In het kort Artikel

Statinen op kinderleeftijd


Kinderen met familiaire hypercholesterolemie hebben een fors verhoogd cardiovasculair risico. Bewijs of vroege cholesterolverlaging met statinen dit risico kan verlagen blijkt slechts gebaseerd op surrogaatuitkomstmaten (daling LDL- en totaalcholesterol, afname intimadikte) en niet op harde klinische uitkomstmaten. Bijwerkingen zijn onzeker, hoewel deze op een termijn van <2 jaar lijken mee te vallen.

  • Statinen worden op kinderleeftijd voorgeschreven aan kinderen met een familiaire hypercholesterolemie ter voorkoming van fors hoge toekomstige cardiovasculaire risico’s. Hierover verscheen een systematisch literatuuroverzicht.
  • De auteurs van het systematische literatuuroverzicht concluderen dat het gebruik van statinen bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie een afname laat zien van het LDL- en het totaalcholesterol. Dit is een surrogaatparameter voor de werkzaamheid. 
  • Er is één onderzoek waarin de intimadikte werd beoordeeld en dit onderzoek laat een statistisch significante afname zien. Dit betreft echter een lastig te meten surrogaatparameter en de klinische relevantie van de afname is onduidelijk.
  • In deze review ontbreken de langetermijneffecten zoals afname van coronairstenose en andere tekenen van vaatschade. De auteurs van de review geven aan dat de duur van de onderzoeken, gezien het feit dat deze geneesmiddelen levenslang geslikt worden, te beperkt is.
  • Statinen lijken op korte termijn (<2 jaar) veilig wat betreft de bijwerkingen, maar op de lange termijn is hierover nog onduidelijkheid. De effecten op vruchtbaarheid of spermatogenese zijn niet bekend.  
  • Het gebruik van statinen bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie is op basis van het gepubliceerde onderzoek nog niet evidence-based. Het is daarmee niet gezegd dat de behandeling achterwege zou moeten blijven. Het grote risico op toekomstige hartvaatziekten bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie rechtvaardigt een vroege behandeling met statinen. 

Familiaire hypercholesterolemie is een erfelijke metabole ziekte die onder meer gekenmerkt wordt door een verhoging van het LDL-cholesterol. In Nederland zijn circa 70.000 patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Familiaire hypercholesterolemie veroorzaakt vroegtijdig arterieel vaatlijden en verhoogt de kans op cardiale en cerebrale gebeurtenissen.1 De ziekte erft autosomaal-dominant over en daarom worden kinderen van volwassen patiënten op deze pathogene mutatie gescreend. Bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie is het atherosclerotische proces versneld. Dit uit zich onder meer in verdikking van de intima van de slagaders. Stenose van de kransslagaders van het hart wordt bij jongens met familiaire hypercholesterolemie al vanaf 17 jaar gevonden, bij vrouwen vanaf het 25e levensjaar.
Bij kinderen gelden andere referentiewaarden dan bij volwassenen en een LDL-cholesterol van 4 mmol/l wordt bij hen als te hoog beschouwd. Statinen verlagen bij volwassenen het serumgehalte van LDL-cholesterol.2 In Nederland worden statinen voorgeschreven aan kinderen waarbij de diagnose familiaire hypercholesterolemie is gesteld en die een LDL-cholesterol hoger dan 4 mmol/l hebben. Recent verscheen een update van een systematische review waarin alle tot dan toe verrichte onderzoeken naar de werkzaamheid en bijwerkingen van statinen bij kinderen zijn beschreven.3

Het systematisch literatuuroverzicht beschrijft negen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met zes verschillende statinen. In deze onderzoeken werden de werkzaamheid en de bijwerkingen bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie bekeken ten opzichte van placebo. Uitkomstmaten als sterfte en het optreden van hart- en vaatziekten zijn bij kinderen nog niet bruikbaar. Daarom werden in dit onderzoek relatieve veranderingen van het serumgehalte van LDL-cholesterol en de echografisch gemeten dikte van de arteria carotis gebruikt als primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid. Toename van de dikte van de arteriële intima media wordt gezien als een teken van vaatschade. 

Soort onderzoek: Cochrane systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse.
Belangenverstrengeling: het systematische literatuuronderzoek werd niet gesponsord. In het literatuuronderzoek werden door de industrie gesponsorde onderzoeken ingesloten. Enkele auteurs van het literatuuronderzoek hadden in het verleden banden met de industrie.
Insluitingscriteria: gerandomiseerde onderzoeken waarbij een statine werd vergeleken met placebo bij kinderen tot 18 jaar met familiaire hypercholesterolemie. De kinderen volgden tevens een cholesterolverlagend dieet. Onderzochte statinen waren atorvastatine (10-20 mg/dag), lovastatine (40 mg/dag), pitavastatine (1-4 mg/dag), pravastatine (5-40 mg/dag), rosuvastatine (5-20mg/dag), simvastatine (20-40 mg/dag).
Onderzoeksduur: variërend van zes weken tot maximaal twee jaar.
Aantal onderzoeken/patiënten: negen onderzoeken (eerste gepubliceerd in 1996, laatste in 2015) met in totaal 1.177 kinderen.
Patiëntkenmerken: leeftijd 6 tot 18 jaar, 51% jongens. De uitgangswaarde van het LDL-cholesterol varieerde van 5,3 tot 6,5 mmol/l.

Het serumgehalte van LDL-cholesterol daalde in alle onderzoeken significant: na een maand was in drie onderzoeken de relatieve afname 25,6% (95%BI=19,1 – 30,1%) en na een mediane follow-up van 24 weken in zes onderzoeken 32,2% (29,4 – 34,9%). De dikte van de intima van de arteria carotis werd beoordeeld in één onderzoek en liet een geringe, maar statistisch significante afname van de intimadikte zien van 0,01 mm (0,00-0,03 mm).


In bovenstaand systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse werd als primaire uitkomstmaat het verschil in leeftijd waarop de puberteit intreedt en als secundaire uitkomstmaat het optreden van bijwerkingen onderzocht.

Een belangrijk aandachtspunt bij het geven van statinen aan kinderen is de mogelijke invloed op de geslachtsontwikkeling. Statinen beïnvloeden het cholesterolmetabolisme en cholesterol is een belangrijk bestanddeel van geslachtshormonen. Op theoretische gronden kan daarom een invloed op de seksuele rijping en functies worden verwacht. Eenduidige parameters van seksuele rijping, zoals spermatogenese, ovariële functies en vruchtbaarheid kunnen bij kinderen nog niet worden bepaald. Daarom worden serumgehaltes aan geslachtshormonen en voortgang van de seksuele rijping gevolgd. Dat laatste gebeurde in het onderzoek aan de hand van de stadiëring volgens Tanner. In geen van de studies werden verschillen in serumgehaltes van geslachtshormonen tussen behandelde en placebogroepen gevonden. Het relatieve risico op een gestoorde ontwikkeling volgens de indeling van Tanner was 0,99 na één en 0,95 na twee jaar (1 onderzoek), beide niet-significante verschillen. Dit betekent dat zowel kinderen met of zonder statinen even snel in de puberteit komen en de seksuele rijping in beide groepen gelijk loopt.

Bij volwassenen die behandeld worden met statine worden soms onverklaarde verhogingen van de serumtransaminasen gezien. Ook wordt een stijging van creatinekinase gerapporteerd als teken van spierverval, met als meest ernstige uiting rabdomyolyse. Geen van de kinderen had tijdens of na de behandeling tekenen van lever- of spierbeschadiging. Na één jaar was het relatieve risico op verhoging boven de afkapwaarden van serum alanineaminotransferase (ALAT) 2,03 en op serum creatinekinase (CK) 0,67, maar deze resultaten waren niet statistisch significant.


  1. Taylor F, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013, Issue 1. Art. No.:CD004816.
  2. Cholesterolsyntheseremmers. Informatorium Medicamentorum 2017. Via: kennisbank.knmp.nl.
  3. Vuorio A, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database  Syst Rev. 2017, Issue 7. Art. No.: CD006401.

Auteurs

  • drs R.Y. Gabriels, dr T.W. de Vries