Terugblik Nieuwe geneesmiddelen 2005 en nieuwe pilwaarderingen

++: een uitzonderlijk goede uitbreiding van het farmacotherapeutisch arsenaal.*
+: een nuttig geneesmiddel waarvan wordt verwacht dat het de bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden uitbreidt.
+/-: een geneesmiddel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld.
-: een geneesmiddel zonder toegevoegde waarde.
--: een geneesmiddel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden.**

* Deze pilwaardering is vanaf Gebu 2010; 44: 61-64 komen te vervallen.

** De waardering -- is in Gebu 2010; 44: 61-64 gewijzigd in een ’rode kaart’.

In 2005 werden acht nieuwe geneesmiddelen besproken in het Geneesmiddelenbulletin. Eén van die geneesmiddelen was duloxetine (Yentreve®) dat in Nederland werd geregistreerd voor de behandeling van vrouwen met matige tot ernstige stress-urine-incontinentie (Gebu 2005; 39: 54-56).¹ Yentreve® is in Nederland nooit op de markt gebracht. Duloxetine is wel onder de merknaam Cymbalta® in Nederland in de handel gebracht voor de behandeling van episoden van depressie, pijn ten gevolge van diabetische perifere neuropathie en een gegeneraliseerde angststoornis.² In de Verenigde Staten (VS) is de aanvraag voor een handelsvergunning voor de behandeling van stress-urine-incontinentie met duloxetine teruggetrokken vanwege een verhoogd suïciderisico (Gebu 2005; 39: 54-56), een zeldzame maar potentieel fatale bijwerking die ook in verband wordt gebracht met het gebruik van andere antidepressiva (Gebu 2015; 49: 64-70). In 2005 kwamen ook oordruppels met ciprofloxacine beschikbaar voor de behandeling van acute otitis externa, maar deze oordruppel is thans niet meer verkrijgbaar.

Aripiprazol. Het atypische antipsychoticum aripiprazol werd aanvankelijk geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie (Gebu 2005; 39: 85-87).³ Op dat moment onderscheidde het middel zich niet van de andere antipsychotica wat betreft het verminderen van symptomen. Er werd dan ook geconcludeerd dat een klassiek antipsychoticum, zoals haloperidol, een middel van eerste keuze is. Aripiprazol werd beoordeeld met een +/-.

In Gebu 2009; 43: 44-45 werd op basis van een meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken vastgesteld dat de werkzaamheid van atypische en klassieke antipsychotica, waaronder aripiprazol (5 ond., 2.049 pat.), bij de behandeling van patiënten met schizofrenie niet verschilde.⁴ In 2014 is een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek gepubliceerd waarin aripiprazol is vergeleken met andere atypische antipsychotica, namelijk clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon.⁵ Er werden 174 onderzoeken met in totaal 17.244 patiënten ingesloten. Slechts 11 onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd en het betrof voornamelijk kortetermijnonderzoek (3-8 wk.). De uitval varieerde van 30 tot 40%. In de meeste onderzoeken werden de resultaten geanalyseerd met de ’Last Observation Carried Forward’ (LOCF)-methode, hetgeen een overschatting geeft van de werkzaamheid in het geval van aanzienlijke uitval van patiënten. De werkzaamheid werd geobjectiveerd met beoordelingsschalen, zoals de ’Clinical Global Impression’ (CGI), een frequent gebruikte algemene beoordelingsschaal in geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met psychiatrische aandoeningen (Gebu 2014; 48: 110-116). Vergeleken met clozapine (29 ond., 2.132 pat.) was er geen significant verschil in werkzaamheid. Er was eveneens geen verschil in werkzaamheid vergeleken met quetiapine (12 ond., 991 pat.), risperidon (80 ond., 6.381 pat.) en olanzapine (10 ond., 1.422 pat.). De auteurs van de meta-analyse stellen vast dat het lastig is om op basis van de beschikbare onderzoeken een adequate onderlinge vergelijking te maken, omdat de onderzoeken van een slechte tot zeer slechte kwaliteit zijn, met name vanwege de niet-geblindeerde opzet van de meeste onderzoeken, selectieve rapportage en de sponsoring door de farmaceutische industrie.⁵

Inmiddels is het indicatiegebied van aripiprazol uitgebreid en is het geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden bij bipolaire stoornis type I en de preventie van recidieven van manie bij een bipolaire stoornis.³ In Gebu 2011; 45: 107-108 is aangegeven dat na kritische evaluatie van het gepubliceerde wetenschappelijke bewijs voor de werkzaamheid van aripiprazol bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis (recidieven werden significant vertraagd door aripiprazol in vergelijking met placebo), blijkt dat deze toepassing tot 2011 berust op de resultaten van slechts één gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek dat door de fabrikant was gefinancierd.^{6 7} Dit onderzoek toonde dermate grote methodologische tekortkomingen dat er sterke twijfels zijn over de validiteit van de uitkomsten en het resultaat niet kan worden gegeneraliseerd naar patiënten in de algemene populatie. Het abrupt staken van de onderzoeksmedicatie na de eerste open onderzoeksfase, dient als een methodologische fout in de onderzoeksopzet te worden gekarakteriseerd en zou het totale onderzoeksresultaat kunnen verklaren. Deze belangrijkste tekortkoming die ook wel bekend staat als het ’cold turkey’-fenomeen, is een frequent gesignaleerd probleem bij onderzoek met psychofarmaca. Hiermee wordt bedoeld het abrupt staken van psychofarmaca die aanleiding geeft tot veel bijwerkingen en klachten die mogelijk als recidief van de aandoening kunnen worden geclassificeerd. Deze en andere tekortkomingen werden niet onderkend door de redacties en referenten van algemene psychiatrische tijdschriften en leerboeken, en richtlijnenmakers. In het Nederlandse Leerboek Psychiatrie is een positieve aanbeveling over aripiprazol bij de onderhoudsbehandeling van de bipolaire stoornis opgenomen.⁸ In de richtlijn ’Bipolaire stoornissen’ uit 2008 van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie is vermeld dat voor het effect van aripiprazol bij het voorkomen van manieën enige evidentie is bij patiënten die eerder tijdens een manie of gemengde episode gunstig hadden gereageerd (Gebu 2011; 45: 107-108). In 2015 wordt gesteld dat er bewijs is dat aripiprazol manische recidieven na een manische episode kan voorkomen. Het middel wordt echter niet genoemd in de aanbeveling van de herziene richtlijn.⁹ Beide Nederlandse bronnen baseren zich op het besproken gesponsorde onderzoek.

In 2013 verscheen in de Cochrane-bibliotheek een meta-analyse waarin de werkzaamheid van aripiprazol voor de behandeling van acute manie bij patiënten met een bipolaire stoornis is onderzocht.¹⁰ Tien gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met 3.340 patiënten voldeden aan de insluitcriteria en twee hiervan werden uitgevoerd bij kinderen. Negen onderzoeken waren gesponsord door de fabrikant. In negen onderzoeken werd de werkzaamheid gemeten met de ’Young Mania Rating Scale’ (YMRS), een vragenlijst waarmee de ernst van een manische episode kan worden gemeten (score 0-60 pt., waarbij een hogere score een ernstiger vorm aangeeft). In zes onderzoeken (1.819 pat.) werd gevonden dat de symptoomreductie bij het gebruik van aripiprazol na drie weken, het primaire eindpunt, significant groter was dan met placebo (gem. verschil 3,66 [95%BI=-5,28 ? -2,05]. Dit verschil is een bescheiden effect en kan niet als een klinisch relevant verschil worden aangemerkt, want daarvoor geldt een grens van zes punten. Na vier en 12 weken waren er geen significante verschillen meer tussen aripiprazol en placebo. Vergeleken met lithium en haloperidol was er geen statistisch significant verschil (beide 1 ond.). Ondanks aanzienlijke heterogeniteit, met name door de toepassing van verschillende doseringen en schema’s, hebben de onderzoekers een meta-analyse uitgevoerd. De publicaties waren onvolledig wat betreft details over de randomisatie. In alle onderzoeken werd voor de analyse de LOCF-methode gebruikt, zodat de resultaten mogelijk te gunstig uitvielen. Geconcludeerd werd dat het bewijs voor werkzaamheid in vergelijking met placebo slechts van een matige kwaliteit is. Een plaatsbepaling ten opzichte van andere middelen is niet goed mogelijk.¹⁰

Evenals andere antipsychotica kan aripiprazol aanleiding geven tot bijwerkingen, zoals tardieve dyskinesie en andere extrapiramidale stoornissen, en gewichtstoename (Gebu 2003; 37: 105-109). Het middel is ook in verband gebracht met seksuele functiestoornissen (Gebu 2013; 47: 99-105) en het maligne neurolepticasyndroom (Gebu 2008; 42: 2). Verder zijn onder meer gemeld een scala aan bijwerkingen, zoals leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, verlenging van het QT-interval, ventriculaire aritmieën, bradycardie, hartstilstand, torsade de pointes, plotselinge dood, agitatie, nervositeit, pathologisch gokken, agressie, suïcide, suïcidale gedachten en suïcidepogingen.¹¹

Samengevat kan worden gesteld dat de beoordeling van tien jaar geleden nog grotendeels actueel is. Het middel onderscheidt zich niet van andere antipsychotica. Evenals in Gebu 2003; 37: 93-100 en Gebu 2003; 37: 105-109 geldt dat haloperidol, in een niet te hoge dosering, (op grond van ervaring en kosten), nog steeds het eerstekeuzemiddel is. Aripiprazol wordt ruim tien jaar na de marktintroductie beoordeeld met een -.

Ciclesonide. Toen het corticosteroïde ciclesonide beschikbaar kwam voor de behandeling van persisterend astma bij volwassenen werd het beoordeeld als een middel zonder toegevoegde waarde, een - (Gebu 2005; 39: 115-116). Inmiddels is voor ciclesonide ook een handelsvergunning verkregen voor de behandeling van kinderen van 12 jaar en ouder.¹²

In 2008 zijn twee meta-analysen gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek, één waarin de werkzaamheid van ciclesonide is onderzocht in vergelijking met placebo bij kinderen en volwassenen, en de andere waarin ciclesonide is vergeleken met andere inhalatiecorticosteroïden.^{13 14} In de eerste meta-analyse werden 18 gerandomiseerde onderzoeken (6.343 pat., waarvan 4.651 volwassenen) ingesloten, waarvan 13 dubbelblind waren opgezet en de meeste onderzoeken een looptijd van 12 weken hadden.¹³ Gegevens over het aantal astma-exacerbaties ontbraken. Evenals in Gebu 2005; 39: 115-116 werd gevonden dat ciclesonide in verschillende doseringen significant werkzamer was dan placebo wat betreft diverse longfunctieparameters, waaronder het geforceerde expiratoire volume in één seconde (Forced Expired Volume (FEV)₁), een surrogaatuitkomstmaat.¹³ In de andere meta-analyse (21 ond., 7.243 pat., waarvan 5.367 adolescenten en volwassenen) werd gevonden dat ciclesonide wat betreft de werkzaamheid gemeten met diverse longfunctieparameters (bv. FEV₁) niet-significant verschilde van andere inhalatiecorticosteroïden (beclometason en budesonide).¹⁴ De meeste onderzoeken duurden slechts 12 weken.¹⁴

In 2013 is een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken in de Cochrane-bibliotheek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van ciclesonide is vergeleken met andere corticosteroïden bij kinderen van vier tot 17 jaar.¹⁵ De onderzoekers verzamelden zes gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 3.256 kinderen, waarvan twee alleen waren gepubliceerd als ’abstract’, zodat de gegevens hiervan niet controleerbaar zijn. De andere vier waren alle gesponsord door de fabrikant van ciclesonide. Alle zes onderzoeken waren ontworpen als non-inferioriteitsonderzoek (Gebu 2015; 49: 27-34), omdat de fabrikant claimde dat het middel minder bijwerkingen zou hebben. Het is echter de vraag of dit ontwerp is gerechtvaardigd. In twee onderzoeken met 1.024 patiënten werd ciclesonide vergeleken met budesonide. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat astmasymptomen (bv. symptoomscore, aantal dagen zonder noodmedicatie). In vier onderzoeken (1.934 pat.) werd ciclesonide vergeleken met fluticason en werd eveneens geen verschil gevonden wat betreft de astmasymptomen. Alle onderzoeken duurden slechts 12 weken, zodat niet duidelijk is hoe de middelen zich tot elkaar verhouden wat betreft de werkzaamheid en bijwerkingen op de lange termijn.¹⁵

Van de prodrug ciclesonide is geclaimd dat het minder systemische bijwerkingen zou veroorzaken omdat het pas in de longen wordt omgezet in de actieve vorm en daarmee geen bijwerkingen zou geven in het mond-keelgebied. Deze claim kan niet worden onderbouwd met gegevens uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en ook niet met langetermijnonderzoeken. Het middel moet eenmaal daags worden toegediend en dat zou met het oog op de therapietrouw een voordeel kunnen zijn. Therapietrouw is echter geen klinische uitkomstmaat.

Op dit moment is ciclesonide alleen als spécialité verkrijgbaar. De kosten bedragen € 19,06 per 30 dagen en dat is duurder dan de generiek verkrijgbare corticosteroïden. Er is geen therapeutische meerwaarde aangetoond. Ook heeft het niet minder bijwerkingen. De conclusie uit 2005 dat er geen onderzoek beschikbaar is dat het gebruik van ciclesonide rechtvaardigt, is nog steeds actueel. Ciclesonide wordt beoordeeld als geneesmiddel zonder toegevoegde waarde: -.

Eplerenon. In maart 2004 is de aldosteronreceptorantagonist eplerenon geregistreerd voor de behandeling van stabiele patiënten met linkerventrikeldysfunctie (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40%) en klinisch bewijs van hartfalen na een recent myocardinfarct ter reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Gebu 2005; 39: 42-43). Thans is het middel tevens geregistreerd als adjuvante behandeling bij patiënten met chronisch hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse II) en een systolische linkerventrikeldysfunctie (LVEF ≤30%).¹⁶ Eplerenon werd in Gebu 2005; 39: 42-43 gewaardeerd met een +/-. Destijds werd vastgesteld dat toevoeging van eplerenon aan een medicamenteuze standaardbehandeling kort na een myocardinfarct de sterfte en het aantal ziekenhuisopnamen verminderde bij hemodynamisch stabiele patiënten. Eplerenon kende echter een beperkter indicatiegebied dan spironolacton, het middel is niet vergeleken met spironolacton en het was ten tijde van de introductie ook duurder, zodat spironolacton de voorkeur verdiende.

Van eplerenon werd door de fabrikant geclaimd dat het minder aanleiding zou geven tot gynaecomastie dan spironolacton. Er zijn echter tot op heden geen direct vergelijkende dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin het verschil in bijwerkingen als primaire uitkomstmaat bij mannen is onderzocht.

In een meta-analyse uit 2013 werden acht gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen waarin de werkzaamheid van aldosteronantagonisten, waaronder eplerenon (2 ond.) en spironolacton (4 ond.), toegevoegd aan een standaardbehandeling (ACE-remmer, angiotensine II-antagonist en β-blokker) werd onderzocht bij 3.929 patiënten met licht tot matig hartfalen (NYHA-klasse I en II).¹⁷ De resultaten toonden dat aldosteronantagonisten in vergelijking met placebo een significant effect hadden op het verlagen van de mortaliteit ongeacht de oorzaak (relatief risico RR 0,79 [0,66-0,95]) en rehospitalisaties vanwege cardiale oorzaken (RR 0,62 [0,52-0,74]). Ook waren er significante effecten op de ejectiefractie en op het verminderen van het eind-diastolische en eind-systolische volume van de linkerventrikel. Het effect van spironolacton op deze laatste twee uitkomstmaten was significant groter dan die van eplerenon. Met deze nieuwe gegevens blijft de pilwaardering van eplerenon ongewijzigd: +/-, omdat geen duidelijke plaatsbepaling ten opzichte van spironolacton kan worden opgemaakt.

Estradiol/drospirenon. Estradiol/drospirenon werd in 2005 geregistreerd als hormoonsuppletietherapie (HST) bij symptomen van oestrogeendeficiëntie bij vrouwen die ten minste één jaar menopauzaal zijn, en ter preventie van postmenopauzale osteoporose (Gebu 2005; 39: 43-44). Geconcludeerd werd dat er geen onderzoeken waren gepubliceerd waarin werkzaamheid van deze combinatie bleek. Drospirenon is voorts een derdegeneratieprogestageen, waarvan een verhoogd tromboserisico bekend is. Estradiol/drospirenon kreeg in 2005 de pilwaardering --.

In het Geneesmiddelenbulletin is in de afgelopen jaren frequent aandacht geweest voor hormonale suppletietherapie. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen is nog steeds negatief: ofschoon een positief effect is aangetoond bij vasomotorische klachten, is tegelijkertijd sprake van een verhoogd risico op maligniteiten en trombo-embolieën (Gebu 2015; 49: 59-60). Estradiol/drospirenon is een geneesmiddel met extra risico’s dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheiden (rode kaart).

Ibandroninezuur. In 2005 kwam ibandroninezuur in Nederland beschikbaar voor de preventieve behandeling van botproblemen, zoals breuken en complicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen, bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. Geconcludeerd werd dat op basis van het destijds beschikbare onderzoek niet kon worden vastgesteld in hoeverre een behandeling met ibandroninezuur werkzaam is. Het middel kreeg een +/- (Gebu 2005; 39: 80-81).

In 2012 verscheen een meta-analyse en literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek waarin de werkzaamheid van bisfosfonaten bij de behandeling van borstkanker is onderzocht.¹⁸ Er werd slechts één gerandomiseerd onderzoek ingesloten waarin oraal ibandroninezuur werd onderzocht,¹⁹ en dat onderzoek werd ook al in Gebu 2005; 39: 80-81 besproken. Sindsdien zijn er geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken meer gepubliceerd naar de werkzaamheid van oraal ibandroninezuur ter preventie van complicaties van het skelet bij vrouwen met borstkanker en botmetastasen. Derhalve blijft de conclusie uit Gebu 2005; 39: 80-81 hetzelfde en krijgt ibandroninezuur ook nu als pilwaardering +/-.

In 2006 kwam het middel onder de merknaam Bonviva® (oraal en als oplossing voor injectie) beschikbaar voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen.²⁰ In Gebu 2007; 41: 25-33 is de medicamenteuze behandeling van osteoporose besproken en werd slechts één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met oraal ibandroninezuur gevonden waarin harde uitkomstmaten werden gerapporteerd. In dit onderzoek dat werd uitgevoerd met doseringen die niet in Nederland zijn geregistreerd, werd een significante daling gevonden van het aantal nieuwe röntgenologisch vastgestelde wervelfracturen (9,6 vs. 4,9%, Number Needed to Treat NNT 20), maar niet van het aantal niet-vertebrale fracturen (Gebu 2007; 41: 25-33).²¹ Sindsdien is een aantal gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd en die zijn statistisch samengevat ofwel ’gepoold’ in een meta-analyse die in 2009 is gepubliceerd.²² In deze meta-analyse werden acht placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen met een minimale duur van één jaar waarin de werkzaamheid werd onderzocht van verschillende doseringen en toedieningsvormen van ibandroninezuur op onder meer niet-vertebrale fracturen. De resultaten toonden dat hogere doseringen (maandelijkse 150 mg of 3 mg i.v. elk kwartaal) een significante reductie gaven van het risico op niet-vertebrale fracturen (benaderd RR 0,62 [0,40-0,97]) dan lagere doseringen.²² Direct vergelijkende onderzoeken met andere bisfosfonaten zijn niet gepubliceerd, derhalve kan een plaatsbepaling niet worden gegeven en is de pilwaardering +/-.

Insuline glulisine. In Gebu 2005; 39: 102-103 werd geconcludeerd dat als een kortwerkende insuline in aanmerking komt insuline glulisine geen voorkeursmiddel is. Het was na insuline lispro en insuline aspart de derde kortwerkende insuline die op de markt kwam. Ten tijde van de introductie was nog maar weinig gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd over deze insuline, slechts twee niet-geblindeerde onderzoeken respectievelijk bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en type 2. Het middel werd beoordeeld met een +/-.

Volgens de standaard ’Diabetes mellitus type 2’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) is een behandeling met een kortwerkende insuline, in combinatie met een middellangwerkende insuline voor de nacht, pas aan de orde als de glykemische instelling met een langwerkende insuline één maal per dag onvoldoende is gebleken.²³

In 2006 werd in de Cochrane-bibliotheek een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse gepubliceerd naar de werkzaamheid van kortwerkende insuline-analoga en reguliere ofwel neutrale protamine Hagedorn (NPH) insulinen.²⁴ In de meta-analyse werden 49 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met in totaal 8.274 patiënten. Insuline-analoga verlaagden het HbA_1c-gehalte bij patiënten met diabetes mellitus type 1 (gewogen gemiddeld verschil WMD -0,1%), terwijl bij patiënten met diabetes mellitus type 2 de WMD 0,0% bedroeg. Voorts kwamen bij insuline-analoga significant minder hypoglykemieën voor en deze waren ook minder ernstig. De kwaliteit van de onderzoeken was over het algemeen slecht en er waren geen langetermijnonderzoeken gepubliceerd. De onderzoekers concluderen dat er slechts geringe voordelen zijn van het gebruik van insuline-analoga. Zij adviseren voorzichtig te zijn met deze analoga totdat er gegevens zijn over de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn en ook tijdens de zwangerschap.²⁴

Aan het einde van 2015 waren dergelijke onderzoeken nog niet gepubliceerd. Wel is er in 2015 een meta-analyse van 23 onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid en veiligheid van insuline-analoga is vergeleken met NPH-insuline of orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen bij in het ziekenhuis opgenomen volwassenen.²⁵ De onderzoekers concluderen dat er slechts bewijs van zeer lage tot lage kwaliteit is dat insuline-analoga de duur van ziekenhuisopnamen evenals de mortaliteit verminderen.²⁵ Met deze gegevens kan de conclusie over de pilwaardering niet anders zijn dan +/-.

Tabel 1. Oude en nieuwe pilwaarderingen van geneesmiddelen die in 2005 zijn besproken in de prikbordrubriek 'Nieuwe geneesmiddelen'.

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** GIP-databank, via: www.gipdatabank.nl. *** Niet meer in Nederland beschikbaar. **** Nooit in Nederland beschikbaar geweest.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen.