Achtergrond. Diastolisch hartfalen is een klinisch syndroom waarbij patiënten symptomen van hartfalen hebben met een diastolische dysfunctie van de linkerkamer, maar met een normale of bijna normale systolische functie. Echografisch is sprake van een gestoorde relaxatie met toegenomen stijfheid leidend tot gestoorde vulling van de linkerkamer. Er is nauwelijks een specifieke behandeling voorhanden. Diuretica die de mineralocorticoïdereceptor antagoneren ofwel kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton (merkloos), zijn werkzaam bij hartfalen met een verminderde ejectiefractie. Of die ook werkzaam zijn bij diastolisch hartfalen was de vraagstelling van het gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde ’Treat-ment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist’ (TOPCAT)-onderzoek.1 2
Methode. Patiënten met minstens één symptoom en één waarneembaar kenmerk van hartfalen kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek mits de ejectiefractie ≥45% was. Tevens moesten zij in het voorafgaande jaar klinisch zijn behandeld wegens hartfalen of in de laatste maanden een verhoogd natriuretisch proteïne hebben gehad: ’brain natriuretic peptide’ (BNP) ≥100 pg/ml of ’N-terminal pro’-BNP (NT-proBNP) ≥360 pg/ml. Deze zogenoemde B-type natriuretische peptiden worden voornamelijk in de ventrikels geproduceerd en zijn een weerspiegeling van de ernst van het hartfalen.3 Voor de genoemde twee toelatingscriteria werd apart gerandomiseerd. In totaal werden 3.445 patiënten gerandomiseerd in zes landen (Argentinië, Brazilië, Canada, Georgië, Rusland en de Verenigde Staten) naar een behandeling met spironolacton (15 mg, geleidelijk verhoogd tot 45 mg met controle van de kalium- en creatinineconcentraties) of placebo.
Resultaat. Er was een uitval van 10%. De gemiddelde bereikte dosis spironolacton was 25 mg. Ruim 30% in beide groepen staakte de onderzoeksmedicatie, maar bleef in het onderzoek.
Binnen een gemiddeld tijdsverloop van 3,3 jaar deed zich het primaire eindpunt, samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, niet-fatale hartstilstand en klinische behandeling van hartfalen, in de spironolactongroep 5,9 keer en in de placebogroep 6,6 keer per 100 persoonsjaren voor (benaderd relatief risico RR 0,89 [95%BI=0,77-1,04]), een niet-significant verschil. Alleen wat betreft het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen, veruit het frequentste eindpunt, was er een significant verschil ten gunste van spironolacton. Over het geheel genomen waren alle andere uitkomsten, zoals totale sterfte en bijwerkingen, neutraal. Bij posthoc-subgroepanalysen had spironolacton alleen in de subgroep van personen met verhoogde BNP-waarden een voordeel (RR 0,65 [0,49-0,87]). Tevens kwam regionale heterogeniteit in de klinische kenmerken van de patiëntenpopulatie aan het licht: het bleek dat het risico bij patiënten die waren ingesloten wegens opname met hartfalen (meer uit Oost-Europa afkomstig) lager was dan bij insluiting wegens verhoogde BNP-waarden (meer uit Amerika afkomstig).
Conclusie onderzoekers. In vergelijking met placebo geeft spironolacton bij diastolisch hartfalen geen vermindering van het eindpunt, samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, niet-fatale hartstilstand en klinische behandeling wegens hartfalen. Er is mogelijk een voordeel van spironolacton in een subgroep patiënten met verhoogde BNP-waarden.
Plaatsbepaling
Ondanks de ook door de schrijvers geplaatste kritische kanttekeningen, lijkt het de moeite waard het vrijwel onbehandelbare syndroom van diastolisch hartfalen te behandelen met spironolacton, mits er een duidelijk verhoogd BNP is. Uiteraard past daarbij regelmatige controle van de nierfunctie en de serumkaliumconcentraties. Deze controle is van groot belang vanwege de risico’s van hyperkaliëmie. De publicatie in 2004 van een onderzoek met positieve uitkomsten over de toepassing van spironolacton bij de behandeling van hartfalen, gaf aanleiding tot een toename van met hyperkaliëmie geassocieerde ziekenhuisopnamen en mortaliteit die onder meer werd toegeschreven aan onvoldoende controle van de serumkaliumconcentraties bij de patiënten.4 Dit gold met name voor patiënten die al een ACE-remmer gebruikten (Gebu 2004; 38: 92-93).
Bij dit in meerdere ziekenhuizen uitgevoerde onderzoek werd het insluitcriterium hartfalen onvoldoende gespecificeerd, waardoor er regionale heterogeniteit ontstond. Dit vormt een belangrijke beperking van dit onderzoek. Door de geografische variatie is de onderzoekspopulatie waarschijnlijk een combinatie van een groep met een hoog en een groep met een laag risico met verschillen in de kwaliteit van de geboden zorg.
<hr>
Literatuurreferenties
1. Pitt B, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383-1392.
2. McMurray JJ, et al. Lessons from the TOPCAT trial. N Engl J Med 2014; 370: 1453-1454.
3. Wall EE van der, et al (red.). Cardiologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2008.
4. Juurlink DN, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004; 351: 543-551.
