Spiralen met levonorgestrel

Grootte van de spiraal. Zowel in een Cochrane review uit 2004⁵ als in de literatuur daarna zijn geen gegevens gepubliceerd over problemen met het inbrengen van de LNG-IUD 52 ten opzichte van koperspiralen.

Een andere reden om een kleiner spiraal te ontwikkelen zou kunnen zijn dat de kans op expulsie (het geheel of gedeeltelijk ongewenst uitdrijven uit de uterus) van de LNG-IUD 52 bij nullipara groter is ten opzichte van die bij multipara. In een onderzoek bij een groep van 179 adolescenten in de leeftijd van 11 tot 19 jaar uit Nieuw Zeeland hebben 175 deelnemers met behulp van hun huisarts een enquête ingevuld over hun bevindingen met de LNG-IUD 52.⁶ De cumulatieve incidentie van spiraalexpulsie in deze groep was met 8% niet veel anders dan in oudere groepen elders in de wereld (5,8% tot 11,7%). Ook verschilt de cumulatieve incidentie van spiraalexpulsie niet tussen de hormoon- en de koperspiraal.^{6 7} In een open, multicenter gerandomiseerd onderzoek in het Verenigd Koninkrijk bij 678 vrouwen was het totaal aantal expulsies van de klassieke levonorgestrelspiraal na één jaar 4,5 per 100 gebruiksters (95%BI=2,8-6,2) en na 5 jaar 5,9 per 100 gebruiksters (3,9-7,9).⁸ Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat geen grotere expulsieproblemen van klassieke levonorgestrelspiraal ten opzichte van de standaard koperspiraal zijn gerapporteerd.
Uterien bloedverlies. Eén van de criteria bij het kiezen van een anticonceptiemiddel is de mate waarin al dan niet uterien bloedverlies optreedt. Sommige vrouwen verwelkomen de amenorroe door de progestagenen in de spiraal, anderen laten de spiraal verwijderen vanwege bijvoorbeeld onzekerheid over zwangerschap bij het uitblijven van uterien bloedverlies. De onregelmatigheid van uterien bloedverlies kan ook een reden zijn om een spiraal te laten verwijderen. Een groot niet-geblindeerd gerandomiseerd onderzoek van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) onderzocht het verschil in het aantal verwijderingen tussen de LNG-IUD 52 en de standaard koperspiraal (T Cu380A).⁷ De helft van de ingesloten onderzoekscentra was Chinees. Opvallend is dat de onderzoeksduur zeven jaar betrof, terwijl de werkingsduur van LNG-IUD 52 slechts voor vijf jaar is gegarandeerd. In deze tijdsperiode van zeven jaar bleek bij vrouwen die de levonorgestrelspiraal gebruikten en bij vrouwen die de koperspiraal gebruikten het aantal verwijderingen door bloedingsproblemen bijna een factor drie hoger te zijn in de groep vrouwen met een levonorgestrelspiraal (Tabel 2). Bij deze bloedingsproblemen was het aandeel van amenorroe het grootst.⁷ Verbetering van de LNG-IUD 52 wat betreft deze problemen zou welkom zijn.

Tabel 2: cumulatieve (cum.) percentage verwijdering door bloedingsproblemen waaronder amenorroe bij de levonorgestrelspiraal en de koperspiraal⁷

Er zijn twee registratieonderzoeken van de laaggedoseerde hormoonspiralen gepubliceerd.^9-11 Het eerste (fase II-)onderzoek vergeleek de werkzaamheid van de laaggedoseerde spiralen met LNG-IUD 52.⁹ In dit onderzoek werd de eerste laaggedoseerde spiraal de LNG-IUD 12 genoemd met een initiële in vitro afgifte van 12 μg levonorgestrel per dag, de tweede, LNG-IUD 16, met een initiële in vitro afgifte van 16 µg levonorgestrel per dag. Het is onduidelijk of deze laatste overeen komt met de in de registratiedocumenten genoemde initiële in vivo afgifte van 17,5 µg LNG per dag bij de Kyleena spiraal. De afmetingen van de onderzochte spiralen zijn 28 x 28 mm met een insertietube van 3,8 mm, terwijl de op de Nederlandse markt verkrijgbare Kyleena een afmeting heeft van 28 x 30 x 3,8 mm. In de publicatie van het fase II-onderzoek staat niet genoemd hoeveel levonorgestrel totaal aanwezig is in beide laaggedoseerde spiralen. Het lijkt er dus op dat in dit onderzoek een ten opzichte van de geregistreerde Kyleena afwijkende spiraal is onderzocht.

Het tweede (fase III-)onderzoek betreft een spiraal met de sterkte en afmetingen van Kyleena.^{11 12} Dit was een drie jaar durend fase III-onderzoek en een niet geprotocolleerde tweejarige verlenging  daarvan. In dit onderzoek werd de werkzaamheid van de twee nieuwe laaggedoseerde hormoonspiralen (LNG-IUD 13,5 en 19,5) vergeleken, maar deze werden niet vergeleken met het op de markt zijnde LNG-IUD 52. De tweejarige verlenging betrof alleen de LNG-IUD 19,5.^{10 11} Dit fase III-onderzoek zal hier niet worden besproken omdat er geen vergelijking wordt gemaakt met de LNG-IUD 52.

Pearl Index. Het in 2012 gepubliceerde fase II-onderzoek is een multicentrisch, open label gerandomiseerd onderzoek en werd gefinancierd door de producent. Randomisatietoewijzing verliep via een ondoorzichtige envelop. Dubbele blindering is onmogelijk vanwege het verschil in uiterlijk van de spiralen. Vanwege de voorlichting en begeleiding tijdens het onderzoek is hier sprake van ‘perfect use’ en niet van ‘typical use’ (kader pg. 90), het gebruik zoals in het normale leven van vrouwen (Gebu 2008; 42: 99-105). In het onderzoek zijn gezonde vrouwen van 21 tot 41 jaar ingesloten, met een echografisch vastgesteld normale baarmoederholte en een regelmatige cyclus, wijzend op een normale ovulatie. Volgens het onderzoeksprotocol zoals het is vastgelegd in het register ClinicalTrials.gov, was het doel in 2005 de werkzaamheid van de laaggedoseerde spiralen ten opzichte van LNG-IUD 52 te bepalen gedurende 3 jaar gebruik, met als uitkomstmaat de Pearl Index (het aantal zwangerschappen per 100 vrouwjaren).¹³ In de LNG-IUD 16-groep werden 246 vrouwen opgenomen, in de LNG-IUD 52-groep 256 vrouwen. In de publicatie is wat betreft steekproefgrootte van het eerder vastgelegde onderzoeksprotocol afgeweken vanwege het grote aantal deelnemers dat ingesloten zou moeten worden. Blijkbaar was de grootte van de steekproef bij de registratie van het onderzoek nog niet berekend. De gevonden Pearl Index na drie jaar behandeling met de LNG-IUD 16 was 0,82 (0,27-1,92) ten opzichte van 0 (0-0,59) voor de LNG-IUD 52, waarbij geen dosis-responsrelatie kon worden vastgesteld.⁹ In een ‘typical use’-populatie is dat cijfer voor de klassieke LNG-IUD 52 1,0 (0,3-2,4).⁸ Een secundaire uitkomstmaat in dit onderzoek was het aantal verwijderingen per tijdseenheid (‘discontinuation rate’) dan wel het continueren ervan. In dit onderzoek werd geen verschil gevonden tussen de twee spiralen. Na drie jaar van ‘perfect use’ was de spiraal in situ bij 174 vrouwen (70,7%) met de LNG-IUD 16 evenals bij 182 vrouwen (71,1%) met de LNG-IUD 52.⁹
De conclusie kan worden getrokken dat voor een betrouwbare vergelijking wat betreft de werkzaamheid tussen het laaggedoseerde LNG-IUD 19,5 en de klassieke LNG-IUD 52 gerandomiseerd onderzoek ontbreekt. Op basis van de resultaten van het besproken onderzoek lijken geen grote verschillen te bestaan tussen LNG-IUD 16 en LNG-IUD 52.

Expulsies. Een secundaire uitkomstmaat in het fase II-onderzoek was het aantal expulsies (totaal en gedeeltelijk). In de LNG-IUD 16-groep werden vijf cases met een complete dan wel partiële expulsie gemeld (2%), terwijl in de groep van de klassieke LNG-IUD 52 vier (partiële) expulsies zijn geconstateerd (1,6%).⁹
Bloedingsproblemen. Het percentage   vrouwen met een amenorroe in de eerste 180 dagen van het fase II-onderzoek in de groep van LNG-IUD 16 gebruikers was 18,9% en in de groep van LNG-IUD 52 gebruiksters 23,6%.⁹ Dit verschil was niet significant. Amenorroe kan positief maar ook negatief worden uitgelegd. Klinisch relevant is het aantal verwijderingen vanwege ongewenste amenorroe. Deze gegevens zijn echter niet beschreven in dit onderzoek. Welk aantal van de vrouwen eenzelfde regelmatige cyclus had na één, twee en drie jaar spiraalgebruik ten opzichte van de periode zonder spiraalgebruik werd eveneens niet beschreven. Na 180 dagen had 50% van de vrouwen met beide spiralen nog steeds klachten van cyclusstoornissen.⁹ Daarmee is de conclusie gerechtvaardigd dat er geen gegevens zijn over een klinisch relevant verschil in cyclusproblemen tussen de twee spiralen.
Hormoongerelateerde bijwerkingen. In het fase II-onderzoek werd geen significant verschil gevonden tussen de hormoongerelateerde bijwerkingen bij LNG-IUD 16 en LNG-IUD 52.