Teriparatide (Forsteo®), geregistreerd

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen wij deze maand de volgende informatie over Nederlandse en Europese registraties.

Teriparatide bestaat uit het aminoterminale fragment van het humane parathormoon (PTH). Het wordt verkregen met behulp van recombinant-DNA-technieken. Teriparatide is geregistreerd 'voor de behandeling van ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen'. Onder ernstig wordt verstaan dat er al sprake is van een bestaande wervelfractuur en een lage botmineraaldichtheid ('bone mineral density' (BMD) T-score <—2,5 SD). Intermitterende toediening van PTH, zoals die bij dagelijkse injecties met teriparatide plaats vindt, resulteert in netto botvorming. Dit is in tegenstelling met continue verhoogde endogene PTH-secretie, zoals bij hyperparathyreoïdie, dat leidt tot toename van de botresorptie.
In een gecontroleerd onderzoek bij 1.637 vrouwen met ten minste al één matige of ernstige wervelfractuur, werd de incidentie van nieuwe fracturen bij toepassing van twee doses teriparatide (20 en 40 µg per dag) vergeleken met placebo. De gemiddelde duur van de behandeling was 19 maanden. De incidentie van wervelfracturen nam af, maar die van heupfracturen niet. Na een behandelingsduur van 18-23 maanden trad bij 14% van de patiënten in de placebogroep een nieuwe wervelfractuur op tegenover 5% van de patiënten in de (20 µg) teriparatidegroep. Nadat het onderzoek was gestopt, bleef het verschil in incidentie van nieuwe wervelfracturen tussen de voorheen behandelde patiënten en de placebogroep gedurende ten minste nog 18 maanden gehandhaafd. Tijdens de onderzoeksperiode nam de BMD bij patiënten in de teriparatidegroep toe met 9,7% in de lumbale wervelkolom en met 2,7% in de heup. Bij patiënten in de placebogroep was de verandering 1,1% in de lumbale wervelkolom en -0,7% in de heup. De effecten van 40 µg teriparatide op de botmineraaldichtheid waren een fractie hoger dan 20 m g teriparatide.
De meest voorkomende bijwerkingen van teriparatide waren kramp in de benen, misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid. Kort na de injectie kan voorbijgaande orthostatische hypotensie optreden. De serumcalciumconcentratie steeg weliswaar enigszins gedurende de eerste 4 tot 6 uur na toediening van teriparatide, maar was de volgende dag weer genormaliseerd. Teriparatide verhoogt de serumconcentratie van urinezuur. Bij 4% van de patiënten werden antistoffen tegen teriparatide gevonden. Het is vooralsnog niet duidelijk of dit klinische gevolgen heeft. Het risico van bijwerkingen was hoger bij de 40 µg-dosis.
In één onderzoek bij ratten werden osteosarcomen gevonden. Dit was de reden om het belangrijkste klinisch onderzoek vroegtijdig te stoppen (gemiddelde duur 18 maanden i.p.v. de geplande 3 jaar). In het proefdieronderzoek kregen de dieren vanaf de leeftijd van 6-7 weken gedurende twee jaar teriparatide toegediend. Het optreden van osteosarcomen bleek dosisafhankelijk (de toegediende dosis was hoog) en de tumoren ontstonden nadat teriparatide osteosclerose had geïnduceerd. In een later onderzoek met oudere ratten werden de tumoren niet meer gevonden. Bij apen, die gedurende 18 maanden teriparatide kregen, werden geen osteosarcomen waargenomen. Ook in klinische onderzoeken en tijdens de vervolgperiode zijn geen gevallen van osteosarcoom voorgekomen, maar het aantal ingesloten patiënten was echter beperkt.
Overigens is mede op grond van de klinische onderzoeksduur besloten de behandelingsduur te beperken tot 18 maanden. Er zijn onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid om een langer gebruik te kunnen adviseren. Ook wordt de toepassing bij mannen niet aanbevolen. Er is weliswaar een onderzoek bij mannen verricht, maar ook deze is afgebroken na 12 maanden. Daardoor was het effect op de BMD minder uitgesproken. Overigens was het onderzoek te klein om een oordeel over het fractuurrisico te kunnen geven. Extrapolatie van het effect naar postmenopauzale vrouwen was naar de mening van de CPMP niet mogelijk. Er is geen vergelijkend onderzoek met alendronaat met fracturen als uitkomstmaat. Wel is er een onderzoek bij 146 vrouwen, waarbij na 14 maanden het effect van de gebruikte hogere dosis van 40 µg teriparatide groter is dan van 10 mg alendronaat (lumbale BMD 12,2% vs. 5,6%).
Teriparatide mag niet worden gegeven aan patiënten met bestaande hypercalciëmie, ernstige nierinsufficiëntie, andere botziekten, een onverklaard verhoogd alkalisch fosfatase en voorafgaande radiotherapie van het skelet. Voorzichtigheid wordt geadviseerd met de toepassing bij vrouwen die nierstenen in de anamnese hebben. Zoals gezegd, mag teriparatide niet langer dan 18 maanden worden toegediend. De behandelend arts kan besluiten daarna een vervolgbehandeling met andere middelen te geven, afhankelijk van de ernst van de osteoporose.

 

Auteurs

  • dr E.G.J. Carrière