Sitagliptine (Januvia®), behandeling diabetes mellitus

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug.
De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van september 2007, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaardering: +/-

Sitagliptine
Januvia® (MSD)
tablet 100 mg
behandeling diabetes mellitus

Sitagliptine (Januvia®) is geregistreerd 'bij patiënten met diabetes mellitus type 2 voor de verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine als met dieet en lichaamsbeweging plus metformine de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht. Voor patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie het gebruik van een PPAR-?-agonist ofwel een thiazolidinedionderivaat gepast is, is Januvia geïndiceerd in combinatie met de PPAR-?-agonist als met alleen dieet en lichaamsbeweging plus de PPAR-?-agonist de glucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht'.1 

Werkingsmechanisme. Sitagliptine behoort tot een nieuwe klasse orale bloedglucoseverlagende middelen, de dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4) remmers. Sitagliptine is een selectieve DPP-4-remmer en voorkomt hydrolyse van incretinehormonen door het enzym DPP-4. Hierdoor stijgen de plasmaconcentraties van de actieve vorm van 'glucagon-like-peptide-1' en 'glucose-dependent insulinotropic peptide'. Door de toename van deze stoffen wordt de insulineafgifte verhoogd en de glucagonconcentraties verlaagd. Dit leidt bij diabetes mellitus type 2 via een glucoseafhankelijk mechanisme tot een lagere HbA1c-waarde en lagere nuchtere en postprandiale glucosewaarden.
Werkzaamheid. Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek beschreven. Daarvan zijn drie placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd2-4 en een vergelijkend onderzoek met metformine5. Het enige vergelijkende onderzoek met rosiglitazon is (nog) niet gepubliceerd. Een onderzoek waarin sitagliptine is toegevoegd aan pioglitazon wordt niet besproken, aangezien een dergelijke behandeling in Nederland niet wordt geadviseerd.6 Er zijn drie placebogecontroleerde onderzoeken met sitagliptine 100 en 200 mg gepubliceerd bij respectievelijk 453,2 7113 en 4954 patiënten met diabetes mellitus type 2. Het primaire eindpunt van de onderzoeken was de verandering van de HbA1c-waarde na respectievelijk 24, 24 en 18 weken. Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde HbA1c-waarde 8,0-8,1%. Het eerste onderzoek werd verricht bij patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met metformine. De toevoeging van sitagliptine 100 mg werd onderzocht en vergeleken met de toevoeging van placebo.2 Met de toevoeging van placebo daalde de HbA1c-waarde 0,02% en met sitagliptine 0,67%, een significant verschil. In het tweede onderzoek daalde de HbA1c-waarde bij sitagliptine 100 mg met 0,61% en bij sitagliptine 200 mg 0,76%, een significant verschil in vergelijking met placebo (0,18).3 In het derde onderzoek daalde de HbA1c-waarde respectievelijk 0,48 en 0,36 en steeg 0,12 bij placebo.4 Als de behandeling in beide onderzoeken niet het gewenste resultaat (HbA1c <7%) had, mocht metformine worden gebruikt. Bij 5-12% van de sitagliptinegebruikers was dat nodig, tegenover 17-21% bij placebo. In beide onderzoeken werd sitagliptine gebruikt als monotherapie, waarvoor het niet is geregistreerd. 
Er is één vergelijkend (non-inferiority) onderzoek gepubliceerd waarin de toevoeging van sitagliptine gedurende 52 weken is vergeleken met de toevoeging van het (niet in Nederland in de handel zijnde) sulfonylureumderivaat glipizide bij 1.172 patiënten die onvoldoende waren gereguleerd met metformine (HbA1c 7,5%).5 Volgens de 'intention-to-treat'-analyse daalde de HbA1c-waarde 0,51% met sitagliptine 100 mg en 0,56% met glipizide. Omdat de dosering glipizide slechts tot 18 weken kon worden aangepast (gem. 10 mg), zijn er twijfels of er inderdaad sprake is van non-inferioriteit van sitagliptine ten opzichte van glipizide. De eveneens verrichte per-protocolanalyse gaf uiteraard betere resultaten.

Bijwerkingen. Op grond van het werkingsmechanisme van sitagliptine zijn theoretisch effecten te verwachten op het maag-darmkanaal, op de immuuncellen en op andere DPP-4-substraten, zoals groeihormoon en cytokinen. In het tot nu toe uitgevoerde klinische onderzoek zijn geen ernstige bijwerkingen, gerelateerd aan deze theoretische effecten, aan het licht gekomen.6 De meest voorkomende bijwerkingen van sitagliptine in combinatie met metformine zijn misselijkheid, pijn in de bovenbuik en diarree. In combinatie met pioglitazon trad vooral winderigheid op. In vergelijking met sulfonylureumderivaten (glipizide) lijken hypoglykemieën bij gebruik van sitagliptine minder vaak voor te komen en treedt er geen gewichtstoename op.6 

Contra-indicaties en interacties. Er zijn geen specifieke contra-indicaties vermeld in de productinformatie van sitagliptine. Terughoudendheid, vanwege weinig ervaring, is geboden bij toepassing bij patiënten =75 jaar en bij kinderen <18 jaar. de ervaring met sitagliptine bij pati?nten matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornissen (waarvoor metformine is gecontra?ndiceerd) beperkt.
Krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir en claritromycine, kunnen in theorie bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie de farmacokinetiek van sitagliptine veranderen. Sitagliptine heeft een gering verhogend effect op de plasmaconcentratie van digoxine. Bij patiënten met een risico van digoxinetoxiciteit wordt aanbevolen om bij gelijktijdig gebruik van digoxine en sitagliptine de plasmaconcentraties van digoxine te controleren.1 

Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Vanwege een gebrek aan gegevens mag sitagliptine niet worden toegepast tijdens zwangerschap of lactatie.

Plaatsbepaling

Orale bloedglucoseverlagende middelen voor behandeling van diabetes mellitus type 2 komen pas in aanmerking indien met een voedingsadvies en stimulering van lichaamsbeweging geen goede bloedglucoseregulatie kan worden bereikt. Metformine is eerste keuze bij de medicamenteuze behandeling en een kortwerkend sulfonylureumderivaat, zoals tolbutamide en gliclazide, is tweede keuze. Geadviseerd wordt thiazolidinedionderivaten niet langer voor te schrijven aan nieuwe patiënten met diabetes mellitus (Gebu 2007; 41: 105-112). De werkzaamheid van sitagliptine is alleen onderzocht op het 'zachte' eindpunt van verlaging van het HbA1c-gehalte, maar niet op de veel belangrijkere, harde eindpunten morbiditeit en mortaliteit. De langetermijnbijwerkingen zijn niet bekend.
In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse over werkzaamheid en veiligheid van behandeling met incretines wordt gesteld dat een dergelijke behandeling een alternatief vormt voor de huidige beschikbare orale bloedglucoseverlagende middelen bij niet-zwangere patiënten met diabetes mellitus type 2.7 Er is echter een nauwgezet 'postmarketing surveillance' (fase IV-) onderzoek noodzakelijk met betrekking tot de bijwerkingen (en dat geldt vooral voor de DPP4-remmers), evenals continue evaluatie in langetermijnonderzoeken en in de klinische toepassing, alvorens de plaats van deze middelen bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 kan worden vastgesteld.
Van sitagliptine is onvoldoende bekend over de werkzaamheid op harde eindpunten en bijwerkingen op de lange termijn. Sitagliptine kan derhalve niet als derde keuze orale bloedglucoseverlagende middel worden aanbevolen. Indien met metformine of een sulfonylureumderivaat onvoldoende resultaat kan worden bereikt, kan beter direct worden overgeschakeld op insuline.

*: DDD= 'defined daily dosages'.