SSRI's en de kans op persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene

Achtergrond. Langzamerhand wordt meer bekend over de relatie tussen het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en (zeldzame) teratogene effecten. Zo zijn onder meer een jaar geleden de resultaten van een onderzoek uit een gegevensbestand gepubliceerd, waaruit een relatie bleek tussen het gebruik van SSRI's laat in de zwangerschap en het optreden van epileptische insulten en ontwenningsverschijnselen bij de pasgeborene.1 In de loop van hetzelfde jaar waarschuwden registratieautoriteiten, eerst in Amerika (Gebu 2005; 39: 142) en later ook in Europa, voor het gebruik van met name paroxetine tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, vanwege een mogelijk verhoogd risico van congenitale hartafwijkingen. Zeer recent is een onderzoek gepubliceerd waarin de associatie is onderzocht tussen het gebruik van SSRI's na de twintigste week in de zwangerschap en persisterende pulmonale hypertensie bij het pasgeboren kind (PPHN).2 PPHN is een ernstige aandoening met een hoge mortaliteit en morbiditeit.3

Methode.  Het onderzoek is een patiëntcontrole-onderzoek dat is uitgevoerd nadat uit een cohortonderzoek van een teratologie-informatiecentrum was gebleken dat kinderen van moeders die in het tweede deel van de zwangerschap waren blootgesteld aan SSRI's vaker PPHN hadden dan kinderen van moeders die SSRI’s alleen in het begin van de zwangerschap gebruikten.4 Gedurende de jaren 1998-2003 zijn in de ziekenhuizen die onderdeel uitmaken van de 'Slone Epidemiology Center Birth Defects Study' alle pasgeborenen met PPHN met een zwangerschapsduur van meer dan 34 weken, geïdentificeerd. Voor het identificeren van kinderen met PPHN is een uitgebreid protocol opgesteld dat werd uitgevoerd door getrainde verpleegkundigen en artsen, die niet bekend waren met het gebruik van geneesmiddelen van de moeder.

Resultaten.  De onderzoekers vonden 377 kinderen met een bevestigde diagnose van PPHN (patiënten). Hierbij werden overeenkomende ofwel 'gematchte' controlepersonen gezocht door per patiënt twee kinderen, die geen PPHN hadden en die in dezelfde maand en in hetzelfde ziekenhuis zijn geboren, te selecteren (n=836). Moeders van patiënten en controlepersonen werden door getrainde verpleegkundigen geïnterviewd waarbij onder meer informatie over hun demografische variabelen, ziekte, geneesmiddelengebruik, alcoholgebruik en rookgedrag werd verzameld. De interviewers wisten niet welke moeders een kind hebben met PPHN. De resultaten staan samengevat in de onderstaande tabel.

 

  Patiënten Controlepersonen Aangepaste OR
Gebruikt antidepressiva      
Geen 357 (94,7%) 799 (95,6) 1,0
SSRI 16 (4,2) 24 (2,9) 1,6 (0,8-3,2)
Andere antidepressiva 4 (1,1) 13 (1,6) 0,8 (0,2-2,7)
Gebruik SSRI      
Geen 361 (95,8) 812 (97,1) 1,0
Voor week 20 2 (0,5) 18 (2,2) 0,3 (0,1-1,2)
Na week 20 14 (3,7) 6 (0,7)  6,1 (2,2-16,8)

 

 

Van de 377 patiënten hadden 16 moeders (4,2%) gedurende de zwangerschap SSRI's gebruikt, terwijl dat voor 24 van de 836 controlepersonen (2,9%) gold. De gecorrigeerde odds ratio voor PPHN bij SSRI-gebruik tijdens zwangerschap in vergelijking met geen SSRI-gebruik, is OR 1,6 (95%BI=0,2-2,7). Dit betekent dat er geen sprake is van een significant verhoogd risico. Maar als de onderzoekers de gegevens opsplitsten in gebruik van SSRI's vóór en ná de 20e week van de zwangerschap dan vonden zij geen verhoogd risico als de SSRI's zijn gebruikt vóór week 20 (OR 0,3 [0,1-1,2]) en wel een verhoogd risico van PPHN bij het gebruik ná week 20 in de zwangerschap (OR 6,1 [2,2-16,8]). Het verhoogde risico bleef bestaan als de onderzoekers de analyse beperkten tot alleen de à terme geboren kinderen (>37 weken) OR 5,6 (2,0-15,5) en tot alleen de blootstelling na week 26 van de zwangerschap OR 6,1 (2,2-16,8).

Conclusie.  De onderzoekers concluderen dat er een significante associatie is tussen het gebruik van SSRI's laat in de zwangerschap, en PPHN van het kind. Deze resultaten komen overeen met die van een eerder cohortonderzoek waar 2 van de 73 vrouwen met SSRI-gebruik laat in de zwangerschap, een kind kregen met PPHN.

 

Plaatsbepaling

 

PPHN bij pasgeborenen komt niet frequent voor, namelijk bij 2 op de 1.000. Bij een zesmaal verhoogd risico betekent dat, dat onder de SSRI-gebruiksters de kans hierop ongeveer 1 op 100 is. Het gebruik van SSRI's in de tweede helft van de zwangerschap in Noord-Nederland is 5,4/1000 (2,2-11,2). Met het aantal geboorten van 200.000 per jaar, is het een eenvoudig rekensommetje dat er in Nederland ongeveer 440-2.240 vrouwen zijn die in het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan SSRI's. Dat betekent dat er theoretisch in Nederland jaarlijks 4-22 kinderen zijn die PPHN krijgen ten gevolge van SSRI-gebruik door de moeder in het derde trimester van de zwangerschap.
Dit is het derde onderzoek binnen een jaar waarin wordt gewaarschuwd dat er wat betreft teratogene risico's van SSRI's, onvoldoende kennis aanwezig is. Ook al doen sommige onderzoeken geloven dat SSRI's veilig kunnen worden toegepast tijdens de zwangerschap. Veel cohortonderzoeken zijn te klein (onvoldoende patiëntaantallen) om een verhoogd risico van een zeldzame aangeboren afwijking zichtbaar te maken. Zelfs de onderzoekers van het hier besproken patiëntcontrole-onderzoek, die een goed opgezet onderzoek hebben gedaan, zijn voorzichtig met hun conclusies en vinden dat hun bevinding moet worden bevestigd door andere onderzoekers met een ander gegevensbestand. Het risico dat de resultaten zijn beïnvloed door expositie misclassificatie (Gebu 1999; 33: 127-134) is gering, omdat het interview binnen zes maanden na de bevalling plaatsvond, de interviewers en de patiënten niet op de hoogte waren van de onderzoekshypothese en identieke vragen werden gesteld aan de moeders in beide onderzoeksgroepen.
Voor jonge vrouwen en hun voorschrijvers betekent dit dat bij het voorschrijven en gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap steeds een individuele afweging is vereist of de voordelen van de therapie voor moeder en kind opwegen tegen de eventuele risico's. Indien een bestaande behandeling met een antidepressivum is ingesteld door een psychiater, wordt aangeraden hiermee te overleggen. In andere gevallen zal de huisarts in samenspraak met de patiënt de balans moeten opmaken van de voor- en nadelen van staken van de behandeling. De recente onderzoeken tonen opnieuw dat onze kennis over teratogene effecten van geneesmiddelen zeer beperkt is. Melding en registratie van elke individuele casus (bv. bij de Teratologie Informatie Service van het RIVM te Bilthoven 030-2742017) is zinvol, omdat hierdoor de kans toeneemt dat ook relatief weinig frequent voorkomende aandoeningen worden ontdekt.



1. Sanz EJ, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis. Lancet 2005; 365: 482-487. 
2. Chambers CD, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn. N Engl J Med 2006; 354: 579-587. 
3. Lipkin PH, et al. Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide. J Pediatr 2002; 140: 306-310. 
4. Mitchell AA, et al. Birth defects related to Bendectin use in pregnancy. I. Oral clefts and cardiac defects. JAMA 1981; 245: 2311-2314. 

 

Auteurs

  • mw prof. dr L.T.W. de Jong-van den Berg