Sitagliptine en dyspneu

Achtergrond. Sitagliptine (Januvia®) wordt voorgeschreven bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het is geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van patiënten die niet adequaat kunnen worden behandeld met metformine (merkloos). Het wordt ook gebruikt in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. Sitagliptine behoort tot de groep van dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers. DPP-4 breekt de darmhormonen ’glucagon-like peptide-1’ (GLP-1) en glucoseafhankelijke insulinotrope peptide (GIP) af die glucoseafhankelijk de insulinesecretie door de β-cel van de pancreas stimuleren en de glucagonafgifte door α-cel inhiberen. Remming van dit enzym leidt derhalve tot een verhoogde insulineafgifte door de β-cellen en een verlaagde glucagonafgifte uit de α-cellen.1 2
Tot november 2011 ontving het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zeven meldingen van dyspneu bij gebruik van sitagliptine. Hiervan hadden vijf betrekking op sitagliptine als monotherapie en twee op het combinatiepreparaat met metformine (Janumet®).

Casuïstiek. De leeftijd van de patiënten varieerde van 47 tot 66 jaar en het betrof vier mannen en drie vrouwen. De omschrijving van de klachten beperkte zich tot benauwdheid, zonder aanvullende beschrijving. Bij twee patiënten werd gemeld dat uit aanvullend onderzoek bleek dat er geen sprake was van een cardiale of pulmonale oorzaak. De tijdsduur tussen de aanvang van het gebruik van sitagliptine en het begin van dyspneu varieerde van twee dagen tot drie jaar, maar was meestal een aantal weken. De patiënt waarbij de klachten pas na drie jaar ontstonden, had een bovenste luchtweginfectie die de langdurige klachten zou kunnen verklaren. In zes van de zeven gevallen verdwenen de klachten na het staken van de medicatie. De tijd tot herstel werd voor één patiënt gemeld en was drie weken na het staken van sitagliptine. Bij de beoordeling van de waarschijnlijkheid van het verband tussen geneesmiddel en bijwerking is gebruik gemaakt van de Naranjoscore (Gebu 2011; 45: 132). Deze gaf aan dat het verband in alle zeven gevallen ’mogelijk’ zou zijn.

Bespreking. In de literatuur is dyspneu bij het gebruik van sitagliptine beschreven.3 Het betreft hier een onderzoek waarin vijftien sitagliptine-intolerante patiënten worden beschreven met diverse respiratoire klachten, waaronder dyspneu, na aanvang van de behandeling met het geneesmiddel. Alle patiënten (lft. 32-75 jr.) bleken bekend te zijn met allergische rinitis en gebruikten hiervoor onder meer intermitterend antihistaminica. De klachten ontstonden één tot acht weken na aanvang van de behandeling en verdwenen binnen één week na het staken bij alle patiënten.
In de productinformatie van sitagliptine worden dyspneu of andere ademhalingsklachten niet als mogelijke bijwerking vermeld, maar wel een bovenste luchtweginfectie.1 2 Van sitagliptine is bekend dat het gebruik ervan gepaard gaat met een verhoogd risico op infecties (relatief risico RR 1,39 [95%BI=1,09-1,52]) (Gebu 2010; 44: 54). In het merendeel van de hierboven beschreven casussen lijkt hiervan echter geen sprake te zijn, aangezien dyspneu hier werd gezien zonder andere tekenen van een infectie.
Een farmacologische verklaring voor het voorkomen van dyspneu bij gebruik van sitagliptine is niet bekend. Wel is van DPP-4 (ook bekend als CD26) bekend dat het voorkomt in de alveolaire pneumocyten en in de serosale en submucosale klieren van de bronchus.4 Mogelijk dat remming van DPP-4 op deze plaatsen bijdraagt aan de klachten van dyspneu.

Conclusie. Indien dyspneu zich voordoet bij gebruik van sitagliptine, in het bijzonder bij patiënten die bekend zijn met allergische rinitis, is het goed erop bedacht te zijn dat het mogelijk een bijwerking betreft.



1. Productinformatie sitagliptine (Januvia®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. Productinformatie sitagliptine/metformin (Janumet®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
3. Baraniuk JN, et al. Rhinorrhea, cough and fatigue in patients taking sitagliptin. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 8.
4. Velden VH van der, et al. Peptidases: structure, function and modulation of peptide-mediated effects in the human lung. Clin Exp Allergy 1999; 29: 445-456.

U wordt verzocht bijwerkingen te melden aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Meldingsformulieren kunt u vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas, op www.lareb.nl en als bijlage bij het Geneesmiddelenbulletin.

Auteurs

  • Lareb