Sibutramine (Reductil®), aanvullende behandeling obesitas

Sibutramine -
Reductil® (Knoll BV)
Capsules 10 en 15 mg
aanvullende behandeling obesitas

Sibutramine is geregistreerd als aanvullende behandeling binnen een gewichtsbeheersingsprogramma bij 'patiënten die lijden aan voedingsgerelateerde obesitas wiens 'body mass index' (BMI) 30 kg/m² of hoger bedraagt, of patiënten met een aan voeding gerelateerd overgewicht wiens BMI >27 kg/m² of hoger bedraagt, indien ook bijkomende risicofactoren zoals bijvoorbeeld diabetes mellitus type 2 of dyslipidemie voorkomen'.1  Het middel dient alleen te worden voorgeschreven aan patiënten die onvoldoende gewichtsverlies (<5 kg) bereiken na het gedurende drie maanden volgen van een aangepast caloriearm dieet.
De begindosis van sibutramine bedraagt 1 dd 10 mg. Bij personen die hier onvoldoende (<2 kg gewichtsverlies na 4 weken) op reageren, mag de dosering worden verhoogd naar 1 dd 15 mg. De behandeling moet worden gestopt bij personen die onvoldoende (<2 reageren een sibutramine van mg per dag. De behandeling moet tevens worden gestaakt bij personen die na drie maanden een gewichtsverlies <5% het uitgangsgewicht hebben bereikt. De geregistreerde maximale behandelingsduur bedraagt één jaar.

Werkingsmechanisme.  Behandeling met sibutramine verhoogt het verzadigingsgevoel. Dit effect komt voornamelijk tot stand via twee metabolieten van sibutramine, die in de hersenen de heropname van noradrenaline, serotonine en in mindere mate dopamine remmen. Sibutramine zelf is nauwelijks actief. Het middel ondergaat een uitgebreid 'first pass'-metabolisme, waarbij onder meer de twee genoemde farmacologisch actieve metabolieten ontstaan. De halveringstijd van deze metabolieten bedraagt ongeveer 15 uur.
Bij gewichtsverlies neemt na verloop van tijd het basale energieverbruik af. Van sibutramine wordt geclaimd dat de afname van het basaal metabolisme wordt geremd. De gepubliceerde onderzoeken zijn hierover echter niet eenduidig.

Klinisch onderzoek.  In een aantal onderzoeken waarbij sibutramine langdurig werd gegeven, is de werkzaamheid aangetoond (Gebu 2001; 35: 81-82). Van deze onderzoeken worden twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken besproken.
In een twee jaar durend onderzoek werden 605 volwassenen met een BMI van 30-45 kg/m² gedurende zes maanden behandeld met sibutramine 1 dd 10 mg in combinatie met een caloriebeperkt dieet en bewegingsadviezen.2 Personen met diabetes mellitus, myxoedeem, de ziekte van Cushing, epilepsie, schizofrenie, depressie, boulimie en andere eetstoornissen waren van deelname uitgesloten. Tevens mochten patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen, een voorgeschiedenis van hartfalen, ischemische hartziekten, herseninfarct, instabiele hypertensie, en patiënten die β-blokkers, β-agonisten, corticosteroïden of schildklierhormonen gebruikten, niet deelnemen. Personen die na zes maanden een gewichtsverlies >5% hadden bereikt (n=467), werden gerandomiseerd over het gebruik van sibutramine 1 dd 10 mg (n=352) of placebo (n=115), gedurende 18 maanden. Wanneer in de sibutraminegroep het lichaamsgewicht toenam, mocht de dosering worden verhoogd tot maximaal 20 mg/dag.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het percentage deelnemers dat aan het eind van het onderzoek >80% van het gewichtsverlies uit de eerste zes maanden had behouden. Zes maanden na de start van het onderzoek bedroeg de gemiddelde gewichtsafname bij de (geselecteerde) deelnemers in de sibutramine- en placebogroep ongeveer 11 kg. Na twee jaar bereikten in de sibutraminegroep 89 (43%) en in de placebogroep 9 (16%) van de gerandomiseerde deelnemers het primaire eindpunt. Resp. 42 en 50% van de deelnemers voltooide het onderzoek niet. Zes deelnemers in de sibutraminegroep hadden na twee jaar een normaal gewicht (BMI <25 kg/m²⁾ bereikt. Aan het eind van het onderzoek waren de systolische/diastolische bloeddruk en de hartfrequentie in de sibutraminegroep met resp. 0,1/2,3 mm Hg en 4,1 slagen/min toegenomen, terwijl in de placebogroep een afname met resp. 4,7/1,6 mm Hg en 1,9 slagen/min werd geconstateerd. Ten opzichte van de uitgangswaarde werd in de sibutraminegroep een afname van de serumconcentratie van triglyceriden, insuline en urinezuur, en een toename van HDL-cholesterol, gemeten.
In het tweede, bijna één jaar durende, onderzoek werd de werkzaamheid van sibutramine 1 dd 15 mg onderzocht bij 1.102 volwassenen met een BMI van 30-40 kg/m² die geen speciaal dieet kregen.3 De exclusiecriteria in dit onderzoek kwamen globaal overeen met die uit het hierboven beschreven onderzoek. Gedurende de eerste vier weken kregen alle deelnemers sibutramine. De 1.001 deelnemers die na vier weken een gewichtverlies >2 kg hadden bereikt, werden gerandomiseerd over continu gebruik van sibutramine of intermitterend gebruik van sibutramine (12 weken wel, 6 weken niet, enz.)of placebo, gedurende 44 weken. Na vier weken verschilde het gemiddelde gewichtsverlies (4,0-4,5 kg) in de drie groepen niet. Aan het eind van het onderzoek bedroeg het additionele gewichtsverlies 3,8 kg in de groep die sibutramine continu en 3,3 kg in de groep die sibutramine intermitterend gebruikte. In de placebogroep nam het lichaamsgewicht met 0,2 kg toe. Het verschil tussen de sibutraminegroepen en de placebogroep was statistisch significant.

Bijwerkingen.  Tijdens klinisch onderzoek werden zeer vaak (>10%) droge mond, slapeloosheid, obstipatie en verlies van eetlust waargenomen. Vaak (>1%, ≤ 10%) werden een toename van de hartfrequentie (gem. 3-7 slagen/min), bloeddrukverhoging (gem. 2-3 mm Hg), palpitaties, opvliegers, misselijkheid, zweten, smaakveranderingen, hoofdpijn, angst, duizeligheid en paresthesie gemeld. In individuele gevallen werd een sterkere verhoging van bloeddruk en polsslag waargenomen. De grootste effecten op bloeddruk en hartfrequentie werden geconstateerd bij personen die geen gewichtsverlies hadden. De meeste bijwerkingen waren niet ernstig, traden gedurende de eerste vier weken van de behandeling op, en namen in ernst en frequentie af bij voortgezette behandeling.1

Contra-indicaties en interacties.  Sibutramine mag niet worden gebruikt bij een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof, een voorgeschiedenis van eetstoornissen, obesitas door organische oorzaak, psychische aandoeningen, syndroom van Gilles de la Tourette, gelijktijdig gebruik (of gebruik tijdens de twee voorafgaande weken) van MAO-remmers of andere centraal werkende geneesmiddelen, zoals antidepressiva, antipsychotica, tryptofaan, en andere centraal werkende gewichtreducerende middelen. Ook mag het middel niet worden gebruikt bij coronair vaatlijden, decompensatio cordis, tachycardie, cerebrovasculaire aandoening, aritmie, perifeer arterieel vaatlijden, hyperthyreoïdie, ernstige lever- of nierinsufficiëntie, benigne prostaathypertrofie met urineretentie, feochromocytoom, nauwe-kamerhoekglaucoom, en door personen met een voorgeschiedenis van drugs-, geneesmiddelen- of alcoholmisbruik. Wegens onvoldoende gegevens mag sibutramine evenmin worden gebruikt door personen <18 jaar of >65 jaar.
Sibutramine en zijn actieve metabolieten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2C9 en CYP1A2. Het gelijktijdige gebruik van ketoconazol of erytromycine veroorzaakte een verhoging van de plasmaconcentratie van sibutraminemetabolieten met 23% en 10% en verhoogde de gemiddelde hartfrequentie met 2,5 slagen/minuut. Gelijktijdig gebruik van middelen die de serotonineconcentratie in de hersenen verhogen (SSRI's, triptanen, dihydroergotamine en sommige opioïde analgetica) kan aanleiding geven tot het ontstaan van een serotoninesyndroom.

Zwangerschap en borstvoeding.  Sibutramine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Omdat het niet bekend is of het middel in de moedermelk wordt uitgescheiden, dient het niet tijdens de lactatieperiode te worden gebruikt.