Terugblik Nieuwe geneesmiddelen 2004 en nieuwe pilwaarderingen


Bij de introductie van een nieuw geneesmiddel is relatief weinig bekend over de werkzaamheid en bijwerkingen en is een plaatsbepaling slechts voorlopig. In dit artikel blikken we terug op geneesmiddelen waaraan tien jaar geleden in de prikbordrubriek ’Nieuwe geneesmiddelen’ een pilwaardering is toegekend. Van deze middelen wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen opnieuw opgemaakt. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.


In 2004 werden tien nieuwe geneesmiddelen besproken. In 2014 is op verzoek van de fabrikant de handelsvergunning van nicotinezuur ingetrokken, een geneesmiddel dat op de markt was gekomen voor de behandeling van dyslipidemie.1 De overige middelen worden hieronder besproken.
Aprepitant. Aprepitant werd in 2003 geregistreerd voor de profylaxe van misselijkheid en braken na een hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine, in combinatie met dexamethason en een serotonine (5-HT) 3-antagonist (Gebu 2004; 38: 85-86). Aprepitant was destijds en is nog steeds de enige geregistreerde neurokinine (NK)1-receptorantagonist.2 Alleen bij een eerste chemotherapiecyclus verminderde aprepitant het aantal patiënten dat braakte. De toepasbaarheid werd vanwege het grote aantal interacties gering geacht. Aprepitant kreeg de pilwaardering +/-.
Thans heeft aprepitant twee aanvullende indicaties, namelijk voor de profylaxe van misselijkheid en braken ten gevolge van matig-emetogene chemotherapie en profylaxe van postoperatieve misselijkheid en braken.3
Twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken hebben geleid tot de eerste indicatie-uitbreiding.4 5 In het eerste onderzoek werden 866 vrouwen met mammacarcinoom gerandomiseerd naar een behandeling met aprepitant (op dag 1 t/m 3, ondansetron en dexamethason op dag 1) of zonder aprepitant (ondansetron op dag 1 t/m 3, dexamethason op dag 1).4 Het percentage patiënten met een complete respons (niet braken, geen aanvullende medicatie tot dag 5 na chemotherapie), het primaire eindpunt, was significant groter in de aprepitantgroep (52 vs. 41%).4 Eén van de secundaire eindpunten was misselijkheid. Het percentage patiënten zonder ernstige misselijkheid (score op een visueel analoge schaal (VAS) <25 mm) of zonder enige misselijkheid (vas <5 was gelijk in beide groepen.4 In het tweede in opzet gelijksoortige onderzoek met 848 patiënten (vnl. mammacarcinoom) die verschillende matig-emetogene chemotherapieën kregen, hoefden significant minder patiënten in de aprepitantgroep te braken gedurende vijf dagen na de chemotherapie (76 vs. 62%).5 Het percentage patiënten zonder ernstige misselijkheid was significant lager in de aprepitantgroep (73,6 vs. 66.4%).5 Ondanks kritiek van de European Medicines Agency (EMA) over de suboptimale standaardtherapie zonder dexamethason op dag twee en drie keurde zij de indicatie-uitbreiding goed.6
Twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken vormden de basis voor de tweede indicatie-uitbreiding.7-9 In het eerste onderzoek was er geen verschil in werkzaamheid tussen aprepitant (40 en 125 mg) en ondansetron (complete respons resp. 45, 43 en 42%).8 In het tweede onderzoek (922 pat.) werd de werkzaamheid primair getoetst aan de hand van twee eindpunten, de complete respons en het percentage patiënten dat niet hoefde te braken.9 Misselijkheid was één van de secundaire eindpunten. In eerste instantie zou alleen de complete respons worden geanalyseerd, maar gedurende het onderzoek noopten de resultaten van een eerder uitgevoerd onderzoek, volgens de fabrikant, tot herziening van het onderzoeksprotocol en de analysemethode. Besloten werd om non-inferioriteit te toetsen (marge van non-inferioriteit ofwel δ=10%). Het tweede eindpunt behoorde aanvankelijk niet tot het onderzoeksprotocol. De complete respons bedroeg respectievelijk 64 en 63% in de aprepitantgroepen 40 en 125 mg en 55% in de ondansetrongroep. Omdat de ondergrens van het éénzijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval van beide doseringen aprepitant groter was dan 0,65, stelden de onderzoekers vast dat aprepitant niet minder werkzaam (non-inferieur) was. Significant minder patiënten die met aprepitant werden behandeld, hoefden te braken (resp. 84, 86 en 71%).9
In onderzoeken met een hoog-emetogene chemotherapie werden bijwerkingen, zoals hik, asthenie, obstipatie, hoofdpijn en anorexie, vaker gerapporteerd bij het gebruik van aprepitant. In de hierboven beschreven onderzoeken bleek dat aprepitant even goed werd verdragen als de controlebehandeling.4 5 8 9
Door de marktintroductie van aprepitant is het behandelarsenaal uitgebreid. Er is sinds Gebu 2004; 38: 85-86 geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar de anti-emetische werkzaamheid bij hoog-emetogene chemotherapie en er zijn sindsdien geen aanwijzingen gekomen over ernstige bijwerkingen. Nog steeds ontbreekt een vergelijking met metoclopramide in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en geldt dat er rekening moet worden gehouden met interacties.2 3 Het oordeel +/- voor die indicatie is daarom nog steeds gerechtvaardigd. De twee indicatie-uitbreidingen worden beoordeeld als een -.
Dutasteride. Dutasteride was de tweede 5-α-reductaseremmer die werd geregistreerd voor de behandeling van symptomen van benigne prostaathyperplasie (BPH), thans aspecifieke mictieklachten of ’Lower Urinary Tract Symptoms’ (LUTS) genoemd. In Gebu 2004; 38: 25-26 kon geen plaatsbepaling worden opgemaakt omdat vergelijkend onderzoek met finasteride ontbrak (+/-). Vanwege de beperkte ervaring ging de voorkeur uit naar finasteride. In 2013 waren er in Nederland meer gebruikers van dutasteride dan finasteride (ca. 35.000 vs. 28.000).10
In gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat 5-α-reductaseremmers (vnl. finasteride) de klachten verminderen ten opzichte van placebo, maar of dit verschil voor de patiënt merkbaar is, is twijfelachtig (Gebu 2013; 47: 39-46).11 In één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (4.325 pat.) bleek dat dutasteride significant werkzamer was dan placebo (afname Internationale Prostaat Symptoom Score (IPSS) na 2 jr. 4,5 vs. 2,3 in placebogroep).12 De IPSS wordt internationaal beschouwd als de standaardvragenlijst voor mictieklachten. De vragenlijst bestaat uit zeven vragen (0-5 pt.) waarmee een totaalscore tot 35 wordt berekend (1-7 pt.: lichte klachten, 8-19 pt.: matige klachten, en 20-35 pt.: ernstige klachten). In één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (1.630 pat.) werd gevonden dat dutasteride en finasteride in gelijke mate de klachten konden verminderen na één jaar (afname IPSS 5,8 en 5,5 pt.).13 De resultaten van één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (4.844 pat.) toonden dat de combinatie van dutasteride met de α-blokker tamsulosine significant werkzamer is dan de afzonderlijke middelen na drie (afname IPSS-score 4,9, 4,3 en 6,2 pt. bij resp. dutasteride, tamsulosine en combinatie) en vier jaar (3.195 pat., 5,3, 3,8 en 6,3 pt.).14 Nadien zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van dutasteride bij aspecifieke mictieklachten gepubliceerd. Evenals voor de andere middelen die worden gebruikt bij de behandeling van mictieklachten geldt dat dutasteride een statistisch significante afname van de klachten geeft ten opzichte van placebo, maar de klinische relevantie daarvan is twijfelachtig. Voorts duurt het enkele maanden voordat het effect van een 5-α-reductaseremmer intreedt.2 Daarbij moeten de bijwerkingen van 5-α-reductaseremmers, zoals een verminderde libido, ejaculatiestoornis, gynaecomastie en impotentie (Gebu 2013; 47: 39-46), worden meegewogen. De pilwaardering is bijgesteld van +/- naar -. Escitalopram. In Gebu 2004; 38: 89-90 werd escitalopram gezien als een middel zonder toegevoegde waarde, een -. De linksdraaiende enantiomeer van citalopram was niet werkzamer, had niet minder bijwerkingen, maar was wel duurder dan de destijds beschikbare antidepressiva. Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) zijn in Nederland de frequentst voorgeschreven antidepressiva met circa 525.000 gebruikers in 2013.10 Escitalopram werd in dat jaar door bijna 59.000 patiënten gebruikt.10
Ofschoon de auteurs van een netwerkmeta-analyse, die in 2009 werd gepubliceerd, concludeerden dat escitalopram en sertraline, op de korte termijn (tot 8 wk.) werkzamer zijn dan andere antidepressiva,15 moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. In ingezonden brieven wordt de meta-analyse bekritiseerd, onder meer vanwege de korte duur van de onderzoeken,16 het uitsluiten van placebogecontroleerd onderzoek,17 18 problemen met de generaliseerbaarheid omdat de ingesloten onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten uit de tweede lijn,19 en het toepassen van een ongebruikelijke maat voor de werkzaamheid20. Een netwerkmeta-analyse maakt het mogelijk om indirecte vergelijkingen te maken, maar de berekeningen zijn complex (Gebu 2011; 45: 57-58). Indirecte vergelijkingen worden gedaan op basis van aannamen die niet controleerbaar zijn en de uitkomsten zijn daarom minder betrouwbaar.21 Voorts wordt aangegeven dat publicatiebias mogelijk heeft geleid tot te positieve resultaten.18
In twee hoofdartikelen is de werkzaamheid van SSRI’s besproken bij de behandeling van angststoornissen en werd geconcludeerd dat de werkzaamheid van onder meer escitalopram in vergelijking met placebo klein of hooguit matig is en dat deze effecten werden bereikt door het toepassen van methodologische kunstgrepen (Gebu 2014; 48: 83-90 en Gebu 2014; 48: 110-116). Voor de toepassing bij een depressieve stoornis geldt voor antidepressiva, waaronder SSRI’s, eveneens een geringe werkzaamheid ten opzichte van placebo (Gebu 2002; 36: 51-59, Gebu 2008; 42: 26-27 en Gebu 2008; 42: 45-46) en de werkzaamheid is het meest uitgesproken bij de ernstiger vormen van een depressieve stoornis (Gebu 2010; 44: 46-47). Het gebruik van escitalopram kan gepaard gaan met bijwerkingen, zoals maag-darmstoornissen, hoofdpijn, anorexie, agitatie, slapeloosheid en seksuele functiestoornissen. Het oordeel van het Geneesmiddelenbulletin is ongewijzigd. Evenals in 2004 wordt escitalopram beoordeeld met een -.
Ezetimib. Van ezetimib was ten tijde van de registratie geen werkzaamheid op harde eindpunten bij secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen aangetoond. De bijwerkingen op de lange termijn waren niet bekend. Het middel werd daarom beoordeeld met een +/- (Gebu 2004; 38: 12-13). In Gebu 2009; 43: 3 werd het nut van ezetimib betwijfeld, omdat er nog steeds geen bewijs van werkzaamheid op harde eindpunten beschikbaar was. Dat is ook in 2014 het geval. De resultaten van het door Merck gefinancierde ’IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial’ (IMPROVE-IT)-onderzoek, waarin de werkzaamheid van ezetimib/simvastatine op harde eindpunten is onderzocht, worden binnenkort gepubliceerd. Deze zullen in het bulletin worden besproken. Er kan vooralsnog niet anders worden geconcludeerd dat het klinische nut van ezetimib in monotherapie of in combinatie met een statine niet is bewezen.
De productinformatie is in 2006 aangevuld met waarschuwingen over rabdomyolyse en myopathie, verhoogde creatinefosfokinase (CPK)-waarden, hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis en trombocytopenie (Gebu 2005; 39: 106 en Gebu 2006; 40: 27). Bij het Australische bijwerkingenbureau ’Adverse Drug Reactions Advisory Committee’ (ADRAC) waren na de registratie meldingen gedaan van een sombere stemming en depressie bij het gebruik van ezetimib (Gebu 2007; 41: 2). Bij het Nederlandse Bijwerkingen Centrum Lareb zijn thans 32 meldingen van psychische bijwerkingen bekend bij het gebruik van ezetimib, waaronder zes van depressie (soort stoornis niet gespecificeerd) en drie van een depressieve stemming.22 In 2008 waarschuwde de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) over de mogelijke relatie tussen het gebruik van ezetimib/simvastatine en kanker (Gebu 2008; 42: 91-92),23 24 maar zij kwam daar op terug nadat de gegevens van twee aanvullende gerandomiseerde onderzoeken waren geanalyseerd.25 26
Ezetimib heeft een effect op de serumcholesterolconcentratie, maar niet op de prognose. Desondanks gebruikten ruim 127.00 patiënten in 2013 ezetimib, waarvan meer dan 45.000 in een combinatiepreparaat met simvastatine.10 Vanwege de onbewezen werkzaamheid op harde eindpunten en de twijfels omtrent de veiligheid is de pilwaardering van ezetimib verlaagd van +/- naar -.
Insuline detemir en glargine. In 2004 zijn twee langwerkende insulinen besproken, insuline glargine en later insuline detemir. Van insuline glargine werd aangegeven dat het gelijkwaardig was aan isofane insuline, ofwel ’Neutral Protamine Hagedorn’ (NPH)-insuline bij zowel patiënten met diabetes mellitus type 1 als 2, maar dat het bij een zorgvuldige titratie minder nachtelijke hypoglykemieën geeft (Gebu 2004; 38: 26-28). Insuline detemir had alleen een plaats bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 1 die last hadden van nachtelijke hypoglykemieën (Gebu 2004; 38: 86-87). Van beide insulinen waren de langetermijnbijwerkingen nog niet volledig bekend. Zowel insuline glargine als insuline detemir werden in 2004 beoordeeld met een +/-.
In 2007 verscheen een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van langwerkende insulinen (detemir en glargine) en isofane insuline werden vergeleken.27 De resultaten van zes gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken met insuline glargine (2.902 pat.) en twee met insuline detemir (967 pat.) werden samengevat. Er werd geen significant verschil in de daling van het geglycolyseerde hemoglobine (HbA1c)-gehalte, een surrogaatparameter (Gebu 2014; 48: 71-78) en het aantal ernstige hypoglykemieën gevonden. Het risico op symptomatische nachtelijke hypoglykemieën was significant lager bij het gebruik van insuline glargine (relatief risico RR 0,66 [95%BI=0,55-0,80], 3 ond., 1.458 pat.) in vergelijking met isofane insuline. Dat geldt ook voor insuline detemir (RR 0,63 [0,52-0,76], 2 ond., 980 pat.). De auteurs van de meta-analyse benadrukken dat deze resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, omdat het vaststellen van een hypoglykemie op basis van symptomen, zeker in niet-geblindeerd onderzoek, de resultaten kan hebben vertekend.27
In een meta-analyse die in 2011 in de Cochrane-bibliotheek is verschenen, werd op basis van vier niet-geblindeerde onderzoeken (24-52 wk.) met 2.250 patiënten met diabetes mellitus type 2 vastgesteld dat de afname van het HbA1c-gehalte niet-significant verschilde tussen insuline detemir en glargine. Het risico op ten minste één (nachtelijke) hypoglykemie verschilde niet-significant.28
In januari 2009 berichtte de FDA over het mogelijke risico op kanker bij het gebruik van insuline glargine.29 Zij baseerde zich daarbij op vier observationele onderzoeken waarvan drie het risico aannemelijk maakten.30-33 Twee jaar later, na de analyse van een vijf jaar durend gerandomiseerd onderzoek (glargine vs. isofaan),34 kwam de FDA hierop terug en gaf zij aan dat er onvoldoende bewijs was voor de associatie met kanker.35 Dit niet-geblindeerde onderzoek had echter onvoldoende statistische zeggingskracht (power) om te bewijzen dat er geen associatie is tussen het gebruik van insuline glargine en kanker. Ook de fabrikant gaf op basis van een meta-analyse van 31 gerandomiseerde onderzoeken aan dat er geen bewijs was voor een verhoogd kankerrisico.36 Deze meta-analyse is door onafhankelijke onderzoekers bekritiseerd wat betreft de analyse, het ontbreken van een beoordeling van de onderzoekskwaliteit, de (te) korte looptijd van de afzonderlijke onderzoeken en onvoldoende statistische zeggingskracht ofwel power.37 Ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm adviseerde artsen daarom om patiënten over te zetten van insuline glargine naar isofane insuline. Zij meent dat een intrekking van de handelsvergunning is gerechtvaardigd totdat alle twijfels omtrent het risico op kanker zijn weggenomen. Ook pleit Arznei-Telegramm voor nader onderzoek van insuline detemir.38
Insuline glargine en detemir behoren tot de frequentst gebruikte insulinen in Nederland (in 2013 bijna 165.000 gebruikers).10 Gezien het ontbreken van een therapeutische meerwaarde en de onzekerheid over de langetermijnbijwerkingen wordt de pilwaardering verlaagd van +/- naar -.
Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) beschouwt deze insulinen als tweedekeuzemiddelen.39
Pimecrolimus. Pimecrolimus was na tacrolimus de tweede calcineurineremmer die een handelsvergunning kreeg voor de behandeling van matig-ernstig constitutioneel eczeem bij patiënten ouder dan twee jaar bij wie een behandeling met corticosteroïden niet mogelijk is of wordt afgeraden. Vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek met corticosteroïden en tacrolimus kon de waarde van het middel in Gebu 2004; 38: 66-67 nog niet worden bepaald (+/-).
Nog steeds kan de waarde van pimecrolimus niet worden beoordeeld door het ontbreken van vergelijkend onderzoek. Een meta-analyse uit 2007 had als doel die plaatsbepaling te verduidelijken.40 Behalve placebogecontroleerd onderzoek (3 ond., 589 pat.), waaruit bleek dat pimecrolimus de kans op (bijna) geen klachten van eczeem significant verhoogde ten opzichte van een crème zonder werkzame stof (vehikel) (RR 2,03 [1,50-2,74]), werd maar één dubbelblind onderzoek ingesloten waarin met het corticosteroïde triamcinolon werd vergeleken. Dit onderzoek was primair ontworpen om de bijwerkingen te onderzoeken. Vier onderzoeken waarin werd vergeleken met tacrolimus hadden een enkelblinde opzet en blijven daarom buiten beschouwing.40
Vanwege het mogelijke risico op kanker (non-Hodgkinlymfoom), gebaseerd op proefdieronderzoek en casuïstische mededelingen, adviseerde de FDA calcineurineremmers alleen toe te passen volgens de geregistreerde indicatie als tweedelijnsmiddelen.41 Een jaar later werd de balans van werkzaamheid en bijwerkingen nog wel positief bevonden, maar werd een waarschuwing (boxed warning) in de productinformatie opgenomen.42 Ook de EMA en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) maanden tot voorzichtigheid met het gebruik.43 44 In 2010 maakte de FDA bekend dat tussen 2004 en 2009 46 maligniteiten (lymfomen (17 maal), leukemie (13), huidkanker (8), en andere maligniteiten (8)) waren gemeld bij kinderen tot 16 jaar die pimecrolimus en/of tacrolimus hadden gebruikt, waarvan vier met een fatale afloop.45 Tevens waren 71 gevallen van een infectie bekend bij het gebruik van calcineurineremmers, voornamelijk van de huid (43 maal).45 In 2011 waren er 72 gevallen van maligniteiten gemeld bij de FDA.46 Bij Lareb zijn van tacrolimus negen meldingen van maligniteiten bekend bij het gebruik van tacrolimus, maar geen meldingen bij het gebruik van pimecrolimus.22 In observationele onderzoeken, voornamelijk door de fabrikant gefinancierd, is gevonden dat er geen verhoogd risico is,47-50 behalve op T-cellymfoom.51
De verwachting dat pimecrolimus een zinvolle uitbreiding van het therapeutische arsenaal bij de behandeling van eczeem zou zijn, is niet uitgekomen. De werkzaamheid ten opzichte van corticosteroïden is onvoldoende bewezen en er bestaat onduidelijkheid over eventueel fatale bijwerkingen. De pilwaardering wordt bijgesteld van +/- naar -.
Teriparatide. Teriparatide is in 2003 geregistreerd voor de behandeling van bevestigde osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. In Gebu 2004; 38: 28-29 werd dit middel beoordeeld met een +/-. Er kon geen plaatsbepaling worden opgemaakt vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek met bisfosfonaten bij vrouwen met osteoporose die al fracturen hadden. Ook was niet aannemelijk gemaakt dat teriparatide een therapeutische meerwaarde had bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose en een verhoogd fractuurrisico.
In 2012 werd een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin werd gevonden dat teriparatide de botmineraaldichtheid van de wervels (8 ond., waarvan 2 dubbelblind, 3 niet-geblindeerd, en 3 onduidelijk over blindering, 2.206 pat.) en de heup (7 ond., 1.303 pat.) verhoogde en het risico op vertebrale (3 ond. 1.452 pat.) en niet-vertebrale fracturen (3 ond. 1.842 pat.) significant verminderde vergeleken met placebo.52 De resultaten van deze meta-analyse veranderen niets aan de conclusie uit Gebu 2007; 41: 25-33, waarin werd vastgesteld dat vergelijkend onderzoek op harde eindpunten ontbrak.
Teriparatide is thans ook geregistreerd voor de behandeling van osteoporose door het gebruik van corticosteroïden.53 In 2007 is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd, gefinancierd door de fabrikant van teriparatide, waarin de werkzaamheid van teriparatide is vergeleken met alendroninezuur bij 428 mannen en vrouwen met osteoporose door corticosteroïden.54 Patiënten werden ingesloten als zij een verleden hadden van langdurig corticosteroïdegebruik, namelijk als zij gedurende tenminste drie maanden een equivalente dagdosis van 5 mg of meer prednison gebruikten. 134 (32,7%) patiënten staakten vroegtijdig deelname aan het onderzoek. Het primaire eindpunt was de botmineraaldichtheid in de wervels en deze was na 18 maanden significant meer toegenomen in de teriparatidegroep (7,2 vs. 3,4%). De incidentie van fracturen was één van de secundaire eindpunten. Vertebrale fracturen kwamen significant minder voor in de teriparatidegroep (0,6 vs. 6,1%).54 Soortgelijke resultaten werden ook gevonden na 36 maanden.55 Teriparatide gaf echter vaker aanleiding tot bijwerkingen, zoals reacties op de injectieplaats, hoofdpijn en duizeligheid.55 In een commentaar wordt kritiek geuit op het ontbreken van gegevens over het gebruik van corticosteroïden tijdens het onderzoek.56 Vanwege de kosten in vergelijking met alendroninezuur, de toediening per injectie en de bijwerkingen wordt in een ander commentaar teriparatide niet geschikt geacht als eerstekeuzemiddel.57 De FDA berichtte artsen in 2008 dat het gebruik van teriparatide in proefdieronderzoek was geassocieerd met osteosarcoom.58 Omdat de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik langer dan twee jaar niet is onderzocht, adviseerde de FDA om teriparatide niet langer dan twee jaar voor te schrijven.58 In Nederland geldt hetzelfde advies.2
Dat tien jaar na de eerste bespreking nog steeds geen vergelijkend onderzoek is gepubliceerd, primair ontworpen voor een vergelijking op harde eindpunten, is opmerkelijk. Teriparatide is daarom nog steeds geen eerstekeuzemiddel bij osteoporose, maar een middel zonder toegevoegde waarde. De pilwaardering is naar beneden bijgesteld van +/- naar -.
IJzerdextrancomplex. Voor de behandeling van ferriprieve anemie kwam ongeveer tien jaar geleden ijzerdextrancomplex in de handel. De meerwaarde van het middel (in Gebu 2004; 38: 65-66 als + beoordeeld) was dat het destijds het enige intramusculaire ijzerpreparaat was. Vergelijkend onderzoek met andere ijzerpreparaten ontbrak. Er zijn meerdere parenterale (intraveneuze) middelen beschikbaar voor dezelfde indicatie.2
Ferriprieve anemie wordt bij voorkeur met orale ijzerpreparaten behandeld.59 Nog steeds ontbreekt bewijs uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek dat een ijzergebrek met ijzerdextrancomplex of een ander parenteraal middel sneller wordt opgeheven dan met orale preparaten. Overgevoeligheidsreacties, waaronder ook fatale, komen vaker voor met ijzerdextrancomplex dan met andere ijzerpreparaten. De EMA gaf in 2013 aan dat alle parenterale ijzerpreparaten een positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen hebben.60 Voor een kleine groep patiënten bij wie orale toediening van ijzer niet mogelijk is, bijvoorbeeld vanwege slikproblemen, of niet wordt verdragen, kan ijzerdextrancomplex een voordeel bieden. Intraveneuze toediening moet plaatsvinden door een internist of kinderarts vanwege het risico op anafylactische reacties.59 Bij intramusculaire toediening is dat risico lager en deze kan ook door de huisarts worden gedaan.
Aangezien ijzerdextrancomplex niet werkzamer is dan een oraal ijzerpreparaat, maar wel fatale bijwerkingen kan veroorzaken, wordt de pilwaardering verlaagd van + in 2004 naar een - in 2014.


Na het opnieuw wegen van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen moet evenals in Gebu 2013; 47: 11-14 en Gebu 2014; 48: 10-14 worden vastgesteld dat van de meeste geneesmiddelen het oordeel naar beneden moet worden bijgesteld.
Voor dutasteride is de pilwaardering gewijzigd in een -, omdat het statistisch significante voordeel ten opzichte van placebo niet-klinisch relevant wordt geacht. Ezetimib wordt eveneens met een - beoordeeld vanwege het nog steeds ontbreken van bewijs van werkzaamheid op harde eindpunten en twijfels over de veiligheid. Omdat de therapeutische meerwaarde van insuline glargine en detemir ten opzichte van isofane insuline niet is aangetoond, zijn beide pilwaarderingen ook teruggebracht van +/- naar -. Er bestaan bovendien twijfels over een mogelijk verhoogd risico op kanker bij het gebruik van insuline glargine en dit risico zou ook moeten worden onderzocht voor insuline detemir. Van pimecrolimus kon in 2004 geen plaatsbepaling worden opgemaakt omdat vergelijkend onderzoek ontbrak. Die conclusie is nog steeds actueel. Het blijft een middel van tweede keuze. Er zijn inmiddels wel aanwijzingen over een mogelijk risico op lymfoom, zodat pimecrolimus nu een - krijgt. Van teriparatide is nog steeds geen onderzoek gepubliceerd waarin primair de werkzaamheid op harde eindpunten wordt vergeleken met een bisfosfonaat (-). Evenmin is er bewijs uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar dat een ijzergebrek met ijzerdextrancomplex sneller wordt opgeheven dan met orale preparaten. Tegelijkertijd kan het middel fatale overgevoeligheidsreacties veroorzaken. De positieve pilwaardering is daarom bijgesteld naar -.
Van aprepitant is het oordeel voor de indicatie profylaxe van misselijkheid en braken na een hoog-emetogene chemotherapie hetzelfde gebleven, een +/-. Aprepitant kent inmiddels een groter indicatiegebied. De indicatie-uitbreidingen worden beoordeeld met een -. Het oordeel over escitalopram blijft een -.
Dit vernieuwde overzicht heeft dezelfde conclusie als de vorige terugblik, namelijk dat bij de introductie van een geneesmiddel relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen en dat terughoudendheid gepast blijft bij het voorschrijven van nieuwe middelen. Van verschillende middelen blijkt dat tien jaar na de introductie nog steeds geen langetermijnonderzoek is gepubliceerd. Het valt de autoriteiten aan te rekenen dat zij dergelijk onderzoek niet als voorwaarde voor de registratie hebben opgenomen. Van een aantal middelen zijn er aanwijzingen over (zeldzame) ernstige bijwerkingen. Bij relatief onschuldige en niet-levensbedreigende aandoeningen moeten die middelen in ieder geval worden vermeden.

Trefwoorden: nieuwe geneesmiddelen 2004, terugblik, pilwaarderingen


1. Overzicht van intrekkingen na afweging patiëntenbelang [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/30F79233-609A-4C78-B360-5B41F11D8661/0/141216Overzichtintrekkingen.pdf.
2. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMG, 2014.
3. Productinformatie aprepitant (Emend®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
4. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, Muss HB, Herrstedt J, Eisenberg PD, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2822-2830.
5. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, Taylor A, Brown C, Hardwick JS, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer 2010; 18: 423-431.
6. Scientific discussion aprepitant (Emend®) [document op het internet]. European medicines Agency. Via: ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000527/WC500026538.pdf.
7. Scientific discussion aprepitant (Emend®) [document op het internet]. European medicines Agency. Via:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000527/WC500026539.pdf.
8. Gan TJ, Apfel CC, Kovac A, Philip BK, Singla N, Minkowitz H, et al. A randomized, double-blind comparison of the NK1 antagonist, aprepitant, versus ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2007;104:1082-1089.
9. Diemunsch P, Gan TJ, Philip BK, Girao MJ, Eberhart L, Irwin MG, et al. Single-dose aprepitant vs ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a randomized, double-blind phase III trial in patients undergoing open abdominal surgery. Br J Anaesth 2007; 99: 202-211.
10. GIPdatabank. Zorginstituut Nederland, via: www.gipdatabank.nl.
11. Blanker MH, Deventer KR van, Bijl D. Measuring symptomatic relief in men with lower urinary tract symptoms. BMJ 2014; 349: g6664.
12. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study Investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-441.
13. Nickel JC, Gilling P, Tammela TL, Morrill B, Wilson TH, Rittmaster RS. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the enlarged prostate international comparator study (EPICS). BJU Int 2011; 108: 388-394.
14. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010; 57: 123-131.
15. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746-758.
16. Parikh SV. Antidepressants are not all created equal. Lancet. 2009; 373: 700-701.
17. Turner E, Moreno SG, Sutton AJ. Ranking antidepressants. Lancet 2009; 373: 1760.
18. Ioannidis JP. Ranking antidepressants. Lancet 2009; 373: 1759-1760.
19. Seyringer ME, Kasper S. Ranking antidepressants. Lancet 2009; 373: 1760-1761.
20. Schwan S, Hallberg P. Ranking antidepressants. Lancet 2009; 373: 1761.
21. Gartlehner G, Gaynes BN, Hansen RA, Lohr KN. Ranking antidepressants. Lancet 2009; 373: 1761.
22. Bijwerkingendatabank, via www.lareb.nl, bijwerkingen.
23. Early communication about an ongoing safety review of ezetimibe/simvastatin (marketed as Vytorin), simvastatin (marketed as Zocor) and ezetimibe (marketed as Zetia) - FDA investigates a report from the SEAS Trial (8/21/08) [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm162899.htm.
24. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: 1343-1356.
25. Follow-up to the August 2008 early communication about an ongoing safety review of Ezetimibe/Simvastatin (marketed as Vytorin), simvastatin (marketed as Zocor) and ezetimibe (marketed as Zetia) - FDA Investigates a Report from the SEAS trial [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm194964.htm.
26. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 1357-1366.
27. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD005613.
28. Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, Devries JH. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD006383.
29. Early Communication About Safety of Lantus (insulin glargine) [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm169722.htm.
30. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732-1744.
31. Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52: 1755-1765.
32. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies?a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; 52: 1745-1754.
33. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766-1777.
34. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, Riddle M, Hallé JP, Hramiak I, et al. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 2009; 52: 1971-1973.
35. FDA Drug Safety Communication: update to ongoing safety review of Lantus (insulin glargine) and possible risk of cancer. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239376.htm.
36. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009; 52: 2499-2506.
37. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Sawicki PT. Insufficient evaluation of adverse events is not a proof of safety.Diabetologia 2010; 53: 790-792.
38. Anoniem. Krebs under glargin (Lantus)… Marktrücknahme logische Konsequenz. Arznei-Telegramm 2009; 40: 67-68.
39. Rutten GEHM, Grauw WJC de, Nijpels G, Houweling ST, Laar FA van de, Bilo HJ, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013; 56: 512-525.
40. Ashcroft DM, Chen LC, Garside R, Stein K, Williams HC. Topical pimecrolimus for eczema. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD005500.
41. Public health advisory: Elidel (pimecrolimus) cream and Protopic (tacrolimus) ointment [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm051760.htm.
42. FDA approves updated labeling with boxed warning and medication guide for two eczema drugs, Elidel and Protopic [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm153941.htm.
43. Summary information on referral opinion pursuant to article 31 of Council directive 2001/83/EC, as amended, for Elidel and associated names (see annex 1) [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Elidel_31/WC500012313.pdf.
44. Herbeoordeling Elidel (pimecrolimus) en Protopic (tacrolimus); mogelijk verband met non-Hodgkin lymfoom [document op het internet]. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2005-06-17-Herbeoordeling+Elidel+%28pimecrolimus%29+en+Protopic+%28tacrolimus%29+mogelijk+verband+met+non-Ho/default.htm.
45. Update on malignancies and infections in children. Drug names: Elidel (pimecrolimus) cream, Protopic (tacrolimus) ointment. [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204722.pdf%3E.
46. Addendum: update on calcineurin inhibitor pediatric literature review. Drug names: tacrolimus (Protopic) and pimecrolimus (Elidel). U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM255140.pdf.
47. Arellano FM, Wentworth CE, Arana A, Fernández C, Paul CF. Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007; 127: 808-816.
48. Schneeweiss S, Doherty M, Zhu S, Funch D, Schlienger RG, Fernandez-Vidaurre C, et al. Topical treatments with pimecrolimus, tacrolimus and medium- to high-potency corticosteroids, and risk of lymphoma. Dermatology 2009; 219: 7-21.
49. Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28: 52-56.
50. Tennis P, Gelfand JM, Rothman KJ. Evaluation of cancer risk related to atopic dermatitis and use of topical calcineurin inhibitors. Br J Dermatol 2011; 165: 465-473.
51. Hui RL, Lide W, Chan J, Schottinger J, Yoshinaga M, Millares M. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009; 43: 1956-1963.
52. Han SL, Wan SL. Effect of teriparatide on bone mineral density and fracture in postmenopausal osteoporosis: meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Clin Pract 2012; 66: 199-209.
53. Productinformatie teriparatide (Forsteo®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
54. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marín F, Donley DW, Taylor KA, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007; 357: 2028-2039.
55. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, Adler RA, Eastell R, See K, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six-month results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009; 60: 3346-3355.
56. Rossi CM, Comite G di. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2008; 358: 1302.
57. Babb RR. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2008;358:1302-1303.
58. Forteo® teriparatide (rDNA origin) injection 750 mcg/3 ml [document op het internet]. U.S. Food and Drug Administration. Via: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021318s015lbl.pdf.
59. Wijk MAM van, Mel M, Muller PA, Zilverentand WGJ, Pijnenborg L, Kolnaar BGM. NHG-Standaard Anemie. Huisarts Wet 2003; 46: 21-29.
60. Intravenous iron-containing medicinal products [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Intravenous_iron-containing_medicinal_products/human_referral_000343.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f.

Auteurs

  • Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.