Suïcidaliteit en geweld bij antidepressiva: een meta-analyse van onderzoek bij gezonde vrijwilligers

Nr 11|2016 (50)|Pagina 129-130|Nieuw|24-11-2016

Achtergrond. Er zijn twijfels over de kwaliteit van de rapportage van bijwerkingen in gerandomiseerd geneesmiddelenonderzoek. Dit geldt met name voor psychofarmaca en in het bijzonder antidepressiva.1 Belangrijke bijwerkingen van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) betreffen suïcidaliteit, suïcide en mogelijk ook geweld. Deze worden vaak gezien als onderdeel van de behandelde aandoening, meestal een depressieve stoornis. Nadere analyse van deze bijwerkingen door onafhankelijke onderzoekers heeft echter meerdere malen duidelijk gemaakt dat het gebruik van SSRI’s bij kinderen en adolescenten is geassocieerd met een toename van suïcidaliteit en suïcide (Gebu 2015; 49: 64-70).2 Omdat er ook aanwijzingen zijn dat SSRI’s bij gezonde volwassenen een toename van suïcidaliteit, suïcide en geweld kunnen geven,3 gingen onderzoekers het risico op deze bijwerkingen na bij gezonde volwassenen.4

Methode. Er werd een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse verricht van alle gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met SSRI’s bij gezonde volwassen vrijwilligers, ook werden meegenomen de zogenoemde ’clinical study reports’ (CSR’s) waarin werd gerapporteerd over suïcidaliteit en geweld of gebeurtenissen die daaraan voorafgingen.4 Deze laatste werden gedefinieerd volgens criteria die de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) hiervoor hanteert en werden onderscheiden in vijf hoofdgroepen: suïcidaliteit, geweld, ’activerende’ gebeurtenissen, psychotische incidenten en emotionele ontregelingen. CSR’s bevatten alle gegevens van de geneesmiddelenonderzoeken die de fabrikanten hebben ingediend bij de registratieautoriteiten om een handelsvergunning te krijgen. De onderzoekers vroegen deze op bij de Europese en Britse registratieautoriteiten.

Resultaat. De onderzoekers vonden 5.787 publicaties waarvan 130 voldeden aan de genoemde insluitcriteria. Zij kregen tevens 29 CSR’s van de registratieautoriteiten. In de onderzoeken werden 10 antidepressiva gebruikt, waarvan citalopram (merkloos, Cipramil®) (23 ond.) en paroxetine (27 ond.) (merkloos, Seroxat®) het vaakst. Alle gerapporteerde incidenten vonden plaats tijdens de looptijd van het onderzoek, dus de fase waarin patiënten waren gerandomiseerd. De rapportage over bijwerkingen was over het algemeen slecht en weinig of niet informatief. In 75 onderzoeken werden geen gegevens vermeld over het staken van het gebruik van SSRI’s of de redenen daarvoor, en in 63 werd geen enkele informatie gegeven over bijwerkingen.11 (636pat.) van de 130 onderzoeken en twee (76 pat.) van de 29 CSR’s bevatten bruikbare gegevens voor meta-analyse. Het resultaat daarvan toonde dat de behandeling van gezonde volwassen vrijwilligers met antidepressiva (die dus geen medische indicatie hadden om een antidepressivum te krijgen) de kans op schade gerelateerd aan suïcidaliteit en geweld verdubbelt in vergelijking met placebo (odds ratio (OR) 1,85 [95%BI=1,11-3,08]). Het ’Number Needed to Treat to Harm’ (NNTH) ofwel het aantal personen dat men moet behandelen om één gezond persoon schade toe te brengen, bedraagt 16 (8-100).

Conclusie onderzoekers. Bij gezonde volwassenen vrijwilligers verdubbelen antidepressiva het aantal incidenten die kunnen leiden tot suïcide en geweld.

Dit onderzoek bevestigt de vermoedens dat de rapportage over bijwerkingen van antidepressiva nogal te wensen overlaat en doorgaans een onderschatting geeft van het daadwerkelijke risico. De onderzoekers geven aan dat als zij alleen de beschikking hadden gehad over de 11 gepubliceerde artikelen, zij de schade die SSRI’s teweegbrengen, zouden hebben onderschat.
In Gebu 2015; 49: 64-70 werd op basis van de toen beschikbare literatuur aangegeven dat er geen verhoogd risico bij volwassenen werd gevonden in diverse meta-analysen.
Maar er werden diverse kanttekeningen gemaakt: de ingesloten onderzoeken waren niet primair ontworpen om verschillen in suïcidaliteit en suïcide te meten, er waren problemen met de classificatie en de rapportage van deze bijwerkingen, de duur van de onderzoeken was kort, en patiënten met een hoog risico werden uitgesloten. Kortom: het risico op suïcidaliteit en suïcide is waarschijnlijk onderschat.
Psychiaters zijn veelal van mening dat het verhoogde risico op suïcidaliteit bij het gebruik van antidepressiva beperkt is tot patiënten jonger dan 24 jaar. Die mening is gebaseerd op een meta-analyse die in 2006 in opdracht van de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) was verricht.5 Daarin werden 372 placebogecontroleerde onderzoeken (>100.000 pat.) opgenomen en de conclusie was dat er geen verhoogd risico op suïcide was bij het gebruik van antidepressiva bij patiënten ouder dan 24 jaar.5 De onderzoekers hadden echter alleen incidenten tot 24 uur na het beëindigen van het onderzoek meegenomen in hun analyse. De FDA baseerde zich volledig op de gegevens die de fabrikanten aan hen hadden overhandigd en de conclusies werden door onafhankelijke onderzoekers betwist. Zo bleek in een meta-analyse die in 2005 was verricht en waarin 702 placebogecontroleerde onderzoeken (87.650 pat., alle lft.) waren opgenomen dat het gebruik van antidepressiva is geassocieerd met een ruim twee maal verhoogd risico op suïcidepogingen in vergelijking met placebo (OR 2,28 [1,14-4,55]).6 De onderzoeken hadden veel methodologische tekortkomingen, zo bleek dat veel suïcidepogingen niet waren gerapporteerd in de artikelen of in het geheel niet waren geteld in de onderzoeken.6 In een ander systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse van onderzoeken met paroxetine bij jeugdigen en volwassenen met een psychiatrisch label werd geconcludeerd dat het middel het risico op gewelddadige incidenten verdubbelde (OR 2,10 [1,27-3,48]).7 Deze onderzoekers maakten gebruik van gegevens die in een rechtszaak tegen de fabrikant vrij waren gekomen. Recent is ook duidelijk geworden dat in gerandomiseerde onderzoeken met duloxetine (merkloos, Cymbalta®) en sertraline (merkloos, Zoloft®) slechts 33 van de 45 gevallen van suïcidale gedachten, suïcidepogingen of traumata die in het CSR waren gemeld ook in de gepubliceerde artikelen waren vermeld.8
De onderzoekers van de hier besproken meta-analyse sluiten hun artikel af met de opmerking dat antidepressiva waarschijnlijk op alle leeftijden het risico op incidenten die leiden tot suïcidaliteit en geweld verhogen.4
Vastgesteld kan worden dat bijwerkingen van antidepressiva slecht worden geïnventariseerd en slecht geregistreerd in door fabrikanten gesponsord onderzoek. Het besproken onderzoek lijkt er op te duiden dat het gebruik van antidepressiva bij volwassenen gepaard gaat met een verdubbeling van het risico op suïcidaliteit en gewelddadige incidenten. Het wordt steeds moeilijker om als arts nog veilig medicamenteuze behandelingen in te stellen als men wordt misleid door fabrikanten of als registratieautoriteiten hun werk niet goed doen.

Literatuurreferenties

  1. Hughes S, et al. Differences in reporting serious adverse events in industry sponsored clinical trial registries and journal articles on antidepressant and antipsychotic drugs: a cross-sectional study. BMJ Open 2014; 4: e005535.
  2. Sharma T, et al. Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports. BMJ 2016; 352: i65.
  3. Healy D. Let them eat Prozac: the unhealthy relationship between the pharmaceutical industry and depression. New York: New York University press, 2004: 368.
  4. Bielefeldt AØ, et al. Precursors to suicidality and violence on antidepressants: systematic review of trials in adult healthy volunteers. J R Soc Med 2016; 109: 381-392.
  5. Stone M, et al. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ 2009; 339: b2880.
  6. Fergusson D, et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2005; 330: 396.
  7. Healy D. Antidepressants en violence: problems at the interface of medicine and law. PLoS Med 2006; 3: e372.
  8. Hughes S, et al. Differences in reporting serious adverse events in industry sponsored clinical trial registries and journal articles on antidepressant and antipsychotic drugs: a cross-sectional study. BMJ Open 2014; 4: e005535.