakt het onmogelijk een goede beoordeling te geven. Echter vóór 2006 werd dit geneesmiddel als magistrale bereiding in de apotheek verstrekt voor een fractie van de kosten van Carbaglu® (het merkgeneesmiddel). De vergoedingsprijs voor één gestandaardiseerde dagdosering Carbaglu® van 200 mg is op dit moment nog steeds hoog € 75,60 (prijs in de G-standaard van december 2016, het bestand van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) waarin de prijsgegevens van geneesmiddelen zijn opgenomen). De extramurale kosten per jaar, gebaseerd op het aantal ’Defined Daily Doses’ DDD’s verstrekt in 2015, zijn circa € 785.000 (tab. 1). In 2015 waren er acht patiënten die Carbaglu® kregen.22 Patiënten hebben geen voordeel gehad bij het op de markt komen van het merkgeneesmiddel, de kosten van de gezondheidszorg zijn echter wel behoorlijk hoger geworden.

Hydroxyboterzuur. Hydroxyboterzuur werd eind 2005 als weesgeneesmiddel geregistreerd voor de behandeling van kataplexie bij volwassen patiënten met narcolepsie.23 Narcolepsie is een chronische in aanvallen voorkomende aandoening van onbekende oorzaak die weinig voorkomt (<5/10.000 pers.). Het is een slaap/waakstoornis en wordt gekenmerkt door slaperigheid en haast onbedwingbare slaapaanvallen overdag. Bij narcolepsie kan kataplexie voorkomen: korte episoden van spierverslapping of -verlamming die voornamelijk bij sterke emotie ontstaan. Hydroxyboterzuur bindt aan de gamma-aminoboterzuur (GABA)_B- en hydroxyboterzuurreceptoren. Het effect wordt toegeschreven aan een bevordering van de diepe slaap en versterking van de nachtelijke slaap. Hydroxyboterzuur kreeg in Gebu 2006; 40: 85-86 de pilwaardering +/-.

Werkzaamheid. Voor de registratie van hydroxyboterzuur werd narcolepsie met aanvallen van kataplexie voornamelijk behandeld met antidepressiva, de werkzaamheid daarvan was echter niet aangetoond. In Gebu 2006; 40: 85-86 werden vier gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken waarin het effect van verschillende doseringen hydroxyboterzuur werd vergeleken met placebo.24-27 In een onderzoek met 136 patiënten werd gedurende vier weken bij een dosering van 9 g per dag in vergelijking met placebo een significante vermindering bereikt van het mediane percentage aanvallen (69 vs. 28%).24 Het mediane aantal aanvallen per week bij de aanvang van het onderzoek was 21. Ook de overmatige slaperigheid overdag nam bij gebruik van 9 g per dag af, evenals het aantal malen dat de patiënt ’s nachts wakker werd. 18% van de patiënten werd aanvalsvrij met 9 g per dag.24 In het tweede onderzoek werd bij 228 patiënten gedurende acht weken het effect van 4,5, 6 en 9 g hydroxyboterzuur vergeleken met placebo.25 Het mediane aantal aanvallen per week bij de aanvang van het onderzoek was 18,5. Alle drie doseringen hydroxyboterzuur bleken significant werkzamer dan placebo in de vermindering van het percentage kataplexie-aanvallen (57, 65, 85 vs. 21%).25 Voorts waren twee gekruiste onderzoeken gepubliceerd bij respectievelijk 205 en 246 patiënten, waarin hydroxyboterzuur significant beter werkte dan placebo in de vermindering van het gemiddelde percentage aanvallen per week.26 27

In 2012 zijn twee meta-analysen verschenen waarin de werkzaamheid van hydroxyboterzuur werd vergeleken met placebo.28 29 Hierin werden alleen de bovengenoemde onderzoeken opgenomen. In beide meta-analysen werd een statistisch significante vermindering gevonden van het aantal kataplexie-aanvallen per week.28 29 Na de registratie van hydroxyboterzuur zijn geen nieuwe gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd.

Bijwerkingen. In Gebu 2006; 40: 85-86 werd beschreven dat hydroxyboterzuur een smalle therapeutische breedte heeft en bij twee- tot driemaal de aanbevolen dosering toxisch kan zijn en kan leiden tot een verminderd bewustzijn en ademhalingsdepressie. Hydroxyboterzuur is nog steeds bekend als ’party drug’ (Gebu 2006; 40: 48-49). Inmiddels zijn er verschillende nieuwe bijwerkingen bekend waaronder duizeligheid, misselijkheid en hoofdpijn, een scala aan slaapstoornissen, depressie en soms zelfmoordpogingen, verminderde eetlust en urine-incontinentie.23
In een onderzoek uit 2011 waarbij bij 51 patiënten (11-80 jr.) de slaapfysiologie aan het begin van de behandeling en na twee maanden behandeling werd onderzocht, bleek bij zeven patiënten catathrenie te zijn ontstaan.30 Catathrenie is volgens de definitie van de ’American Sleep Association’ een slaapstoornis waarbij de patiënt kreunt tijdens de uitademing en na inademing kort de adem inhoudt. Er komt geen ademhalingsstilstand voor, de slaap is verder niet verstoord en de aandoening geeft overdag geen symptomen. In dit onderzoek waren er geen nieuwe gevallen van slaapapneu ontstaan door het gebruik van hydroxyboterzuur.30 In een onderzoek naar het gebruik van hydroxyboterzuur bij 42 patiënten met slaapapneu bleek het gebruik de slaapapneu niet-significant te beïnvloeden.31 Bij drie patiënten bleek echter de zuurstofverzadiging na een éénmalige toediening voor korte perioden sterk verlaagd, met een minimum verzadiging van 54,4% bij één patiënt en bij diezelfde patiënt een maximum gemeten tijdsduur van 1,4 minuten van een zuurstofverzadiging <80%. De auteurs raden aan patiënten met slaapapneu een beademingsapparaat met continue positieve luchtwegdruk tijdens de slaap te laten gebruiken bij het gebruik van hydroxyboterzuur.31

Richtlijnen. Voor de aandoening narcolepsie is geen landelijke richtlijn beschikbaar.

Conclusie. De werkzaamheid van hydroxyboterzuur bij narcolepsie met kataplexie-aanvallen is sinds de registratie in geen enkel onderzoek nader onderzocht. Wat betreft de bijwerkingen is er voornamelijk meer bekend geworden over ademhalingsgerelateerde problemen tijdens de slaap. Vanwege het ontbreken van goede alternatieve behandelingen is er echter geen reden om de conclusie uit 2006 aan te passen, de pilwaardering blijft +/-.

Lanthaancarbonaat. Lanthaancarbonaat is geregistreerd als fosfaatbinder voor het gebruik bij hyperfosfatemie bij patiënten met chronisch nierfalen die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse ondergaan. Na de oorspronkelijke registratie is daaraan toegevoegd het gebruik bij patiënten met chronisch nierfalen die geen dialyse ondergaan als een fosfaatarmdieet niet voldoet.32

De vorming van onoplosbaar lanthaanfosfaat uit lanthaan- en fosfaationen in het maaglumen en het bovenste gedeelte van de dunne darm vermindert de absorptie van fosfaat vanuit het maag-darmkanaal. Lanthaancarbonaat bevat evenals de fosfaatbinder sevelameer geen calcium en zou daarmee complicaties ten aanzien van hypercalciëmie voorkomen. Lanthaancarbonaat kreeg in Gebu 2006;40: 53-54 de pilwaardering - omdat bij hyperfosfatemie voldoende alternatieven beschikbaar waren en er nog onvoldoende ervaring was opgedaan met lanthaancarbonaat om voordelen ten opzichte van deze middelen aan te kunnen tonen.

Werkzaamheid. In Gebu 2006; 40: 53-54 werd één gerandomiseerd open onderzoek uit 2005 beschreven met de calciumhoudendefosfaatbinder calciumcarbonaat.29 In dit onderzoek met 800 patiënten bleek dat na acht weken bij significant meer patiënten die calciumcarbonaat kregen de serumfosfaatconcentratie binnen de normale waarden lag (≤1,8 mmol/l) ten opzichte van patiënten die lanthaancarbonaat kregen. Na zes maanden en na een vervolgonderzoek van drie jaar werd echter geen verschil meer gevonden.33 Het is onduidelijk op grond van welke onderzoeken de uitbreiding van de indicatie van lanthaancarbonaat heeft plaatsgevonden, omdat dit niet duidelijk staat vermeld in het registratiedossier en geen onderzoeken zijn gevonden via de literatuurzoekmachine PubMed of in het register met gerandomiseerde onderzoeken op ClinicalTrials.gov.

Na de registratie werd in drie meta-analysen de werkzaamheid van lanthaancarbonaat onderzocht ten opzichte van calciumcarbonaat en placebo.34-36 De eerste uit 2010 was een meta-analyse die is gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek en waarin de werkzaamheid van alle fosfaatbinders werd onderzocht.34 Er werd geen direct vergelijkend onderzoek tussen lanthaancarbonaat en sevelameer gevonden. In twee onderzoeken bij 351 patiënten waarin de werkzaamheid van lanthaancarbonaat werd vergeleken met calciumcarbonaat verschilden de gemiddelde serumfosfaatconcentraties niet-significant. Hypercalciëmie kwam voor bij 10 van de 172 patiënten die lanthaancarbonaat gebruikten en bij 63 van de 179 patiënten die een calciumhoudendefosfaatbinder gebruikten. Het relatieve risico op het ontstaan van hypercalciëmie bij lanthaancarbonaat ten opzichte van calciumhoudendefosfaatbinders was 0,17 (0,09-0,31). Ook werd er gekeken naar het harde eindpunt mortaliteit, maar er waren onvoldoende sterfgevallen om dit betrouwbaar te kunnen bepalen.34

In de tweede meta-analyse uit 2013 werd de werkzaamheid van lanthaancarbonaat onderzocht op de harde uitkomstmaten mortaliteit en cardiovasculaire complicaties.35 Voor de cardiovasculaire complicaties werd één onderzoek met slechts 45 patiënten ingesloten, hierbij werd geen verschil gevonden tussen lanthaancarbonaat en calciumcarbonaat. Voor de mortaliteit werden twee onderzoeken met in totaal 1.404 patiënten ingesloten, ook hier werd geen verschil gevonden tussen de lanthaangroep en de groep die een andere fosfaatbinder (niet nader gespecificeerd) gebruikte. In deze meta-analyse werd ook een onderzoek opgenomen waarin lanthaancarbonaat werd vergeleken met sevelameer op de uitkomstmaten serumfosfaatconcentratie en serumcalciumconcentratie. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide geneesmiddelen.35

In de derde meta-analyse uit 2016 werd lanthaancarbonaat vergeleken met calciumhoudendefosfaatbinders op verschillende uitkomstmaten.36 In deze meta-analyse werden 14 gerandomiseerde onderzoeken bij 780 patiënten ingesloten naar de werkzaamheid van lanthaancarbonaat op het harde eindpunt mortaliteit. Lanthaancarbonaat verminderde de mortaliteit niet-significant, waarbij door de auteurs werd opgemerkt dat de onderzoeken een hoog risico op bias hadden. In één onderzoek was bijvoorbeeld een hoog percentage ’loss-to-follow-up’ van 17%. Er werden echter geen sterfgevallen vermeld en het was onduidelijk of zich in de groep uitvallers sterfgevallen hadden voorgedaan. Ook was het overgrote deel van deze onderzoeken niet geblindeerd. In deze meta-analyse werden ook de cardiovasculaire complicaties onderzocht, deze verschilden niet-significant. De auteurs gaven echter aan dat cardiovasculaire incidenten in de onderzoeken niet-adequaat waren geregistreerd om een conclusie te kunnen trekken.36

Bijwerkingen. In Gebu 2006; 40: 53-54 werd beschreven dat het bijwerkingenprofiel van lanthaancarbonaat en calciumcarbonaat op dat moment vergelijkbaar was, maar dat met lanthaancarbonaat veel minder ervaring was opgedaan. In de bovengenoemde meta-analyse uit 2016 werden ook de bijwerkingen onderzocht die in de diverse onderzoeken werden gemeld.36 Maag-darmklachten kwamen significant vaker voor tijdens het gebruik van lanthaancarbonaat ten opzichte van calciumhoudendefosfaatbinders, met een RR 1,74 (1,16-2,63). Het aantal gevallen van hypercalciëmie was minder bij lanthaancarbonaat dan bij de calciumhoudendefosfaatbinders met een RR 0,12 (0,05-0,32).36

Richtlijnen. In de richtlijn ’Mineraal- en botstoornis’ uit 2010 van de Nederlandse Federatie voor Nefrologie wordt aangegeven dat bij hyperfosfatemie behandeling met fosfaatbinders is aangewezen, maar ook dat de keuze voor een specifieke fosfaatbinder afhangt van de omstandigheden van de individuele patiënt.37

Conclusie. Het zou logisch zijn de werkzaamheid van lanthaancarbonaat te vergelijken met sevelameer, maar er is voor deze vergelijking geen onderzoek op harde eindpunten gedaan. Het is nog onvoldoende duidelijk of lanthaancarbonaat wat betreft de bijwerkingen voordelen heeft ten opzichte van de andere fosfaatbinders. Hypercalciëmie komt minder voor bij het gebruik van lanthaancarbonaat, maar dit vertaalt zich niet in een verlaging van de mortaliteit. Maag-darmklachten komen bij lanthaancarbonaat vaker voor. Daarmee is een pilwaardering van - op zijn plaats.

Strontiumranelaat. In 2006 werd strontiumranelaat geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose ter vermindering van het risico op wervel- en heupfracturen. In het huidige registratiedossier is de indicatie uitgebreid en aangescherpt naar? de behandeling van ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij volwassen mannen met een hoog risico op fracturen, bij wie is gebleken dat een behandeling met andere geneesmiddelen ter bestrijding van osteoporose in verband met contra-indicaties niet mogelijk is.38 Strontiumranelaat stimuleert de botaanmaak en het remt gelijktijdig de botafbraak zonder de mineralisatie en de botstructuur nadelig te beïnvloeden. Omdat er nog geen vergelijkend onderzoek was gedaan met andere osteoporosemiddelen en de werkzaamheid daarmee nog niet kon worden beoordeeld en er nog geen informatie was over de langetermijnbijwerkingen kreeg strontiumranelaat in Gebu 2006; 40: 80-81 de pilwaardering -.

Werkzaamheid. In Gebu 2006; 40: 80-81 werden twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van strontiumranelaat besproken. In het eerste onderzoek werden 1.649 vrouwen ouder dan 50 jaar met osteoporose en een hoog risico op fracturen gerandomiseerd naar een behandeling met strontiumranelaat 2 g per dag of een placebo.39 Het primaire eindpunt was de afname van het aantal nieuwe radiologisch vastgestelde wervelfracturen. De resultaten na drie jaar toonden dat bij 20,9% van de patiënten die strontiumranelaat gebruikten radiologisch vastgestelde wervelfracturen waren ontstaan tegenover 32,8% bij de patiënten die een placebo gebruikten, hetgeen significant verschilde (Number Needed to Treat (NNT) 9 ofwel het aantal patiënten dat moet worden behandeld om één wervelfractuur te voorkomen). Klinische wervelbreuken (met klachten) kwamen voor bij respectievelijk 11,3 en 17,4% van de patiënten, eveneens een significant verschil (NNT 17).39

In het tweede onderzoek werden 5.091 vrouwen van 74 jaar en ouder met osteoporose van het femur gerandomiseerd naar een behandeling met strontiumranelaat of placebo.40 Het primaire eindpunt was het percentage klinische perifere fracturen (enkel, pols, ribben, heup). Bij vrouwen met het hoogste risico op fracturen bleek dat bij 4,3% van de patiënten die strontiumranelaat gebruikten fracturen waren ontstaan tegenover 6,4% bij de patiënten die een placebo gebruikten, hetgeen significant verschilde (NNT 48). De resultaten toonden dat na drie jaar bij 11,2% van de patiënten die strontiumranelaat gebruikten perifere fracturen waren ontstaan tegenover 12,9% bij de patiënten die een placebo kregen (NNT 59). Er was geen significant verschil in het percentage heupfracturen tussen beide groepen.40

Na 2006 zijn geen nieuwe gerandomiseerde onderzoeken op harde eindpunten gepubliceerd. De registratie voor de indicatie osteoporose bij mannen is verkregen op grond van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij mannen van 65 jaar en ouder met osteoporose.41 Mannen met ernstige osteoporose werden van het onderzoek uitgesloten. 174 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met strontiumranelaat 2 g per dag en 87 mannen werden behandeld met een placebo. Het primaire eindpunt was het verschil in de surrogaatparameter botmineraaldichtheid (BMD) in de lumbale wervelkolom. Na één jaar was de BMD gemiddeld 7,1% toegenomen in de groep die strontiumranelaat gebruikte en 1,7% in de groep die een placebo kreeg. Het verschil tussen beide groepen was met 5,3% statistisch significant. De registratie van strontiumranelaat werd uitgebreid op grond van het feit dat deze BMD vergelijkbaar was met de BMD die uit eerdere onderzoeken bij vrouwen was gebleken en bij hen een significant verschil in fracturen reeds werd aangetoond.41

Bijwerkingen. In de loop der jaren dat strontiumranelaat op de markt is, zijn er steeds meer bijwerkingen naar voren gekomen. Na een aantal jaren van uitbreidingen van waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen in het registratiedossier besloot de ’Pharmacovigilance Risk Assessment Committee’ (PRAC) de EMA te adviseren de marktautorisatie van strontiumranelaat in te trekken.42 Na beoordeling van diverse gegevens uit onderzoek en meldingen over bijwerkingen concludeerde de PRAC dat de voordelen niet opwogen tegen de nadelen van de behandeling. Tegenover de preventie van 0,4 heupfracturen, vijf niet-wervelfracturen en 15 wervelfracturen per 1.000 patiëntjaren stonden vier ernstige hartproblemen waaronder myocardinfarct en vier trombosegerelateerde aandoeningen per 1.000 patiëntjaren. Ook waren er andere ernstige bijwerkingen, zoals ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder het stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, epileptische aanvallen, bewustzijnsstoornissen, hepatitis en verminderde aanmaak van bloedcellen in het beenmerg (Gebu 2008; 42: 1-11) . Niet alle leden van de PRAC ondersteunden het advies en gaven aan dat er met risicominimaliserende maatregelen nog een rol voor strontiumranelaat was weggelegd bij de behandeling van patiënten zonder risicofactoren bij wie andere osteoporosemiddelen onvoldoende werkzaam waren. Met uitzondering van de vertegenwoordiger van de patiënten in de PRAC hadden al deze leden verklaard geen belangenverstrengeling te hebben.42 De EMA besloot daarop de marktautorisatie niet in te trekken maar een waarschuwing toe te voegen dat strontiumranelaat alleen onder bovengenoemde strikte voorwaarden zou moeten worden gebruikt.43? Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire en Duitse Arzneitelegramm onderschreven de conclusie en aanbeveling van de PRAC en concludeerden dat het onterecht was dat de EMA niet had besloten strontiumranelaat van de markt te halen.44 45

Richtlijnen. De Richtlijn ’Osteoporose en fractuurpreventie’ van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is niet gewijzigd sinds 2011 en daarin wordt strontiumranelaat aanbevolen als tweedekeuzebehandeling.46

Conclusie. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van strontiumranelaat werd vergeleken met andere geneesmiddelen bij osteoporose. Er is na 2006 geen nieuw gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd met uitzondering van het registratieonderzoek naar de werkzaamheid van strontiumranelaat bij mannen met osteoporose. In dit onderzoek is echter niet onderzocht of het risico op fracturen afneemt en is bij registratie een op grond van de verschillen tussen mannen en vrouwen dubieuze aanname over de vergelijkbaarheid van de resultaten gedaan. Ondanks dat het risico op cardiovasculaire problemen lijkt mee te vallen zijn er bewijzen dat strontiumranelaat ernstige bijwerkingen kan veroorzaken. Gezien het minimale voordeel van strontiumranelaat en de ernstige bijwerkingen is een rode kaart voor dit middel op zijn plaats.