Systemische behandeling van psoriasis vulgaris

De keuze voor een lokale behandeling, UV-therapie of een systemische behandeling is onder meer afhankelijk van de ernst, de uitgebreidheid en de lokalisatie van de aandoening (Gebu 2011; 45: 73-80). Gerandomiseerde onderzoeken waarin lokale en systemische behandelingen zijn vergeleken, zijn niet gepubliceerd. De hier genoemde adviezen over de indicaties zijn daarom praktisch. In de Standaard ’Psoriasis’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt aanbevolen de patiënt te verwijzen naar een dermatoloog als bijvoorbeeld een lokale behandeling na drie maanden onvoldoende werkzaam is of als meer dan 10% van de huid is aangedaan.1 In dit laatste geval kan het voor patiënten te belastend zijn om een groot lichaamsoppervlak in te moeten smeren. In de praktijk is de stap na lokale therapie vaak behandeling met UVB-therapie of PUVA, eventueel gecombineerd met lokale behandelingen. Deze behandelingen vinden doorgaans poliklinisch plaats. Bij onvoldoende werkzaamheid van UV-therapie, als de aandoening in ernstige mate invaliderend is of als er ook sprake is van gewrichtsklachten (artritis psoriatica) kan worden besloten om een systemische behandeling te beginnen door een dermatoloog (of een reumatoloog). Bij verergering van de klachten tijdens systemische therapiekan behalve voor een dosisverhoging ook worden gekozen voor een combinatie met lokale middelen.

Algemeen. Acitretine behoort tot de groep van retinoïden. Het is sinds 1989 beschikbaar en onder meer geregistreerd voor de behandeling van ernstige en uitgebreide vormen van psoriasis.2
Farmacologie. Retinoïden zijn synthetische derivaten van vitamine A. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend, maar verondersteld wordt dat retinoïden de verstoorde epidermale celdifferentiatie en -proliferatie, waar bij psoriasis sprake van is, normaliseren (Gebu 2011; 45: 73-80).2
Werkzaamheid. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken van voldoende kwaliteit gepubliceerd. Enkele kleine en methodologisch zwakke dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd waarin de werkzaamheid van acitretine als toevoeging aan UV-therapie werd onderzocht of waarin lokaal calcipotriol werd toegevoegd aan een behandeling met acitretine. Voorts zijn er onderzoeken verricht waarin het middel werd vergeleken met het niet in Nederland beschikbare etretinaat. Deze onderzoeken blijven buiten beschouwing.
Bijwerkingen. De bijwerkingen van retinoïden komen overeen met die van vitamine A en zijn doorgaans dosisafhankelijk en reversibel.2 Bij meer dan 10% van de patiënten wordt hypervitaminose A gemeld in de vorm van bijvoorbeeld droge lippen, ontstoken lippen (cheilitis), droge slijmvliezen, neusbloedingen, een droge huid (xerose), jeuk, een branderig gevoel van de huid, een plakkerige huid, dermatitis, alopecia, nagelbroosheid, nagelriemontsteking, conjunctivitis en visusstoornissen. Bij minder dan 10% van de gebruikers worden gemeld ontwikkeling van kloven (rhagaden), ontsteking van de orale mucosa en gingiva met daarbij smaakstoornissen, blaarvorming, veranderingen in pigmentatie van het haar en veranderingen in de groeisnelheid van het haar.2 3
Contra-indicaties. Het gebruik van acitretine is gecontraïndiceerd bij vrouwen met een kinderwens of kans op zwangerschap (zie hieronder).2 3
Interacties. Tetracyclinen en retinoïden kunnen beide leiden tot een stijging van de intracraniale druk en gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden.2
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Acitretine is teratogeen en het gebruik ervan is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.2 Het middel is derhalve opgenomen in het zwangerschapspreventieprogramma van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Dit programma heeft als doel te voorkomen dat een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van een in het programma opgenomen geneesmiddel.4 Anticonceptieve maatregelen worden aanbevolen tijdens de behandeling en tot twee jaar na het staken van de behandeling.3 5 6 Acitretine gaat over in de moedermelk en het gebruik tijdens borstvoeding wordt daarom ontraden.3 5 6

Begrippenlijst.
Er bestaan verschillende schalen om de ernst van psoriasis vast te stellen.
BSA. In klinische onderzoeken wordt de ernst vaak aangeduid met het percentage van het lichaamsoppervlak, ofwel de ’Body Surface Area’ (BSA), dat is aangedaan. Hoe groter de BSA, des te ernstiger de aandoening. In de meeste onderzoeken naar de werkzaamheid van systemische therapie werden patiënten ingesloten met een BSA groter dan 10%, ofwel matige tot ernstige psoriasis.
PASI. Behalve de BSA wordt in de hier besproken onderzoeken vaak gebruik gemaakt van de ’Psoriasis Area and Severity Index’ (PASI) (0-72 pt.). Doorgaans werden patiënten met matige tot ernstige psoriasis ingesloten, overeenkomend met een PASI van 12 of hoger. Als uitkomstmaat werd regelmatig gehanteerd het percentage patiënten dat een verbetering van ≥75% van de PASI-score had, ook wel de PASI 75-score genoemd.
PGA. De ernst van de aandoening kan eveneens worden gemeten met de Physicians’ Global Assessment (PGA)-score. Een arts beoordeelt op basis van het klinische beeld de ernst op een zevenpuntsschaal van psoriasisvrij (1) tot ernstige psoriasis (7).

Algemeen. Voor de behandeling van ernstige resistente psoriasis is ciclosporine sinds 1993 geregistreerd in Nederland.2
Farmacologie. Er is bij psoriasis sprake van een ontsteking met infiltratie van leukocyten in de huid (Gebu 2011; 45: 73-80). Ciclosporine werkt ontstekingsremmend en onderdrukt de activering en de proliferatie van T-lymfocyten.2
Werkzaamheid. Gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van ciclosporine is onderzocht bij patiënten met psoriasis, zijn niet gepubliceerd. Alleen in enkelblinde onderzoeken is ciclosporine onderzocht en onder meer vergeleken met methotrexaat.7-9 In deze onderzoeken waren beide middelen werkzaam na 12 tot 16 weken en gaven ze een verbetering van de PASI van 58 tot 73%.7-9 De enkelblinde opzet kan tot vertekening van de resultaten hebben geleid. Bovendien waren dit kleine onderzoeken (n=30-68) en werden geen adequate statistische toetsen toegepast.7-9 Derhalve worden de onderzoeken niet verder besproken.
Bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten wordt gemeld een verminderde nierfunctie, hypertensie, hyperlipidemie, tremor en hoofdpijn.2 10 11 Verder komen vaak voor (1-10%) overmatige haargroei (hypertrichose), maag-darmstoornissen, anorexie, tandvleeshyperplasie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, paresthesieën, hyperurikemie, spierkrampen, spierpijn, verminderde leverfunctie en moeheid.2 In een cohortonderzoek waarin patiënten met huidaandoeningen werden gevolgd die gedurende vijf jaar ciclosporine gebruikten, zijn geen aanwijzingen gevonden voor een verhoogde incidentie van lymfomen of maligniteiten van de inwendige organen. Wel was er sprake van een significante toename van huidkanker anders dan melanoom.12 Derhalve wordt in de productinformatie overmatige blootstelling aan UV-licht afgeraden.13 Onduidelijk is echter wat met overmatigwordt bedoeld.
Contra-indicaties. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, maligniteiten, hypertensie of infecties is ciclosporine gecontraïndiceerd.13 Ciclosporine mag niet worden gebruikt in combinatie met UV-therapie vanwege een risico op lymfomen en andere maligniteiten van de huid.13
Interacties. Ciclosporine wordt met name gemetaboliseerd door CYP3A4. De plasmaconcentratie kan afnemen door gelijktijdig gebruik van enzyminductoren (bv. carbamazepine en fenytoïne), en toenemen door remmers van dit enzym (bv. claritromycine en diltiazem) met mogelijk een verhoogde nefrotoxiciteit. Via onbekende mechanismen daalt de plasmaconcentratie van ciclosporine door gelijktijdig gebruik met clindamycine en cyclofosfamide. Tevens is ciclosporine een remmer van CYP3A4 en verhoogt het de plasmaconcentraties van substraten van dit enzym (bv. atorvastatine, simvastatine).2 De opname van rosuvastatine in de lever via het transporteiwit ’organisch anion transporterend polypeptide C’ (OATP-C) wordt geremd door ciclosporine, waardoor de plasmaconcentratie van rosuvastatine kan stijgen. Daarnaast remt ciclosporine het P-glycoproteïne (P-gp), een transporteiwit voor geneesmiddelen. De plasmaconcentratie van substraten van dit transporteiwit kan stijgen bij gelijktijdig gebruik.2 
De nefrotoxiciteit van ciclosporine kan toenemen in combinatie met bijvoorbeeld NSAID’s en trimethoprim. Methotrexaat en ciclosporine kunnen elkaars plasmaconcentratie verhogen en de toxiciteit versterken.2 Als ciclosporine wordt toegevoegd aan digoxine kan, door een verslechtering van de nierfunctie, de plasmaconcentratie van digoxine stijgen en is controle van deze plasmaconcentratie nodig.2 Eventueel moet de dosering van digoxine worden aangepast. In combinatie met colchicine is spiertoxiciteit gemeld en deze middelen dienen niet gelijktijdig te worden gegeven.2
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Ciclosporine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Het middel passeert de placenta.13 Beperkte ervaring met ciclosporine bij zwangere vrouwen wijst niet op een risico voor het ongeboren kind.6 13 Ciclosporine gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk en gebruik ervan tijdens het geven van borstvoeding wordt ontraden.5

Algemeen. In Nederland worden de voorlopers van fumaarzuur, dimethylfumaraat (DMF) en ethylwaterstoffumaraat, ook wel mono-ethylfumaraat (MEF) genoemd, toegepast bij de behandeling van psoriasis vulgaris. Ethylwaterstoffumaraat wordt als adjuvans bij dimethylfumaraat toegepast.2 Fumaraten zijn alleen als magistrale bereiding beschikbaar.
Farmacologie. Bij psoriasis is sprake van een overmatige deling van de keratinocyten ofwel hoornvormende cellen in de huid (Gebu 2011; 45: 73-80) en fumaraten remmen de proliferatie van deze cellen. Daarnaast is bij psoriasis sprake van een ontsteking met infiltratie van leukocyten in de huid (Gebu 2011; 45: 73-80). Verondersteld wordt dat fumaraten effect hebben op antigeenpresenterende cellen en T-cellen waardoor deze minder functioneren.2
Werkzaamheid. In drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken werd de werkzaamheid van fumaraten onderzocht bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris (body surface area (BSA) >10%).14-16 In één onderzoek werden tevens patiënten ingesloten met andere vormen van psoriasis, waaronder psoriasis guttata.14 In twee onderzoeken (n=39 en 100, beide 16 wk.) werd de combinatie van dimethylfumaraat en mono-ethylfumaraat vergeleken met placebo.15 16 Significant meer patiënten vertoonden een verbetering van ≥75% van de PASI-score in de combinatiegroep vergeleken met de placebogroep (75 vs. 8%)15 of een verbetering van ≥70% (30 vs. 4%, resp. combinatie- en placebogroep).16 De onderzoeken hadden diverse methodologische beperkingen. Kleine aantallen patiënten werden ingesloten. Een berekening van de steekproefgrootte ontbrak en de wijze van randomiseren en blinderen werd niet beschreven.14-16
Bijwerkingen. De voornaamste bijwerkingen zijn blozen, vermoeidheid, maag-darmklachten, jeuk, proteïnurie, nier- en leverfunctiestoornissen, een stijging van de cholesterolconcentratie, leukopenie, lymfocytopenie en eosinofilie. Ernstige gastro-intestinale bijwerkingen zijn regelmatig een reden om de behandeling te staken. Ook zijn gemeld hoofdpijn en duizeligheid.2
Contra-indicaties. Maag-darmstoornissen, ernstige lever- of nierfunctiestoornissen, hypertensie en hematologische maligniteiten zijn contra-indicaties.2
Interacties. Interacties met fumaraten zijn onvoldoende onderzocht.2
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Over het gebruik van fumaraten tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding zijn onvoldoende gegevens bekend en het gebruik ervan wordt derhalve ontraden.5

Algemeen. Voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis is de interleukineremmer ustekinumab geregistreerd als andere therapieën, waaronder UV-therapie, ciclosporine en methotrexaat onvoldoende of niet werkzaam zijn.2 Ustekinumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat sinds 2009 beschikbaar is.2
Farmacologie. Ustekinumab heeft een ontstekingsremmende werking. Het bindt aan interleukine (IL)-12 en -23 en voorkomt dat deze aan het oppervlak van afweercellen kunnen binden. Dit verhindert de activatie van ’natural killer’-cellen en de differentiatie en activering van CD₄+-cellen.2 CD₄+-cellen zijn lymfocyten die een belangrijke rol spelen bij de cellulaire immunorespons (Gebu 2010; 44: 13-21).
Werkzaamheid. Ustekinumab vergeleken met placebo. Twee door de fabrikant gesponsorde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken zijn gepubliceerd waarin de werkzaamheid van ustekinumab is onderzocht.17 18 Patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris (BSA ≥10% of een PASI ≥12) (n=76617 en 1.23018), waaronder ook patiënten die niet eerder met UV-therapie of een systemisch geneesmiddel waren behandeld, werden gerandomiseerd naar een behandeling met ustekinumab of placebo. Uitgesloten werden patiënten met tuberculose, een recente ernstige infectie of een maligniteit. In beide onderzoeken was het primaire eindpunt het percentage patiënten dat na 12 weken een verbetering van ≥75% van de PASI-score had. In het eerste onderzoek bereikten significant meer patiënten in de ustekinumab- dan in de placebogroep dit eindpunt: 67 vs. 3%.17 In het tweede onderzoek was het resultaat vergelijkbaar, namelijk 67 vs. 4%.18 In de daaropvolgende onderzoeksfasen werden patiënten opnieuw gerandomiseerd. Deze fasen blijven buiten beschouwing, omdat patiënten die uitvielen vanwege onder meer bijwerkingen en een gebrek aan werkzaamheid niet werden gerandomiseerd. De uitkomsten van deze fasen kunnen daarom ten onrechte te positief uitvallen.
Bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten die ustekinumab gebruiken, worden gemeld nasofaryngitis en infecties van de bovenste luchtwegen. Verder (1-10%) worden gerapporteerd cellulitis, depressie, duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn, rugpijn, verstopte neus, jeuk, diarree, erytheem op de injectieplaats en overgevoeligheidsreacties.2
Contra-indicaties. Ustekinumab is gecontraïndiceerd bij patiënten met tuberculose of andere actieve infecties. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met chronische of recidiverende infecties in de voorgeschiedenis.19
Interacties. Volgens de productinformatie van ustekinumab dienen levende virale of bacteriële vaccins niet gelijktijdig met ustekinumab te worden toegediend vanwege het risico op gegeneraliseerde infecties, ofschoon deze aanbeveling niet met onderzoeksgegevens kan worden onderbouwd.2 19
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van ustekinumab tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding, en gebruik ervan dient te worden ontraden.6 19 De fabrikant van ustekinumab adviseert anticonceptieve maatregelen te nemen en geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en tot 15 weken daarna.19

Methoxsaleen.
Algemeen. Methoxsaleen is een derivaat van in de natuur voorkomende fotosensibiliserende stoffen (psoralenen). Het wordt in combinatie met UV-therapie toegepast, de zogenoemde PUVA-therapie. Het middel wordt toegepast bij de behandeling van ernstige vormen van psoriasis vulgaris als lokale therapie of als UVB-therapie onvoldoende werkzaam is.2 Het middel is niet meer beschikbaar in Nederland, maar kan door apothekers via import worden verkregen.20
Methoxsaleen verhoogt de gevoeligheid van de huid voor UVA. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. Verondersteld wordt dat de aanwezigheid van UVA in combinatie met methoxsaleen de DNA-synthese remt, waardoor celproliferatie wordt tegengegaan.2
Werkzaamheid. Gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van PUVA-therapie vergeleken met placebo of andere behandelingen zijn niet gepubliceerd.
Bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten wordt misselijkheid gemeld. Ten gevolge van de PUVA-behandeling komen eveneens voor jeuk, droge huid, erytheem, verbleken van het haar, exacerbatie van herpes simplex, blaarvorming en fotoallergische reacties.2 Verder worden onder meer gemeld oedeem van het onderbeen, duizeligheid en hoofdpijn.2 Hypertrichose, pigmentveranderingen van de huid en nagels en onycholyse zijn gerapporteerd.10 Bij langdurig gebruik kan PUVA-therapie huidmaligniteiten en huidveroudering veroorzaken. Tevens is cataract gemeld.10

Algemeen. Sinds 1954 is methotrexaat internationaal in de handel en het is in 1958 geregistreerd voor de behandeling van therapieresistente psoriasis.2
Farmacologie. Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die intracellulair wordt omgezet in een farmacologisch actieve stof die bindt aan het enzym dihydrofolaatreductase. Dit verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren. De celdeling wordt uiteindelijk hierdoor geremd.2
Werkzaamheid. Er is maar één gerandomiseerd dubbelblind en industriegesponsord onderzoek (n=271) met methotrexaat (7,5 mg/wk., evt. verhoogd tot 25 mg/wk.) gepubliceerd en hierin werd het middel vergeleken met adalimumab.21 Significant minder patiënten in de methotrexaatgroep bereikten een PASI 75-score, namelijk 36% vergeleken met 80% in de adalimumabgroep. Opgemerkt moet worden dat in de onderzoeksperiode de optimale methotrexaatdosering nog moest worden bereikt, waardoor adalimumab mogelijk ten onrechte werkzamer was.21
Bijwerkingen. Vaak (>10%) komen voor misselijkheid en braken, verlies van eetlust, ulcera van de slijmvliezen, stomatitis en dyspepsie, en een stijging van de plasmaconcentratie van leverenzymen.2 11 De eerste tekenen van toxiciteit, veelal door te hoge doseringen, zijn vaak aantasting van het mondslijmvlies en maag-darmklachten. Ter vermindering hiervan wordt foliumzuur geadviseerd.2 Andere bijwerkingen (1-10%) zijn beenmergdepressie (anemie, leukopenie en trombopenie), hoofdpijn, moeheid, sufheid, slaperigheid, diarree, exantheem, erytheem en jeuk, pneumonie en interstitiële alveolitis of pneumonitis.2 10 11 In een retrospectief cohortonderzoek bij ruim 16.000 patiënten met reumatoïde artritis is geen relatie gevonden tussen het gebruik van methotrexaat en het ontstaan van hematologische maligniteiten.10 11
Sinds 2007 zijn in Nederland 13 incidenten met betrekking tot de dosering van methotrexaat geregistreerd, waarvan zes met fatale afloop. De dosering van methotrexaat bij psoriasis is 7,5-25 mg per week, of elke week een kuur van drie maal 2,5 mg met tussenpozen van 12 uur.2 Naar aanleiding van de hierboven genoemde incidenten adviseert de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) onder meer om bij de verstrekking van het middel de indicatie te vragen en op het etiket te vermelden op welke dag(en) het middel moet worden ingenomen.22
Na hoge doses (acuut) of bij langdurig gebruik kunnen leverfibrose en -cirrose ontstaan, soms met fatale afloop.10 11 In de Verenigde Staten (VS) werd tot 2009 op basis van een literatuuronderzoek en een consensusbijeenkomst geadviseerd een leverbiopt bij aanvang van de behandeling af te nemen. In 2009 is in de VS geadviseerd alleen bij patiënten met risicofactoren voor hepatotoxiciteit door methotrexaat, zoals alcoholgebruik, diabetes mellitus of hyperlipidemie, leverbiopsieën te verrichten.23 Leverschade kan ook worden gemeten aan de hand van een ’marker’ voor fibrose, het procollageen III aminoterminaal peptide (PIIINP). Deze marker is echter niet specifiek voor leverfibrose.10
Contra-indicaties. Methotrexaat is gecontraïndiceerd bij patiënten met chronische leveraandoeningen, nierfunctiestoornissen, ernstige infecties, longtoxiciteit ten gevolge van methotrexaat, beenmerginsufficiëntie en immunodeficiëntie.2
Interacties. Toxiciteit van methotrexaat kan worden veroorzaakt door geneesmiddelen die de renale excretie verlagen, bijvoorbeeld NSAID’s. In de praktijk wordt geadviseerd de plasmaconcentratie van methotrexaat te controleren als het voorschrift voor een NSAID van een andere voorschrijver afkomstig is.2 De combinatie van ciclosporine en methotrexaat doet de plasmaconcentratie van beide geneesmiddelen stijgen. Bij gelijktijdig gebruik met trimethoprim (of trimethoprim/sulfamethoxazol) kan de plasmaconcentratie van methotrexaat stijgen, mogelijk leidend tot hematologische toxiciteit.2
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Methotrexaat is teratogeen en geadviseerd wordt het middel niet te gebruiken tijdens de zwangerschap.5 6 Tijdens het geven van borstvoeding wordt methotrexaatgebruik ontraden, omdat het in kleine hoeveelheden overgaat in de moedermelk.2 5

Beleidsregel dure geneesmiddelen en extramurale vergoeding.
Dure geneesmiddelen. De beleidsregel ’Dure geneesmiddelen’ van de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) die sinds 2002 van kracht is, heeft als doel financiële belemmeringen bij de toediening van dure geneesmiddelen weg te nemen. Door deze regel kunnen ziekenhuizen en revalidatiecentra onder bepaalde voorwaarden in aanmerking komen voor extra budgettaire vergoeding van dure geneesmiddelen.
Voorwaarde voor een geneesmiddel om (tijdelijk) op de lijst van dure geneesmiddelen te worden opgenomen, is dat de netto inkoopkosten door ziekenhuizen ten minste € 2,5 miljoen moeten bedragen. Het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) bepaalt vervolgens of de therapeutische waarde van het geneesmiddel in het belang van de volksgezondheid is. Ziekenhuizen krijgen als hieraan wordt voldaan 80% van de inkoopkosten van het geneesmiddel toegevoegd aan hun budget. 20% betalen ziekenhuizen uit het eigen budget. Van de middelen die bij de systemische behandeling van psoriasis vulgaris worden toegepast, is alleen infliximab opgenomen in de lijst van dure geneesmiddelen.24 25
Extramurale vergoeding. De interleukineremmer ustekinumab en de TNF-α-antagonisten adalimumab, etanercept en infliximab zijn opgenomen in bijlage 2 van de Regeling Zorgverzekering. Dit houdt in dat deze middelen alleen worden vergoed onder bepaalde voorwaarden. Voor deze middelen geldt dat ze uitsluitend worden vergoed voor patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris waarbij sprake is van onvoldoende respons op, intolerantie voor of een contra-indicatie voor zowel PUVA- of UVB-behandeling als methotrexaat of ciclosporine.26

Algemeen. Voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis zijn geregistreerd de TNF-α-antagonisten adalimumab, etanercept en infliximab, als andere therapieën, waaronder UV-therapie, ciclosporine of methotrexaat onvoldoende of niet werkzaam zijn.2
Adalimumab is een humaan monoklonaal antilichaam en sinds 2007 geregistreerd in Nederland voor de behandeling van psoriasis. Monoklonale antilichamen zijn gemodificeerde eiwitten die zijn ontwikkeld om immunologische processen te beïnvloeden (Gebu 2008; 42: 13-16). Etanercept is een eiwit, geproduceerd door zoogdiercellen, waar met behulp van recombinant DNA-technologie humaan DNA is ingebracht. Voor psoriasis is het middel sinds 2004 geregistreerd in Nederland. Infliximab is deels een humaan monoklonaal antilichaam. Voor psoriasis is het middel sinds 2005 geregistreerd in Nederland.2 Infliximab valt onder de beleidsregel ’Dure geneesmiddelen’ van de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) (zie kader hierboven).
Farmacologie. Het cytokine TNF-α activeert het immuunsysteem en stimuleert de adhesie en activatie van leukocyten (Gebu 2006; 40: 95-103). TNF-α-antagonisten remmen de activiteit van TNF-α door een competitieve binding aan te gaan met de receptor van TNF-α op het celoppervlak van bijvoorbeeld macrofagen. Hierdoor wordt de activatie van het immuunsysteem voorkomen, waardoor de ontsteking mogelijk wordt geremd.2
Werkzaamheid. Adalimumab. Adalimumab vergeleken met placebo. Er zijn drie industriegesponsorde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van adalimumab is onderzocht.21 27 28 In twee onderzoeken was er sprake van een open verlengingsfase (zie kader, pag. 127).21 27
In twee onderzoeken werden 27121 en 1.21227 patienten met matige tot ernstige psoriasis ingesloten (BSA ≥10%, Psoriasis Area Severity Index (PASI) ≥12, of een Physicians’ Global Assessment (PGA)-score van ten minste matige psoriasis). In het grootste van de twee onderzoeken waren niet alle patiënten eerst behandeld met lokale middelen (75%) en had slechts 23% van de patiënten al een andere systemische behandeling en 16% UV-therapie gehad.27 In het andere onderzoek was een insluitcriterium het onvoldoende werkzaam zijn van lokale geneesmiddelen en was 86% van de patiënten behandeld met een andere systemische behandeling of UV-therapie.21 Uitgesloten van deelname waren patiënten met demyeliniserende aandoeningen of met kanker in de voorgeschiedenis, patiënten met hematologische aandoeningen, nier- of leveraandoeningen en immunogecomprommitteerde patiënten.21 27 Het primaire eindpunt in beide onderzoeken was het percentage patiënten dat na 16 weken een verbetering van ≥75% van de PASI-score had. Adalimumab was significant werkzamer dan placebo in beide onderzoeken (71 vs. 7% en 80 vs. 19%).21 27
Recent werd een placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd waarin primair de verbetering van de PGA-score van de handen en voeten werd onderzocht bij 72 patiënten met matige tot ernstige psoriasis.28 Na 16 weken waren bij 31% van de patiënten in de adalimumabgroep de handen en voeten volledig of bijna volledig psoriasisvrij, vergeleken met 4% in de placebogroep, een significant verschil.28
Adalimumab vergeleken met methotrexaat. Dit onderzoek is besproken op pagina 124.
Etanercept.Etanercept vergeleken met placebo. In Gebu 2006; 40: 95-103 werden drie door de fabrikant gefinancieerde gerandomiseerde onderzoeken (n=112-618, 12 wk.) besproken waarin etanercept werd vergeleken met placebo.29-31 Patiënten werden ingesloten als ze matige tot ernstige psoriasis hadden (BSA ≥10%, PASI ≥10). In twee onderzoeken werden ook patiënten ingesloten als ze geen UV-therapie of systemische behandeling hadden gehad, maar hier volgens de onderzoekers wel voor in aanmerking kwamen.29 30 Uitsluitcriteria waren onder meer hematologische aandoeningen, nier- en leveraandoeningen. Geconcludeerd werd dat behandeling met etanercept bij significant meer patiënten een verbetering van ten minste 75% gaf van de PASI-score (Gebu 2006; 40: 95-103) dan met placebo.29-31 Nadien is één onderzoek gepubliceerd waarin 142 patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met etanercept of placebo.32 Na de 12 weken durende dubbelblinde fase bereikten significant meer patiënten een verbetering van ≥75% van de PASI-score in de etanercept- dan in de placebogroep (37,5 vs. 2,2%).32 Het vervolg van het onderzoek heeft een open opzet en blijft buiten beschouwing vanwege het daarmee gepaard gaande risico op bias.

Etanercept vergeleken met ustekinumab. Er is één gerandomiseerd en industriegesponsord onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van etanercept is vergeleken met ustekinumab bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris (BSA ≥10%, PASI ≥12, PGA ≥3).33 97% van de patiënten werd eerder behandeld met lokale middelen en 56% met ciclosporine, methotrexaat of PUVA. Uitgesloten werden patiënten met chronische of recidiverende infecties of met een maligniteit. De dosering van etanercept was hoog (50 mg twee maal per wk.). Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat na 12 weken een verbetering van ≥75% van de PASI-score had. Dit percentage was significant hoger in de ustekinumab- dan in de etanerceptgroep: 67,5 versus 56,8%,33 maar de klinische relevantie van dit verschil is onduidelijk.
Infliximab. Infliximab vergeleken met placebo. In Gebu 2006; 40: 95-103 werden twee gerandomiseerde en industriegesponsorde onderzoeken (n=249 en 378, beide 10 wk.) bij patiënten met matig-ernstige psoriasis vulgaris (BSA ≥10%, PASI ≥12) besproken.34 35 In één onderzoek was 98% in de placebogroep, maar slechts 86 en 92% van de patiënten in de twee infliximabgroepen, eerder met lokale middelen behandeld.34 In het andere onderzoek werden patiënten ook ingesloten als ze nog geen eerdere systemische behandeling hadden gekregen, maar hiervoor volgens de onderzoekers wel in aanmerking kwamen.35 Patiënten met (het risico op) ernstige infecties, lymfoproliferatieve aandoeningen of actieve tuberculose werden uitgesloten. Uit de resultaten bleek dat significant meer patiënten in de infliximabgroep een verbetering van ≥75% van de PASI-score hadden vergeleken met placebo (88 vs. 6%34 en 80 vs. 3%35). Sinds de bespreking in het Geneesmiddelenbulletin in 2006 is één gerandomiseerd en industriegesponsord onderzoek gepubliceerd bij 835 patiënten met matige tot ernstige psoriasis (BSA ≥10%, PASI ≥12).36 Als patiënten nog niet eerder waren behandeld met UV-therapie of een systemische behandeling, maar hiervoor wel in aanmerking kwamen, konden ze worden ingesloten. Na tien weken was er sprake van een verbetering van ≥75% van de PASI-score bij 76% en 2% van de patiënten in de infliximab- en placebogroep, een significant verschil. Na deze eerste fase werden patiënten gerandomiseerd naar een niet-geblindeerde continue of intermitterende behandeling met infliximab, maar de resultaten hiervan blijven buiten beschouwing.36
Bijwerkingen. Zeer vaak (>10%) worden gemeld: lokale infecties en reacties op de injectieplaats. Vaak (>1%) komen voor hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, diarree, uitslag en pruritus. Tevens zijn gemeld anafylactische reacties, bloedbeeldafwijkingen (anemie, leukopenie, pancytopenie), demyelinisatie en verhoging van de serumconcentraties van leverenzymen.2 11 Zo ging in 2006 een waarschuwing uit van de ’European Medicines Agency’ (EMA) naar aanleiding van ernstige bloedbeeldafwijkingen bij etanercept en zijn bij dit middel ook meldingen gedaan van demyeliniserende aandoeningen en systemische lupus erythematodes of een subacute cutane lupus erythematodes (Gebu 2006; 40: 95-103).11 In de registratietekst van de twee andere TNF-α-antagonisten wordt tevens gemeld dat ze bloedbeeldafwijkingen en demyeliniserende aandoeningen kunnen veroorzaken.37 38 In Gebu 2006; 40: 95-103 werd een meta-analyse besproken waaruit bleek dat adalimumab en infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis het risico op infecties en maligniteiten significant vergrootte. Voorts zijn van alle TNF-α-antagonisten gevallen van reactivering van tuberculose bekend (Gebu 2006; 40: 95-103).2
Contra-indicaties. Voor de TNF-α-antagonisten gelden de volgende contra-indicaties: sepsis of een risico daarop, actieve tuberculose of andere chronische of actieve infecties.10 37-39 Deze middelen zijn daarnaast gecontraïndiceerd bij bloedbeeldafwijkingen en bij aandoeningen waarbij er sprake is van demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel, zoals multiple sclerose, of een verhoogd risico hierop.2 Bij infliximab is overgevoeligheid voor van muizen afkomstige eiwitten een contra-indicatie (Gebu 2006; 40: 95-103).2 Verder is voorzichtigheid geboden bij matig tot ernstig hartfalen (New York Heart Association (NYHA)-klasse III-IV) omdat TNF-α-antagonisten dit kunnen verergeren.2 37-39

Methodologische beperkingen.
De in dit artikel beschreven gerandomiseerde onderzoeken kennen enkele methodologische beperkingen.
Onderzoeksduur. De gerandomiseerde onderzoeken, of de dubbelblinde fasen daarvan, zijn van korte duur, variërend van tien tot 16 weken. Een beoordeling van de werkzaamheid en bijwerkingen op de lange termijn is daarom niet mogelijk. Dit is van belang bij een aandoening die in principe levenslang bestaat.
Off-labeltoepassing. De interleukineremmer ustekinumab en de TNF-α-antagonisten werden in de besproken onderzoeken niet altijd conform de geregistreerde indicatie toegepast. In een aantal onderzoeken werden ook patiënten ingesloten die nog niet eerder waren behandeld met lokale middelen,26 32 33 met UV-therapie of niet eerder een andere systemische behandeling hadden gekregen17 18 21 27 30 31 33-36.
Dosering. In enkele onderzoeken werden doseringen gebruikt die hoger zijn dan de geregistreerde dosering.33 Hierdoor kan in de desbetreffende onderzoeksarm het effect van de behandeling ten onrechte te positief worden ingeschat. In de paragrafen over de werkzaamheid worden alleen de resultaten genoemd van de onderzoeken of onderzoeksarmen waarin de geregistreerde dosering werd toegepast. Ter illustratie: in twee onderzoeken werd 90 mg ustekinumab gebruikt bij patiënten die gemiddeld <100 kg wogen, terwijl deze dosering is geïndiceerd bij patiënten die meer dan 100 wegen.17 18 Dat de hogere dosering kan leiden tot een overschatting van het effect is in één van deze onderzoeken te zien. Na 12 weken bereikte 66,7 en 75,7% van de patiënten een PASI 75-score (resp. 45 en 90 mg ustekinumab) vergeleken met placebo 3,7% in de placebogroep.18 Ook in de onderzoeken met etanercept werden te hoge doseringen toegepast.30 31 In één onderzoek werden adalimumab en methotrexaat vergeleken en in dit onderzoek werd de maximale dosering van methotrexaat niet bereikt, waardoor mogelijk het effect ervan ten onrechte suboptimaal was.21
Open verlengingsfase. In een aantal onderzoeken waarin de werkzaamheid van de biologicals werd onderzocht, werd een open verlengingsfase gebruikt.27 30-32 De resultaten van deze verlengingsfasen worden niet besproken aangezien een dergelijke open onderzoeksopzet diverse vormen van bias met zich meebrengt.

Interacties. De combinatie van de TNF-α-antagonist etanercept met enkele biologicals (bv. abatacept en anakinra) en levende vaccins geeft een hogere incidentie van ernstige infecties.2 Op theoretische gronden adviseert de fabrikant van etanercept het geneesmiddel niet te combineren met levende vaccins vanwege het risico op infecties.39
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van TNF-α-antagonisten tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding, en het gebruik dient daarom te worden ontraden.37-39 De fabrikant van adalimumab adviseert anticonceptieve maatregelen te nemen en geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en tot vijf maanden na het staken ervan.37 De fabrikant van infliximab adviseert dit tijdens de behandeling en tot zes maanden daarna.38 Voor etanercept wordt dit geadviseerd tijdens en tot drie weken na de behandeling.39

Plaatsbepaling

In Gebu 2011; 45: 73-80 is de lokale behandeling van psoriasis vulgaris bij volwassenen besproken. Geconcludeerd werd dat corticosteroïden, te beginnen met klasse 3, of vitamine D-analogen de eerstekeuzemiddelen zijn en dat de overige middelen pas dienen te worden toegepast als de eerstekeuzemiddelen onvoldoende werkzaam zijn, niet worden verdragen of zijn gecontraïndiceerd. Of in de praktijk wordt gekozen voor een lokale of een systemische behandeling of een behandeling met UV-therapie is onder meer afhankelijk van de ernst, de uitgebreidheid en de lokalisatie van de aandoening en de geregistreerde indicatie van de middelen (Gebu 2011; 45: 73-80). Dit zijn praktische adviezen. Het is niet duidelijk of bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis een lokale of systemische behandeling werkzamer is, omdat vergelijkende onderzoeken niet zijn gepubliceerd.
Voor de systemische behandeling van psoriasis vulgaris zijn acitretine, ciclosporine, methotrexaat, de fumaraten, de interleukineremmer ustekinumab en de tumornecrosefactor (TNF)-α-antagonisten adalimumab, etanercept en infliximab beschikbaar. De interleukineremmer en TNF-α-antagonisten worden ook wel ’biologicals’ genoemd. Ofschoon methoxsaleen, dat in combinatie met ultraviolet (PUVA) wordt toegepast, is geregistreerd voor de behandeling van psoriasis, is het middel niet beschikbaar in Nederland, maar kan het wel door apothekers worden verkregen via import. De fumaraten zijn alleen als magistrale bereiding beschikbaar en niet voor deze indicatie geregistreerd.
Voor acitretine, ciclosporine, de fumaraten, methotrexaat en methoxsaleen geldt dat er alleen methodologisch zwakke of zelfs geen gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken zijn gepubliceerd. Van de recenter beschikbaar gekomen interleukineremmer ustekinumab en de TNF-α-antagonisten zijn wel gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd, maar deze hebben belangrijke methodologische tekortkomingen. De dubbelblinde onderzoeksfasen waarin het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd onderzocht, duurden tien tot 16 weken. Een beoordeling van de werkzaamheid en bijwerkingen op de lange termijn is daarom niet mogelijk. Dit is van belang bij een aandoening die in principe levenslang bestaat. Daarnaast werden deze geneesmiddelen in een aantal gevallen onderzocht bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met lokale middelen, UV-therapie of andere systemische geneesmiddelen (off-labeltoepassing), en werden strenge uitsluitcriteria gehanteerd. Ook werden doseringen toegepast die hoger waren dan de geregistreerde dosering. Ofschoon de biologicals werkzamer zijn dan placebo, is het onduidelijk of deze middelen voordelen hebben boven de gangbare behandelingen met lokale geneesmiddelen of UV-therapie. Ook is niet bekend hoe de werkzaamheid zich verhoudt tot ciclosporine of methotrexaat.
Voor de TNF-α-antagonisten geldt dat ze zeer ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals infecties (tuberculose), maligniteiten en bloedbeeldafwijkingen. Deze zijn overigens betrekkelijk zeldzaam. Ook de oudere middelen kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken. Ciclosporine geeft met name aanleiding tot een verminderde nierfunctie, hypertensie en hyperlipidemie, en uit observationeel onderzoek bleek dat er sprake is van een verhoogd risico op plaveiselcelcarcinoom bij gebruik door patiënten met huidaandoeningen. Methotrexaat kan onder meer aanleiding geven tot beenmergdepressie en na langdurig gebruik tot hepatotoxiciteit. Er is meer ervaring opgedaan met de oudere middelen, zoals methotrexaat, en er is meer bekend over de bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Concluderend kan worden gesteld dat er weinig goed opgezet onderzoek is verricht naar de systemische behandeling van psoriasis vulgaris. Op basis van gegevens over de werkzaamheid kan geen voorkeur worden uitgesproken voor een systemische behandeling. Voorts kunnen belangrijke vragen niet worden beantwoord met het beschikbare onderzoek: wanneer moet met een systemische behandeling worden begonnen, wanneer moet deze worden gestaakt, en hoe dienen exacerbaties tijdens een systemische behandeling te worden behandeld? Gezien de mogelijke ernstige bijwerkingen van de TNF-α-antagonisten en ustekinumab, en de geringere ervaring met deze geneesmiddelen zijn ze geen eerstekeuzemiddelen na de toepassing van lokale middelen en PUVA. De TNF-α-antagonisten en ustekinumab, maar ook ciclosporine, zijn duur vergeleken met bijvoorbeeld methotrexaat (zie tab. 1, hieronder). Van de beschikbare systemische behandelingen is met methotrexaat de meeste ervaring gedaan en dit middel is derhalve het eerstekeuzemiddel, gevolgd door ciclosporine.

Trefwoorden: psoriasis vulgaris, chronische plaque psoriasis, systemische behandeling, acitretine, ciclosporine, fumaraten, interleukineremmer, tumornecrosefactor-α-antagonisten, ustekinumab, methotrexaat, methoxsaleen, adalimumab, etanercept, infliximab

Tabel 1. Stof- en merknamen.

^a DDD = ’Defined Daily Dose’. ^b 'kosten per jaar (€)' moet zijn 'kosten eerste jaar (€)'. Prijzen zijn vergoedingsprijzen exclusief BTW. ^c Voor de geneesmiddelen zijn zowel de prijzen per vier weken als per jaar berekend. Bij de berekening van de biologicals komt de prijs per vier weken overeen met een onderhoudsbehandeling. Er is hierbij niet uitgegaan van de DDD, maar van de geregistreerde dosering. De biologicals hebben aanvangsdoseringen die afwijken van de onderhoudsdosering, uitgezonderd etanercept. Bij de berekening van de dosering en prijs van infliximab en ustekinumab is uitgegaan van een persoon van 75 kg. ^d De fumaraten zijn in Nederland niet geregistreerd en alleen als magistrale bereiding beschikbaar. Derhalve is geen DDD vastgesteld en kan geen prijs worden gegeven. ^e Geroxalen® is in Nederland niet beschikbaar en om die reden kan geen prijs worden gegeven.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen.