Sitagliptine en de langere termijn effecten: niet slechter dan placebo

Achtergrond. Sitagliptine (Januvia®) is in Nederland in 2007 geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet adequaat kunnen worden behandeld met metformine (merkloos) en is tevens geregistreerd als aanvulling op andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. Sitagliptine behoort tot de groep van dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmers. DPP-4 breekt de darmhormonen glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijke insulinotrope peptide (GIP) af die de insulinesecretie door de β-cel van de pancreas glucoseafhankelijk stimuleren en de glucagonafgifte door de α-cel remmen (Gebu 2010; 44: 49-55).

Tot voor kort waren er geen gegevens bekend over het effect van sitagliptine op harde cardiovasculaire eindpunten. Met de publicatie van de ’Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin’ (TECOS) wordt hierin nu voorzien.1

Methode. Het TECOS-onderzoek is een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek en gesponsord door de fabrikant MSD. Het protocol voor het onderzoek werd in 2013 gepubliceerd.2 Behalve op non-inferioriteit (een methode waaraan verschillende bezwaren kleven, Gebu 2015; 49: 27-34) werd indien non-inferioriteit kon worden aangetoond, ook op superioriteit getoetst. Het onderzoek werd uitgevoerd naar de maatstaven van de Amerikaanse en Europese registratieautoriteiten voor cardiovasculair onderzoek naar de veiligheid van nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen, waarbij de middelen als non-inferieur worden beschouwd als het benaderde relatieve risico (RR) vergeleken met placebo lager dan 1,30 blijft.3 4

Patiënten met diabetes mellitus type 2 van 50 jaar en ouder met een cardiovasculaire aandoening en een HbA1c-gehalte tussen de 48 en 64 mmol/mol (6,5 en 8,0%) konden worden ingesloten als zij werden behandeld met één of twee orale bloedglucoseverlagende middelen (metformine, pioglitazon (merkloos, Actos®) of een sulfonylureumderivaat) of met insuline (met of zonder metformine). Cardiovasculaire aandoeningen betroffen: voorgeschiedenis van coronair lijden, ischemische cerebrovasculaire incidenten of perifeer arterieël vaatlijden. Patiënten die in de voorgaande drie maanden een DPP-4-remmer, een GLP-1-antagonist of een thiazolidinedionderivaat (anders dan pioglitazon) hadden gebruikt, werden uitgesloten. Ook patiënten met een ernstige hypoglykemie in de afgelopen 12 maanden of met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, een maat om de nierfunctie te schatten) van minder dan 30 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak werden uitgesloten. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met sitagliptine 100 mg per dag of naar placebo, toegevoegd aan de bestaande behandeling.

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde en bestond uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA of instabiele angina pectoris die tot ziekenhuisopname leidde. Tevens werden bijwerkingen onderzocht.

Resultaat. In totaal werden tussen december 2008 en juli 2012 14.671 patiënten ingesloten (7.332 sitagliptine, 7.339 placebo). Het onderzoek werd beëindigd in maart 2015 na het bereiken van het vooraf gestelde aantal cardiovasculaire eindpunten. De mediane vervolgduur bedroeg drie jaar. Het primaire samengestelde eindpunt kwam in de per-protocolanalyse in beide groepen in gelijke mate voor, namelijk bij 695 patiënten ofwel 9,6% (benaderd relatief risico RR 0,98 [95%BI=0,88-1,09]). Hiermee is aangetoond dat sitagliptine niet-inferieur is aan placebo, aangezien de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval kleiner is dan 1,30. In de ’intention-to-treat’-analyse kwam het primaire eindpunt voor bij 11,4% in de sitagliptinegroep tegenover 11,6% in de placebogroep (benaderd RR 0,98 [0,89-1,08]). Ziekenhuisopnamen voor hartfalen kwamen in beide groepen bij 3,1% van de patiënten voor. Het HbA1c-gehalte in de sitagliptinegroep was significant 5 mmol/mol (0,4%) lager dan in de placebogroep.

Wat betreft de cardiovasculaire bijwerkingen waren er geen significante verschillen tussen beide groepen. De incidentie van kanker, infectie, nierfalen en ernstige hypoglykemie was in beide groepen gelijk. Alleen bij acute pancreatitis was het RR groter dan 1,30 (1,80 [95%BI=0,86-3,76]), maar het verschil was niet significant (20 in de sitagliptinegroep, 11 in de placebogroep). Bij de incidentie van alvleesklierkanker (9 bij sitagliptine en 14 bij placebo) en ernstige hypoglykemie (resp. 160 en 143) werd de veiligheidsmarge van 1,30 overschreden, maar het verschil was niet significant. De nierfunctie verschilde significant, met een licht verlaagde eGFR in de sitagliptinegroep (eGFR -1,34/min./1,73m2).

Conclusie onderzoekers. In deze specifieke groep patiënten met diabetes mellitus type 2 en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten werd na toevoeging van sitagliptine aan de gangbare medicatie geen significant effect gevonden op grote cardiovasculaire incidenten of op ziekenhuisopname voor hartfalen vergeleken met placebo.

 


Bijna tien jaar nadat sitagliptine in Nederland op de markt kwam, is er een door de fabrikant gesponsord onderzoek gepubliceerd over de langetermijneffecten. Het hierboven besproken onderzoek heeft een mediane vervolgduur van drie jaar, wat langer is dan de voorgaande onderzoeken, maar nog steeds een relatief korte periode voor een geneesmiddel dat in principe levenslang moet worden gebruikt.

Er zijn geen significante verschillen tussen beide groepen gevonden wat betreft de primaire en secundaire uitkomstmaten (behoudens een lichte daling in de eGFR). Anders gezegd, sitagliptine is niet slechter dan placebo. Van de losse componenten van de samengestelde uitkomstmaat, komt cardiovasculaire sterfte vaker voor in de sitagliptinegroep (311 pat., 4,2%) dan in de placebogroep (291 pat., 4,0%). De incidentie van niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA, de andere componenten van de samengestelde uitkomstmaat, komen echter minder vaak voor in de sitagliptinegroep. Aan het gebruik van samengestelde uitkomstmaten kleven bezwaren (Gebu 2014; 48: 71-78), vooral als aan de afzonderlijke uitkomsten niet een gelijke betekenis kan worden toegekend, zoals in dit geval met overlijden, CVA en myocardinfarct.

In verscheidene voorgaande onderzoeken werd verband gelegd tussen DPP-4-remmers en hartfalen.5 6 De auteurs van het hierboven beschreven onderzoek kunnen niet goed onderbouwen waarom zij dit verband niet hebben gevonden. Ook zijn er eerder verbanden gelegd tussen sitagliptine en acute pancreatitis (Gebu 2013; 47: 83-85).7 Wat betreft acute pancreatitis is er in dit onderzoek een absoluut maar niet-significant verschil tussen beide groepen, met bijna twee keer zoveel gevallen in de sitagliptinegroep. Omdat acute pancreatitis zo’n ernstig ziektebeeld is, blijft alertheid op zijn plaats.

DPP-4-remmers behoren tot een groep orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid bij patiënten met diabetes mellitus in het voorkomen van cardiovasculaire aandoeningen op de lange termijn niet is aangetoond. Er is alleen werkzaamheid in het verlagen van de bloedglucoseconcentraties aangetoond (en dat effect was in dit onderzoek gering) en er kunnen, al dan niet ernstige, bijwerkingen voorkomen. Vanwege de twijfel over de cardiovasculaire veiligheid van deze groep middelen, heeft de registratieautoriteit aanvullend onderzoek hiernaar geëist. In het besproken onderzoek, het eerste langetermijnonderzoek naar de effecten van sitagliptine op harde cardiovasculaire eindpunten, is het middel in de gebruikte analyse met samengestelde eindpunten niet slechter (non-inferieur) dan placebo. Het is echter onwenselijk dat de registratieautoriteiten er genoegen mee nemen dat die veiligheid kan worden onderzocht met een non-inferioriteitsonderzoek, een onderzoekstype waarmee kan worden aangetoond dat een middel niet slechter is dan een bestaand middel. Aangezien dat vergelijkende middel een placebo is, luidt de conclusie dat sitagliptine niet slechter is dan placebo wat betreft de cardiovasculaire veiligheid. Die veiligheid van sitagliptine zou onderzocht dienen te worden in een superioriteitsonderzoek en in vergelijking met de standaardbehandeling op dit moment. Inmiddels maakt de fabrikant ook reclame met dit onderzoek, maar vermeldt niet het gegeven ’niet slechter dan placebo’. Sitagliptine helpt niet bij het voorkomen van macrovasculaire complicaties bij patiënten met diabetes mellitus. De microvasculaire complicaties zijn niet onderzocht, er is geen aangetoonde meerwaarde van het middel en dus geen plaats voor sitagliptine bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het middel wordt, onder voorwaarden, vergoed vanuit de basisverzekering.

 


  1. Green JB, et al. Effects of sitagliptin on cardiovasculair outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242.
  2. Green JB, et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J 2013; 166: 983-989.
  3. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. (2008) Via: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
  4. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus. 2010. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf.
  5. Scirica BM, et al. Saxagliptin and cardiovasculair outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med 2013; 369: 1317-1326.
  6. White WB, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2013; 369: 1327-1335.
  7. Egan AG, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014; 370: 794-797.
  8. Productinformatie sitagliptine (Januvia®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.