Nieuwe geneesmiddelen
In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van juni 2014, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.
Tapentadol
Palexia® (Grünenthal)
tabletten 50, 100, 150, 200 en 250 mg
behandeling ernstige chronische pijn
Tapentadol (Palexia®) is geregistreerd voor ’de behandeling van ernstige chronische pijn bij volwassenen, die alleen met opioïde analgetica kan worden behandeld ’.1
Werkingsmechanisme. Tapentadol met gereguleerde afgifte is een analgeticum met µ-opioïde-agonistische en noradrenaline-heropnameremmende eigenschappen, hetgeen overeenkomt met het werkingsmechanisme van tramadol (merkloos, Tramagetic®, Tramal®). Tapentadol is een tablet met gereguleerde afgifte. Het heeft geen actieve metabolieten.1 2
Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie waren diverse onderzoeken naar de werkzaamheid van tapentadol gepubliceerd, waarvan hier alleen de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken worden besproken die zijn gepubliceerd in tijdschriften met een peer-reviewsysteem.3-5 In deze onderzoeken was de belangrijkste (primaire) uitkomstmaat de ’Numerical Rating Scale’ (NRS), een gevalideerde en veel gebruikte maat voor nociceptieve en neuropathische pijn.6 De patiënt geeft op een schaal van 0 tot 10 de mate van pijn aan en daarbij duidt een score kleiner dan 4 op lichte pijn, een score van 4 tot 6 op matige pijn en een score van 6 of hoger op ernstige pijn.7 Gebleken is dat een afname op de NRS van twee punten of 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, gemiddeld voor patiënten een sterke of zeer sterke verbetering inhoudt en veelal wordt beschouwd als een klinisch relevant verschil. In de drie onderzoeken met respectievelijk 1.030 (kniepijn op basis van artrose),(3) 981 (chronische lage rugpijn)(4) en 395 (diabetische perifere neuropathie)(5) patiënten werd de werkzaamheid van tapentadol op het verminderen van pijn gedurende 12 weken vergeleken met placebo. In de eerste twee onderzoeken werd tevens een behandelgroep met oxycodon (merkloos, Oxycontin®) ingesloten. De vergelijking van tapentadol met oxycodon was geen primair of secundair eindpunt. Voorafgaand aan de eerste twee onderzoeken, maar na de randomisatie, werd eerst gedurende een drie weken durende dubbelblinde fase getracht de meest geschikte dosering van tapentadol (100-250 mg 2 dd) en oxycodon (20-50 mg 2 dd) te vinden.3 4 In het derde onderzoek werd in een open fase getracht de meest geschikte dosering van tapentadol (100-250 mg 2 dd) te vinden.5 Om deel te mogen nemen aan het dubbelblinde deel van dat onderzoek dienden patiënten een duidelijk analgetisch effect te hebben ervaren van ten minste een afname van één punt op de NRS.3 5 In de andere onderzoeken werd dit overigens niet vermeld.4
De resultaten toonden dat de score op de NRS in het eerste onderzoek bij tapentadol significant meer was afgenomen in vergelijking met placebo en dat dit niet het geval was bij oxycodon in vergelijking met placebo.3 Het percentage patiënten met ten minste een afname 30% op de NRS verschilde na 12 weken significant tussen tapentadol en placebo (43 vs. 36%).3 In het tweede onderzoek was de score op de NRS met 2,8 punten afgenomen bij tapentadol ten opzichte van de uitgangswaarde van 7,5 en met 2,1 bij placebo (uitgangswaarde 7,6), een significant verschil.4 Bij oxycodon was de afname 2,9 punten ten opzichte van de uitgangswaarde 7,5.4 Het percentage pa-tiënten met ten minste een afname 30% op de NRS was in dit onderzoek een secundaire uitkomstmaat. In het derde onderzoek had na 15 weken (open + dubbelblinde fase) 54% van de pa-tiënten die tapentadol hadden gebruikt een afname van ten minste 30% op de NRS bereikt tegenover 42% bij placebo, een significant verschil.5
In de drie onderzoeken maakte een groot deel van de patiënten het onderzoek niet af, namelijk 43% met tapentadol, 65% met oxycodon en 39% met placebo. Redenen hiervoor waren bijwerkingen, onvoldoende werkzaamheid en keuzen van patiënten.
Bijwerkingen. Het bijwerkingenpatroon van tapentadol onderscheidt zich niet van de opioïden als klasse.2 De meest voorkomende zijn misselijkheid, duizeligheid, obstipatie, hoofdpijn en somnolentie.1
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties betreffen patiënten met aanzienlijke ademhalingsdepressie, patiënten met acute of ernstige astma bronchiale of hypercapnie, patiënten met bewezen of vermoede paralytische ileus, en patiënten met een acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica of psychotrope stoffen.1 2 Bij matige leverinsufficiëntie is vermindering van de dosering aangewezen, bij ernstige leverinsufficiëntie wordt het gebruik van tapentadol niet aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van monoamine-oxidaseremmers wordt door de fabrikant ontraden vanwege het risico op een hypertensieve crisis. Bij een combinatie met serotonerg werkende middelen bestaat het risico op serotonerge toxiciteit ofwel een serotoninesyndroom.8 Gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen, barbituraten en opiaten kunnen het risico op ademhalingsdepressie verhogen. Ook kunnen deze middelen het sedatieve effect van tapentadol versterken.1 2
Plaatsbepaling
De werkzaamheid van tapentadol is in de onderzoeken die voor de registratie zijn verricht en zijn gepubliceerd niet rechtstreeks vergeleken met morfine (merkloos, Kapanol®, MS Contin®), oxycodon of vergelijkbare middelen. In die onderzoeken kwamen wel behandelarmen met oxycodon voor en de onderzoekers trekken ook conclusies over de werkzaamheid van tapentadol in vergelijking met oxycodon. De primaire eindpunten in die onderzoeken waren echter gericht op de vergelijking met placebo en derhalve zijn conclusies over de werkzaamheid in vergelijking met oxycodon niet valide omdat de statistische zeggingskracht ofwel power van de onderzoeken hierop niet was berekend. De opzet van de hier beschreven onderzoeken met tapentadol was niet om te bewijzen dat het beter werkt dan de standaardtherapie met opioïden voor chronische pijn. Er kan derhalve alleen worden vastgesteld dat tapentadol significant beter werkt dan placebo in het verminderen van pijn bij patiënten met artrose van de knie, lage rugpijn en diabetische neuropathie. Daarbij valt de hoge placeborespons op. Ook was in één onderzoek sprake van een verrijkingsfase aangezien patiënten alleen bij een aantoonbaar analgetisch effect aan het eigenlijke vervolgonderzoek mochten deelnemen.5 Dit kan tot een overschatting van het werkelijke effect aanleiding geven. De keuze voor oxycodon als vergelijkend middel in de eerste twee onderzoeken wordt onvoldoende beargumenteerd: oxycodon is wat betreft de opioïden geen eerstekeuzemiddel.
De aard van de bijwerkingen die bij het gebruik van tapentadol voorkomen, komt overeen met die van de opioïden als klasse. Het aantal uitvallers in de onderzoeken vanwege bijwerkingen was zeer groot en groter met oxycodon dan met tapentadol. De gegevens werden desondanks geanalyseerd op basis van de oorspronkelijk gerandomiseerde pa-tiënten met behulp van technieken, zoals de ’last observation carried forward’ (LOCF)-methode. Hiervan is bekend dat het vertekende resultaten geeft in het geval van een grote patiëntenuitval (Gebu 2000; 34: 17-22). Het is niet duidelijk of de grotere uitval van patiënten die oxycodon gebruikten is toe te schrijven aan het gebruik van hogere doseringen, omdat de onderzoekers alleen de gemiddelde dosering vermelden en niet analyseren of hogere doseringen gepaard gaan met meer uitval.
Geconcludeerd wordt dat er voor tapentadol vooralsnog geen plaats is bij de behandeling van chronische ernstige pijn vanwege de geringe werkzaamheid in verhouding tot het hoge percentage bijwerkingen en het grote aantal patiënten dat de behandeling staakt. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire komt tot de conclusie dat tapentadol ’niets nieuws’ is (Rev Prescrire 2014; 34: 91-94) en ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm ziet voor het middel geen plaats in de behandeling van chronische pijn (AT 2010; 41: 103-104).
Literatuurreferenties
1. Productinformatie tapentadol (Palexia), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. CG-rapport tapentadol (Palexia), via: www.cvz.nl, CG-rapporten.
3. Afilalo M, et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release compared with oxycodone controlled release for the management of moderate to severe chronic pain related to osteoarthritis of the knee. Clin Drug Investig 2010; 30: 489-505.
4. Buynak R, et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase III study. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 1787-1804.
5. Schwartz S, et al. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful peripheral neuropathy: results of a randomized-withdrawal, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin 2011; 27: 151-162.
6. Farrar JT, et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on a 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94: 149-158.
7. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003525.pdf.
8. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
