SSRI's en kinderen met depressie: verhoogd risico van suïcidaliteit


Voor de behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten worden soms SSRI's voorgeschreven, maar deze zijn hiervoor niet geregistreerd. Voor deze indicatie heeft dus geen afweging plaatsgevonden van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen, namelijk suïcidaal gedrag en gedachten, zijn nu aan het licht gekomen. De discussie over het openbaar maken van onderzoeksgegevens komt met deze ontwikkelingen in een stroomversnelling (Gebu 2004; 38: 81-84).

 


In de afgelopen jaren is meerdere malen gewezen op gebrek aan geneesmiddelenonderzoek bij kinderen en het probleem van het 'off-label'-voorschrijven (d.w.z. het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie) van geneesmiddelen aan kinderen. Recent is dit onderwerp opnieuw onder de aandacht gekomen door alarmerende berichtgeving omtrent een mogelijke relatie tussen het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) door kinderen en een verhoogd risico van suïcidaal gedrag en automutilatie.
In dit artikel worden de ontwikkelingen met betrekking tot het verhoogde risico van suïcidaliteit (suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten) weergegeven. Achtereenvolgens komen aan de orde de adviezen in diverse westerse landen, de achtergrond, recent gepubliceerd onderzoek en ten slotte volgt een beschouwing.

 



Met deze gegevens zou het inderdaad zijn aangewezen om nog eens te wijzen op de gevaren die zijn verbonden aan het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie.
Depressie kan ook bij kinderen echter een ernstige aandoening zijn met een verhoogd suïciderisico.22 Het voorschrijven van antidepressiva of staken van het gebruik vergt een zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen. In elk geval moet ervoor worden gewaarschuwd een antidepressivum plotseling te staken. SSRI's kunnen bovendien een manische episode luxeren. Omdat bij het voorschrijven van een antidepressivum bij een eerste depressieve episode niet altijd duidelijk is of er sprake is van een unipolaire depressie of een bipolaire stoornis, vormt dit een andere reden om extra voorzichtig te zijn met deze middelen.
De zaak is echter gecompliceerder en verontrustender dan deze constateringen lijken aan te geven. Waarom heeft het zolang geduurd voordat deze gegevens over het gebrek aan werkzaamheid en mogelijke schadelijkheid van SSRI’s bij kinderen aan het licht zijn gekomen? In een editorial van de 'Canadian Medical Association Journal' wordt verslag gedaan van een interne brief uit 1998 van GlaxoSmithKline (Groot-Brittannië) waarin zij haar medewerkers heeft aangewezen de negatieve resultaten van een onderzoek met paroxetine bij jeugdigen niet openbaar te maken, omdat dat commercieel niet acceptabel zou zijn.23 Naar de mening van GlaxoSmithKline bevatte die interne brief echter onjuiste informatie. Vijf jaar lang is het middel aan kinderen voorgeschreven, totdat Amerikaanse en Britse autoriteiten bij deze groep een verhoogd risico van suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten vaststelden en de werkzaamheid van het middel als onvoldoende kwalificeerden. Beide laatste conclusies zijn gebaseerd op ongepubliceerde gegevens uit dossiers die de fabrikant moet overleggen aan de autoriteiten ten behoeve van de registratie. Een fabrikant is echter niet verplicht deze gegevens die zijn bestemd voor de registratie, te publiceren. De vraag blijft daarom 'Waarom duurde het zo lang, terwijl de registratieautoriteiten al op de hoogte waren gebracht van de onwerkzaamheid en gevaren van de SSRI's?'
Voortijdige openbaarmaking van onderzoeksgegevens wordt verder belemmerd doordat artsen die deelnemen aan door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek, vaak contracten hebben getekend waarin clausules zijn opgenomen die hen verbieden gegevens uit het onderzoek openbaar te maken. Dat was ook het geval bij een arts-onderzoeker die de negatieve resultaten van de door de industrie gesponsorde onderzoeken met paroxetine zag.24 De FDA verwijt GlaxoSmithKline voorts dat zij suïcidegerelateerde gebeurtenissen verkeerd heeft gelabeld, namelijk als bijwerking onder de noemer 'emotionele labiliteit'.3 Ook kan de wijze waarop bijwerkingen in Groot-Brittannië worden geregistreerd, dat door sommigen als niet geheel adequaat wordt omschreven,25 26 hebben bijgedragen aan de lange duur. GlaxoSmithKline is in de VS door de procureur-generaal van de staat New York voor de rechtbank gedaagd met als aanklacht: frauduleus handelen door het achterhouden van informatie over het verhoogde risico van suïcidaal gedrag en gedachten.27 28 Inmiddels verscheen het bericht dat GlaxoSmithKline voortaan al het onderzoek dat zij gaat verrichten met nieuwe geneesmiddelen zal publiceren op haar website.29 De onderzoeken die met paroxetine bij kinderen zijn verricht, zijn inmiddels ook gepubliceerd op haar website. Omdat de firma de begindatum van onderzoeken echter niet wil vrijgeven, blijft het mogelijk dat zij negatieve resultaten kunnen achterhouden. Ook andere industrieën hebben inmiddels besloten (een deel van) hun onderzoek op websites te publiceren.30 Zeer recent heeft GlaxoSmithKline een financiële schikking getroffen met de New Yorkse procureur-generaal. De firma zal samenvattingen van al het klinisch geneesmiddelenonderzoek in een register plaatsen, dat via het internet toegankelijk is en dat duidelijk zal worden aangegeven op de website van GlaxoSmithKline.31

 


In een recent gepubliceerde meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling van een depressie bij kinderen met een SSRI in vergelijking met placebo, concluderen de onderzoekers dat de resultaten van gepubliceerd en door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek wijzen op een positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen van behandeling met een SSRI.32 Als echter ook de resultaten van ongepubliceerd onderzoek (dat inmiddels op de website van de CSM was geplaatst) worden gebruikt bij de analyse, dan moet worden geconcludeerd dat de risico's van behandeling van depressie met SSRI's bij kinderen en adolescenten groter zijn dan de voordelen, met uitzondering van fluoxetine.32 De auteurs geven aan dat zij alle farmaceutische industrieën die antidepressiva produceren, hebben benaderd om ongepubliceerd onderzoek te overleggen, maar dat hierop geen reactie is gekomen.
Britse onderzoekers hebben de gegevens over de bijwerkingen van klinische onderzoeken met SSRI's bij kinderen geanalyseerd, die de Britse registratieautoriteit 'Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency' heeft vrijgegeven. Zij berekenden een statistisch niet-significant relatief risico van suïcidaal gedrag of gedachten van 1,66 (95%BI=0,83-3,50).33
In een patiëntcontrole-onderzoek werd de vraag onderzocht hoe groot de relatieve risico's van niet-fataal suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten waren bij patiënten die een behandeling begonnen met één van drie antidepressiva (amitriptyline (Sarotex®, Tryptizol®), fluoxetine en paroxetine) in vergelijking met dosulepine (Prothiaden®).34 De onderzoekers maakten gebruik van gegevens uit de United Kingdom General Practice Research Database, waarin de gegevens van meer dan 3 miljoen patiënten uit de eerste lijn zijn opgenomen. Er waren ruim 159.000 patiënten die één van de vier antidepressiva gebruikten en er konden 555 patiënten worden geselecteerd tegenover 2.062 controlepersonen. De relatieve risico's voor nieuw gediagnosticeerd niet-fataal suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten in vergelijking met dosulepine waren voor amitriptyline 0,83 (95%BI=0,61-1,13), voor fluoxetine 1,16 (95%BI=0,90-1,50) en voor paroxetine 1,29 (95%BI=0,97-1,70). Al deze risico's waren dus statistisch niet-significant. Voor patiënten die voor het eerst een antidepressivum kregen voorgeschreven, was het risico van suïcidaal gedrag het grootst in de eerste negen dagen voor de peildatum in vergelijking met patiënten die het antidepressivum 90 dagen of meer voor de peildatum hadden voorgeschreven gekregen, namelijk RR 4,07 (95%BI=2,89-5,74). Voor fatale suïcidepogingen was het relatieve risico 38,0 (95%BI=6,2-231). Er waren geen significante associaties tussen het gebruik van één van de antidepressiva en het suïciderisico. De onderzoekers concluderen voorts dat het wat hogere risico van suïcide bij gebruik van paroxetine kan worden verklaard doordat er niet is gecorrigeerd voor 'confounding' op basis van de ernst van depressie. Met betrekking tot de beperkte gegevens uit de patiëntengroep van 10-19 jaar, wordt geconcludeerd dat er geen wezenlijke verschillen zijn tussen de vier antidepressiva bij deze patiënten.34
Recent zijn de resultaten van een groot onderzoek bij 439 adolescenten (12-17 jaar) met depressieve stoornis gepubliceerd, waarin de werkzaamheid van fluoxetine, cognitieve gedragstherapie en de combinatie van beide werden vergeleken met placebo.35 De behandelingen duurden 12 weken. De resultaten toonden dat de combinatie van fluoxetine en cognitieve gedragstherapie de beste resultaten opleverde: 71% van de patiënten toonde een positieve respons. Klinisch significante suïcidale gedachten waren bij de aanvang van het onderzoek aanwezig bij 29% van de patiënten. In alle vier behandelgroepen namen deze gedachten af, maar het sterkst in de combinatietherapiegroep. Zeven patiënten ondernamen een suïcidepoging, maar geen daarvan slaagde.35 Op dit onderzoek is de kritiek geuit dat het combineren van geblindeerde en niet-geblindeerde onderzoeksarmen methodologisch onjuist is.36 Voorts was er geen verschil tussen fluoxetine en placebo met betrekking tot het andere primaire eindpunt, namelijk dat van 'globale klinische beoordeling'. Schadelijk gedrag, waaronder suïcidale neigingen, kwam tweemaal zo vaak voor bij patiënten die fluoxetine gebruikten (12%) als bij placebo (5%).36 Een ander kritiekpunt is dat het onderzoek te weinig statistische zeggingskracht had om verschillen in suïciderisico te kunnen vaststellen.

 


Al eerder is in meta-analysen vastgesteld dat TCA's niet werkzaam zijn bij de behandeling van kinderen (tot 12 jaar) met depressieve stoornis en dat zij ernstige bijwerkingen kunnen hebben die soms fataal zijn gebleken (Gebu 1999; 33: 117-118). Bij adolescenten met depressieve stoornis is er hooguit een aanwijzing dat TCA's enige werkzaamheid hebben.37 Bij volwassenen was al bekend dat er bij een depressie in engere zin geen verschillen zijn in werkzaamheid tussen TCA's en SSRI's (Gebu 2002; 36: 51-59). Nu kan worden vastgesteld dat de werkzaamheid van SSRI's bij kinderen niet anders is dan die van TCA's. Overigens wordt het onderzoek met antidepressiva en de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt door het grote placebo-effect, dat in sommige onderzoeken 30-50% bedraagt (Gebu 2002; 36: 51-59).
Al eerder is ervoor gepleit om de opzet en de resultaten van alle klinische onderzoeken openbaar te maken (Gebu 2003; 37: 7-8). Ons Duitse zusterblad Arznei-telegram besluit een commentaar over dit onderwerp met de vraag of het onder de huidige omstandigheden niet is aangewezen patiënten uit voorzorg deelname aan onderzoeken te ontraden, zolang de wetgever geen vrijheid van informatie en daarmee openbaarheid van alle resultaten van onderzoeken garandeert.38
Er is bij de introductie van meer geneesmiddelen, en in dit geval antidepressiva voordat ze op de markt komen, al sprake van publicatiebias, met ernstige gevolgen van dien, doordat onderzoeken met negatieve resultaten meestal niet worden gepubliceerd door de fabrikanten. Dit onderstreept opnieuw de dringende noodzaak om meer openheid bij de registratieprocedure van geneesmiddelen te geven.4 39 Bovenal wordt hiermee opnieuw de noodzaak aangetoond van onafhankelijk, niet door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek.
Met de kwestie rond het achterhouden van essentiële informatie over geneesmiddelen door de farmaceutische industrie, is de discussie over het opzetten van een register waarin al het klinische onderzoek wordt aangemeld, nieuw leven ingeblazen.30 40 Zo'n register houdt in dat onderzoeken die niet van tevoren zijn aangemeld niet voor publicatie in gerenommeerde tijdschriften worden geaccepteerd. Het spreekt voor zich dat artsen en apothekers voor het verantwoord kunnen toepassen van 'evidence based medicine' moeten kunnen beschikken over alle beschikbare informatie. Eerdere toezeggingen van Glaxo Wellcome en ook Schering-Plough aan de voorzitter van de Cochrane Collaboration om een dergelijk register op te zetten, bleven zonder resultaat.41 Van ethische commissies die onderzoeken beoordelen, mag worden verwacht dat zij alleen toestemming voor een onderzoek geven als ook daadwerkelijk vaststaat dat de resultaten zullen worden gepubliceerd. Dit is onder meer verwoord in een verklaring van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) over het publicatiebeleid.42 Daarnaast plaatst de CCMO sinds enkele maanden gegevens over klinisch onderzoek op haar website (www.ccmo.nl). De ontsluiting van deze gegevens zal worden aangepast zodat zij voldoen aan de criteria die onlangs zijn opgesteld door de redacteuren van enkele vooraanstaande biomedische tijdschriften.40 De gang van zaken rond het gebruik van antidepressiva door kinderen en adolescenten toont eens te meer de noodzaak aan van meer openheid over klinisch wetenschappelijk onderzoek.
Depressie kan bij kinderen een ernstige aandoening zijn met een verhoogd suïciderisico. Daarom moet tijdens een behandeling actief naar suïcidale gedachten worden gezocht en moet er in elk geval voor worden gewaarschuwd een antidepressivum plotseling te staken. De werking van SSRI's bij adolescentendepressie moet worden vergeleken met die van cognitieve gedragstherapie en psychotherapie. Persoonlijke aandacht, hulp en begeleiding voor een depressieve puber mogen niet worden vervangen door een tablet, waarvan de werkzaamheid niet is aangetoond.
In Gebu 2000; 34: 133 werd geconcludeerd dat er nog veel tijd, inspanning en onderzoek nodig is, alvorens kinderen op een gelijkwaardige wetenschappelijk onderzochte manier als volwassenen, geneesmiddelen krijgen voorgeschreven en toegediend. Er is alle reden om zeer terughoudend en voorzichtig om te gaan met geneesmiddelen en zeker met antidepressiva bij kinderen. In dit geval betekent dit dat het gebruik van antidepressiva bij kinderen, waar mogelijk, dient te worden beperkt. In de eerste lijn dienen geen SSRI's aan kinderen met depressieve stoornis te worden voorgeschreven.



1. Committee on Safety of Medicines. Use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) (www.mhra.gov.uk).
2. Food and Drug Administration. Reports of suicidality in pediatric patients being treated with antidepressant medications for major depressive disorder (MDD). FDA Talk Paper T03-70 (27 oktober 2003) www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2003/ANS01256.html .
3. Moynihan R. FDA advisory panel calls for suicide warnings over new antidepressants. [News] BMJ 2004; 328: 303.
4. Ramchandani P. Treatment of major depressive disorder in children and adolescents. BMJ 2004; 328: 3-4.
5. UK/Ireland contraindicate Seroxat in children. Script 2003, nr 2858: 3.
6. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 1031-1037.
7. Letter to physicians. Wyeth Pharmaceuticals, 22 Aug 2003 (22 januari 2004) (www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/effexor_dhcpl_us_e.html).
8. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, Wohlberg C, Yang R, Greenbaum MS, et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials. JAMA 2003; 290: 1033-1041.
9. Garland EJ. Sertraline and depression in children. [Letters]. JAMA 2004; 291:1561-1562.
10. Suicide risk added to the professional product labeling for eight antidepressants. Worst Pills Best Pills 2004; 10: 57-58.
11. FDA Talk paper. FDA updates its review of antidepressant drugs in children. (http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01306.html)
12. FDA Statement on recommendations of the Psychopharmacologic Drugs and Pediatric Advisory Committees.
13. Murray ML, Wong IC, Vries CS de. Treating major depression in children and adolescents. [Letters] BMJ 2004; 328: 524-525.
14. Clavenna A, Bonati M, Rossi E, De Rosa M. Increase in non-evidence based use of antidepressants in children is cause for concern. [Letter] BMJ 2004; 328: 711-712.
15. GIPsignaal - Gebruik van antidepressiva 1996-2001. Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP). Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2003; nr 4.
16. Farmacie in cijfers. Antidepressivagebruik door jongeren licht gedaald. Pharm Weekbl 2004; 139: 1043.
17. www.cbg-meb.nl/nl/nieuws.
18. Paroxetine moet niet gebruikt worden bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Persbericht CBG 23 april 2004.
19. Wohlfarth T, Lekkerkerker F, van Zwieten B. Use of selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression [Correspondence]. Lancet 2004; 364: 659-661.
20. Firma waarschuwt tegen voorschrijven Efexor bij jongeren.
21. NHG-Standaard Depressieve Stoornis (depressie). Huisarts Wet 2003; 46: 614-623.
22. Vitiello B, Swedo S. Antidepressant medications in children. N Engl J Med 2004; 350: 1489-1491.
23. Kondro W, Sibbald B. Drug company experts advised staff to withhold data about SSRI use in children. CMAJ 2004; 170: 783.
24. Garland JE. Facing the evidence: antidepressants treatment in children and adolescents. CMAJ 2004; 170: 489-491.
25. Herxheimer A, Mintzes B. Antidepressants and adverse effects in young patients: uncovering the evidence. CMAJ 2004; 170: 487-489.
26. Medawar C,. Medicines out of control? Antidepressants and the Conspiracy of Goodwill. Amsterdam: Aksant Academic Publishers, 2004.
27. Dyer O. GlaxoSmithKline faces US lawsuit over concealment of trial results. BMJ 2004; 328: 1395.
28. Is GSK guilty of fraud? Editorial. Lancet 2004; 363: 1919.
29. Stewart H. Glaxo changes tack after Spitzer assault. The Guardian 19 juni 2004.
30. Rennie D. Trial Registration: a great idea switches from ignored to irresistible. JAMA 2004; 292: 1359-1362.
31. Settlement sets new standard for release of drug information. Glaxo to Establish 'Clinical Trials Register' with Information on All Company Drugs.
32. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 1341-1345.
33. Gunnell D, Ashby D. Antidepressants and suicide: what is the balance of benefit and harm. BMJ 2004; 329: 34-38.
34. Jick H, Kaye JA, Jick SS. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA 2004; 292: 338-343.
35. March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J, et al. Treatment for adolescents with depression study (TADS) randomized controlled trial. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. JAMA 2004; 292: 807-820.
36. Lenzer J. Specialists challenge claim that fluoxetine plus talk therapy works best for depressed adolescents. BMJ 2004; 329: 529.
37. Hazell P, et al. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2)xxxxxx.
38. Fehlbehandlungen, weil negativ-studien unveröffenlicht bleiben? Arznei-telegramm 2004; 35: 29-30.
39. Toenders WG, Loenhout JW van. Geneesmiddelenregistratie in Nederland: meer openheid dringend gewenst. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 2051-2054.
40. DeAngelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the international committee of medical journal editors. JAMA 2004; 292: 1363-1364.
41. Sykes R. Being a modern pharmaceutical company: involves making information available on clinical trial programmes. BMJ 1998; 317: 1172.
42. CCMO-statement publicatiebeleid. www.ccmo.nl.

Auteurs

  • dr D. Bijl