Spironolacton en het risico van gastroduodenale bloedingen en ulceraties

Achtergrond. In casuïstische mededelingen wordt melding gemaakt van een mogelijke associatie van de aldosteronantagonist spironolacton en gastroduodenale bloedingen of ulceraties. Een patiëntcontrole-onderzoek is een geschikte methode om deze relatie te onderzoeken.

Methode. Uitgaande van een gegevensbestand van 150 huisartsenpraktijken met een half miljoen ingeschrevenen, werd een bronpopulatie gevormd van alle personen van 18 jaar en ouder die tussen 1996 en 2003 minstens één jaar waren gevolgd. Alleen patiënten met maagkanker en alcoholisten werden uitgesloten. Het gebruik van spironolacton door patiënten met manifeste hoge maag-darmbloeding of endoscopisch bewezen ulcus werd vergeleken met dat van controlepersonen. Per patiënt koos men uit hetzelfde bestand een tiental controlepersonen van overeenkomstige leeftijd en geslacht. Om vertekening door verstorende factoren ('confounders') te voorkomen, werd gecorrigeerd voor ziekten die zowel een indicatie voor het voorschrijven van spironolacton zijn maar tevens een hoger risico van maagproblemen hebben, zoals sommige hart- en vaatziekten. Met logistischeregressieanalyse werden ook andere mogelijke confounders verdisconteerd, zoals verschil in gebruik van ulcerogene medicatie (bv. NSAID's, corticosteroïden en plaatjesaggregatieremmers), cardiovasculaire medicatie, maagzuurremmers en roken.

Resultaat. In de bronpopulatie van ruim 300.000 personen die ruim één miljoen persoonsjaren werden gevolgd, werd bij 523 patiënten ulceraties of bloedingen vastgesteld. Van deze 523 patiënten hadden er 13 spironolacton gebruikt tijdens de onderzoeksperiode, terwijl dat bij de 5.230 controlepersonen zonder maagproblemen 30-keer het geval was geweest. Spironolacton geeft dus een 2,7-voudige risicoverhoging (gecorrigeerde odds ratio (OR) 2,7 [95%BI=1,2-6,0]) voor gastroduodenale bloedingen of ulceraties. De associatie was sterker bij een hogere dosis spironolacton en nam niet toe bij hogere dosis lisdiuretica of ernstiger hartfalen. Zoals verwacht was de associatie het sterkst bij gebruik van spironolacton samen met ulcerogene middelen (gecorr. OR 7,3 [2,9-18,7]). Met gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek kon een schatting van het absolute risico worden gemaakt: 1% van dit soort gastroduodenale incidenten in Nederland in 2000 zou zijn toe te schrijven aan het gebruik van spironolacton. 

Conclusie onderzoekers. Het risico van gastroduodenale bloedingen of ulceraties is significant toegenomen bij gebruik van spironolacton. 

Plaatsbepaling

Voor onderzoeksvragen naar zeldzame bijwerkingen is het patiëntcontrole-onderzoek vaak de enige onderzoeksvorm waarmee een associatie tussen geneesmiddel en bijwerking kan worden vastgesteld (Gebu 1999; 33: 127-134). Voorwaarde voor validiteit ervan is dat de onderzoekers zoveel mogelijk rekening houden met bronnen van vertekening. In dit geval is vertekening door hartfalen en door de ernst ervan onwaarschijnlijk gemaakt en is gecorrigeerd voor allerlei andere medicatie. De auteurs hebben onder plaatjesaggregatieremmers ook bekende ulcerogene medicatie gerekend, zoals laaggedoseerd acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium. Het mechanisme achter de gevonden associatie is onduidelijk. Gedacht kan worden aan een daling van de intramucosale pH of aan remming van de bindweefselvormende werking van aldosteron in de maag.
Het gebruik van spironolacton is verveelvoudigd sinds de publicatie in 1999 van het gunstige effect bij patiënten met ernstig hartfalen. Voorschrijvers en gebruikers dienen op de hoogte te zijn het geringe risico van gastroduodenale bloedingen en ulceraties, dat echter van meer belang kan zijn als het middel wordt gecombineerd met bekende ulcerogene geneesmiddelen. Men dient zich wel bewust te zijn van de zeldzaamheid van deze bijwerking: de incidentie van gastroduodenale bloedingen of ulceraties is 5,2 per 10.000 personen per jaar en zou bij spironolactongebruik, uitgaande van de OR van 2,7 stijgen naar ongeveer 14 per 10.000 personen per jaar.