In het kort Artikel

SGLT2-remmers bij hartfalen


De natrium-glucose-cotransporter (SGLT)2-remmers dapagliflozine en empagliflozine zijn recent geregistreerd voor toepassing bij patiënten met chronisch symptomatisch hartfalen. Na de sterke groei aan voorschriften van SGLT2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in combinatie met een zeer hoog cardiovasculair risico, komt met deze registraties een nieuwe, grote patiëntengroep in aanmerking voor behandeling met een SGLT2-remmer. De effectiviteit in vergelijking met placebo is in gerandomiseerd onderzoek aangetoond voor een primair samengesteld eindpunt van reductie van ziekenhuisopnames vanwege hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit. Er is geen afname van mortaliteit aangetoond bij patiënten zonder diabetes of met hartfalen met behoud van ejectiefractie. Bij deze patiëntengroepen is dus de vraag of een afname van ziekenhuisopnames een behandeling met een SGLT2-remmer voldoende rechtvaardigt, aangezien er substantiële bijwerkingen en kosten tegenover staan.

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • De effectiviteit van SGLT2-remmers bij de preventie van mortaliteit bij hartfalen is slechts bewezen voor dapagliflozine bij patiënten met een verminderde ejectiefractie.
  • Ook bij patiënten met een verminderde ejectiefractie dient de geringe te verwachten effectgrootte zorgvuldig afgewogen te worden tegen de mogelijke bijwerkingen en kosten.
  • Bij patiënten zonder diabetes en met een verminderde ejectiefractie moet ook rekening worden gehouden met een nog geringere effectgrootte.
  • Het Ge-Bu beschouwt een risicoreductie van ziekenhuisopnames door hartfalen, zonder ondersteuning met gegevens over de mortaliteit als een slechts beperkt relevant eindpunt.

In Nederland zijn de natrium-glucose-cotransporter (SGLT)2-remmers canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine en ertugliflozine geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2.1 Dapagliflozine en empagliflozine zijn ook geregistreerd voor patiënten zonder diabetes mellitus type 2, met chronisch symptomatisch hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV; hierna aangeduid als ‘hartfalen’) met verminderde ejectiefractie (linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) <40%). Deze beide middelen worden ook voor deze toepassing vergoed. Alleen empagliflozine is ook geregistreerd voor patiënten met hartfalen met behoud van ejectiefractie. Voor deze indicatie is er op dit moment echter geen vergoeding. Alleen dapagliflozine is ook geregistreerd voor patiënten met chronische nierschade.2 In 2021 was dapagliflozine goed voor 57% van de voorgeschreven ‘defined daily doses’ (DDD) van de SGLT2-remmers, empagliflozine voor 38%, canagliflozine voor 5% en ertugliflozine voor minder dan 1‰.3

Werking

SGLT2-remmers blokkeren selectief en reversibel de SGLT2 in het tubulussysteem van de nieren. Dit remt de renale glucosereabsorptie, wat leidt tot uitscheiding van glucose met de urine. Daarnaast wordt door remming van de cotransporter ook meer natrium uitgescheiden in de urine. Hierdoor wordt niet alleen de bloedglucosespiegel verlaagd maar ook de bloeddruk en het gewicht.1 Van sommige SGLT2-remmers wordt ook aangenomen dat ze de pre- en afterload verminderen (dapagliflozine, empagliflozine) of progressie van nierschade vertragen (dapagliflozine).1

Werkzaamheid

Ge-Bu besteedde eerder aandacht aan de rol van SGLT2-remmers bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 4 en van empagliflozine bij cardiovasculaire aandoeningen5. De conclusie in beide artikelen was dat de werkzaamheid slechts voor zeer beperkte subgroepen werd aangetoond en dat de kleine geobserveerde effectgroottes mogelijk niet opwegen tegen de verwachte bijwerkingen. Daarom werd terughoudendheid met voorschijven geadviseerd.

Bijwerkingen

Ook aan de bijwerkingen van SGLT2-remmers besteedde Ge-Bu eerder in meer detail aandacht.4 Onder de meest voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, urogenitale infecties, en (tijdelijke) afname van de nierfunctie. Twee zeldzamere, maar wel zeer ernstige potentiële bijwerkingen zijn diabetische ketoacidose en necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier).4,1


In Nederland zijn alleen dapagliflozine en empagliflozine geregistreerd bij hartfalen. Er zijn vier registratiestudies van deze twee SGLT2-remmers beschikbaar en een in 2022 gepubliceerde meta-analyse. Hoewel er in het verleden meerdere meta-analyses zijn gepubliceerd, wordt alleen deze recente en complete meta-analyse in detail besproken6 evenals de resultaten van vier registratieonderzoeken7,8,9,10

De auteurs van de in 2022 gepubliceerde meta-analyse doorzochten PubMed, Web of Science en de Cochrane Library op gerandomiseerde studies die SGLT2-remmers vergeleken met placebo bij patiënten met hartfalen.6 Ze includeerden tien studies met in totaal 23.852 patiënten met hartfalen met en zonder behoud van ejectiefractie, en met en zonder diabetes. De geïncludeerde studies hadden een mediane follow-up variërend van 0,75 tot 4,2 jaar. Onder de geïncludeerde studies waren ook drie van vier registratiestudies. De vierde registratiestudie, de DELIVER-studie, werd pas na deze meta-analyse gepubliceerd.8 

Een recentere meta-analyse werd gepubliceerd op dezelfde dag als de DELIVER-studie en includeerde de resultaten van deze studie wel in de analyses.14 Deze meta-analyse includeerde daarnaast ook de drie andere registratiestudies en de SOLOIST-WHF-studie.15 De data die in deze meta-analyse gebruikt zijn bevatten echter een fout. Het aantal sterfgevallen door cardiovasculaire oorzaken dat door de EMPEROR-preserved-studie gerapporteerd werd, is niet correct uit de publicatie overgenomen.10 Hierdoor bestaat er in het resultaat van de analyse van cardiovasculaire sterfte, bij patiënten met behoud van ejectiefractie, bias in het voordeel van empagliflozine en dus ook voor SGLT2-remmers in het algemeen. Dit resultaat is het enige dat wezenlijk afwijkt van de resultaten van de meta-analyse die hieronder in meer detail besproken wordt. Deze meta-analyse voegt dan ook, ondanks de inclusie van de DELIVER-studie, geen relevante nieuwe informatie toe aan de eerdere en completere meta-analyse van Cao et al. en zal daarom verder niet in detail besproken worden. Het is wel relevant om op te merken dat alle 14 auteurs van deze meta-analyse belangenverstrengelingen rapporteerden.14 Dit in tegenstelling tot de hieronder in detail besproken meta-analyse van Cao et al., waarbij geen enkele auteur belangenverstrengeling rapporteerde.6 Verder is het onduidelijk welke invloed het heeft gehad dat 13 van de 14 auteurs betrokken waren bij de DELIVER-studie en negen bij de DAHA-HF-studie. Deze beide studies worden hieronder in meer detail besproken en beide werden volledig door AstraZeneca gefinancierd.8,7

Mortaliteit bij patiënten met en zonder behoud van ejectiefractie

Het eindpunt totale mortaliteit werd gerapporteerd in alle tien de geïncludeerde studies. De hazard ratio (HR) voor totale mortaliteit in de SGLT2-remmersgroep ten opzichte van de placebogroep was 0,90 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,83 tot 0,97). Het eindpunt cardiovasculaire mortaliteit werd gerapporteerd in negen van de tien geïncludeerde studies. De HR voor cardiovasculaire moraliteit in de SGLT2-remmersgroep ten opzichte van de placebogroep was 0,88 (0,80 tot 0,96).

Urogenitale infecties

Het eindpunt urogenitale infecties werd gerapporteerd in vier van de tien geïncludeerde studies. De HR voor urogenitale infecties in de SGLT2-remmersgroep ten opzichte van de placebogroep was 1,17 (1,03 tot 1,33).

Mortaliteit bij patiënten met behoud van ejectiefractie

De werking van SGLT2-remmers bij patiënten met hartfalen met behoud van ejectiefractie is in het bijzonder relevant, aangezien empagliflozine specifiek ook voor deze groep geregistreerd is. Een vergelijkbare registratieaanvraag voor dapagliflozine ligt voor de hand nu ook de DELIVER-studie is gepubliceerd.8 Resultaten voor de subgroep patiënten met behoud van ejectiefractie werden gerapporteerd in drie van de tien geïncludeerde studies. In deze subgroep was de HR voor cardiovasculaire moraliteit in de SGLT2-remmersgroep ten opzichte van de placebogroep 0,99 (0,84 tot 1,15). De HR voor totale mortaliteit was 1,00 (0,89 tot 1,13).

Samengesteld eindpunt

Negen van de tien geïncludeerde studies rapporteerden een samengesteld primair eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en eerste ziekenhuisopname voor hartfalen. De HR voor het optreden van dit samengestelde eindpunt in de SGLT2-remmersgroep ten opzichte van de placebogroep was 0,76 (0,71 tot 0,81).


De eerste studie vergeleek dapagliflozine met placebo bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (LVEF<40%)7 en de tweede bij patiënten met hartfalen met behoud van ejectiefractie (LVEF>40%)8. De derde vergeleek empagliflozine met placebo bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (LVEF<40%)9 en de vierde bij patiënten met hartfalen met behoud van ejectiefractie (LVEF>40%)10.

In alle vier de onderzoeken was het primaire eindpunt samengesteld uit opnames en ingrepen voor hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit. Omdat de klinische relevantie van dit samengestelde eindpunt ter discussie staat, (zie Achtergrondinformatie voor een uitgebreide uitleg) richt dit artikel zich verder hoofdzakelijk op effecten op totale en cardiovasculaire mortaliteit. Het is belangrijk om deze beide eindpunten in beschouwing te nemen, omdat een verlaging van de cardiovasculaire mortaliteit irrelevant is als deze niet leidt tot een verlaging van de totale mortaliteit. Daarnaast geeft een verschil in effect tussen deze twee eindpunten een indicatie van de specificiteit van het effect voor de verbetering van het cardiovasculair functioneren. Een overzicht van de resultaten staat in tabel 1.

Tabel 1. De belangrijkste resultaten m.b.t. cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit uit vier gerandomiseerde studies

Onderzoek

SGLT2-remmer

LVEF

Hazard ratio cardiovasculaire mortaliteit (95% BI)

Incidentieverschil cardiovasculaire
mortaliteit per 100 persoonsjaar

Hazard ratio totale mortaliteit (95% BI)

Incidentieverschil
totale mortaliteit
per 100 persoonsjaar

DAPA-HF7

Dapagliflozine

≤40%

0,82 (0,69 - 0,98)

1,4

0,83 (0,71 - 0,97)

1,6

DELIVER8

Dapagliflozine

>40%

0,88 (0,74 - 1,05) 

0,5

0,94 (0,83 - 1,07) 

0,4 

EMPEROR-Reduced9

Empagliflozine

≤40%

0,92 (0,75 - 1,12) 

0,5

0,92 (0,77 - 1,10) 

0,6 

EMPEROR-Preserved10

Empagliflozine

>40%

0,91 (0,76 - 1,09) 

0,4

1,00 (0,87 - 1,15) 

0,1 

LVEF: linkerventrikel ejectiefractie

Dapagliflozine

DAPA-HF-studie

In dit gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-onderzoek werden 4.744 patiënten met hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV) met een ejectiefractie kleiner dan 40% geïncludeerd.7 Randomisatie vond plaats naar 10 mg per dag dapagliflozine oraal of placebo, beide in aanvulling op de aanbevolen standaardtherapie voor symptomatisch hartfalen. De leeftijd in de dapagliflozinegroep was gemiddeld 66,2 jaar en 41,8% had diabetes, voor de placebogroep was dit 66,5 jaar en 41,8%. Tijdens een mediane follow-up van 18,2 maanden trad dood door cardiovasculaire oorzaken op bij 227 van de 2.373 (9,6%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 273 van de 2.371 (11,5%) patiënten in de placebogroep. De bijbehorende HR was 0,82 (0,69 tot 0,98), overeenkomend met een incidentieverschil van 1,4 uitkomsten/100 persoonsjaar en een ‘number needed to treat’ (NNT) van 72 voor één jaar. Dood door alle oorzaken trad op bij 276 (11,6%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 329 (13,9%) patiënten in de placebogroep, HR 0,83 (0,71 tot 0,97), overeenkomend met een incidentieverschil van 1,6 uitkomsten/100 persoonsjaar en een NNT van 63 voor één jaar.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van (tijd tot) ongeplande ziekenhuisopname of spoedbezoek voor intraveneuze therapie voor hartfalen, of cardiovasculaire mortaliteit. Dit eindpunt trad op bij 386 patiënten (16,3%) in de dapagliflozinegroep en 502 patiënten (21,2%) in de placebogroep; HR 0,74 (0,65 tot 0,85).

DELIVER-studie

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werden 6.263 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II, III of IV) en een ejectiefractie groter dan 40% geïncludeerd.8 Randomisatie vond plaats naar 10 mg per dag dapagliflozine oraal of placebo, beide in aanvulling op de aanbevolen standaardtherapie voor symptomatisch hartfalen. De leeftijd in de dapagliflozinegroep was gemiddeld 71,8 jaar en 44,7% had diabetes, voor de placebogroep was dit 71,5 jaar en 44,9%. Tijdens een mediane follow-up van 2,3 jaar trad dood door cardiovasculaire oorzaken op bij 231 van de 3.131 (7,4%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 261 van de 3.132 (8,3%) patiënten in de placebogroep, HR 0,88 (0,74 tot 1,05), een niet-significant verschil. Dood door alle oorzaken trad op bij 497 (15,9%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 526 (16,8%) patiënten in de placebogroep, HR 0,94 (0,83 tot 1,07), eveneens een niet-significant verschil.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van (tijd tot) ongeplande ziekenhuisopname of spoedbezoek voor intraveneuze therapie voor hartfalen, of cardiovasculaire mortaliteit. Dit eindpunt trad op bij 512 patiënten (16,4%) in de dapagliflozinegroep en 610 patiënten (19,5%) in de placebogroep, HR 0,82 (0,73 tot 0,92).

Empagliflozine

EMPEROR-Reduced-studie

In dit gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-onderzoek werden 3.730 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II, III of IV) en een ejectiefractie kleiner dan 40% geïncludeerd.9 Randomisatie vond plaats naar 10 mg per dag empagliflozine oraal of placebo, beide in aanvulling op de aanbevolen standaardtherapie voor symptomatisch hartfalen. De leeftijd in de empagliflozinegroep was gemiddeld 67,2 jaar en 49,8% had diabetes, voor de placebogroep was dit 66,5 jaar en 49,8%. Tijdens een mediane follow-up van 16 maanden trad dood door cardiovasculaire oorzaken op bij 187 van de 1.863 (10,0%) patiënten in de empagliflozinegroep en bij 202 van de 1.867 (10,8%) patiënten in de placebogroep, HR 0,92 (0,75 tot 1,12), een niet-significant verschil. Dood door alle oorzaken trad op bij 249 (10,1%) patiënten in de empagliflozinegroep en bij 266 (10,7%) patiënten in de placebogroep, HR 0,92 (0,77 tot 1,10), eveneens een niet-significant verschil.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van (tijd tot) ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit. Dit eindpunt trad op bij 361 patiënten (19,4%) in de empagliflozinegroep en 462 patiënten (24,7%) in de placebogroep, HR 0,75 (0,65 tot 0,86).

EMPEROR-Preserved-studie

In dit gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-onderzoek werden 5.988 patiënten met hartfalen (NYHA klasse II, III of IV) en een ejectiefractie groter dan 40% geïncludeerd.10 Randomisatie vond plaats naar 10 mg per dag empagliflozine oraal of placebo, beide in aanvulling op de aanbevolen standaardtherapie voor symptomatisch hartfalen. De leeftijd in de empagliflozinegroep was gemiddeld 71,8 jaar en 48,9% had diabetes, voor de placebogroep was dit 71,9 jaar en 49,2%. Tijdens een mediane follow-up van 26,2 maanden trad dood door cardiovasculaire oorzaken op bij 219 van de 2.997 (7,3%) patiënten in de empagliflozinegroep en bij 244 van de 2.991 (8,2%) patiënten in de placebogroep, HR 0,91 (0,76 tot 1,09), een niet-significant verschil. Dood door alle oorzaken trad op bij 422 (14,1%) patiënten in de empagliflozinegroep en bij 427 (14,3%) patiënten in de placebogroep, HR 1,00 (0,87 tot 1,15). Er werd dus geen verschil gevonden tussen beide groepen.

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van (tijd tot) ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit. Dit eindpunt trad op bij 415 patiënten (13,8%) in de empagliflozinegroep en 511 patiënten (17,1%) in de placebogroep, HR 0,79 (0,69 tot 0,90).


In de vier registratiestudies werden de geplande subgroepanalyses alleen gedaan voor het primaire, samengestelde eindpunt inclusief ziekenhuisopnames voor hartfalen. Er werden verschillende subgroepen onderzocht:

-patiënten met NYHA klasse III of IV vergeleken met klasse II
-patiënten met een grotere ejectiefractie vergeleken met een kleinere (boven de mediaan7, boven de 30%9, of boven de 60%10)
-patiënten met atriumfibrilleren (dapagliflozine7)
-patiënten met een BMI ≥30 (empagliflozine9,10).

Er werden geen statistisch significante verschillen tussen deze subgroepen aangetoond.

Diabetes mellitus

Voor het primaire eindpunt werd geen verschil gerapporteerd tussen patiënten met of zonder diabetes. Exploratieve analyses van de DAPA-HF-studie werden apart gepubliceerd.11 In deze analyses werden de resultaten voor alle eindpunten vergeleken tussen patiënten met en zonder diabetes. In de groep met diabetes trad dood door cardiovasculaire oorzaken op bij 121 van de 1.075 (11,3%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 148 van de 1.064 (13,9%) patiënten in de placebogroep, HR 0,79 (0,63 tot 1,01), een niet-significant verschil. In de groep zonder diabetes ging het om 106 van de 1.298 (8,2%) patiënten in de dapagliflozinegroep en 125 van de 1.307 (9,6%) patiënten in de placebogroep, HR 0,85 (0,66 tot 1,10), eveneens een niet-significant verschil. Dood door alle oorzaken kwam in de groep met diabetes voor bij 143 van de 1.075 (13,3%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 178 van de 1.064 (16,7%) patiënten in de placebogroep, HR 0,78 (0,63 tot 0,97), overeenkomend met een incidentieverschil van 2,6 uitkomsten/100 persoonsjaar en een NNT van 39 voor één jaar. In de groep zonder diabetes ging het om 133 van de 1.298 (10,2%) patiënten in de dapagliflozinegroep en bij 151 van de 1.307 (11,6%) patiënten in de placebogroep; HR 0,88 (0,70 tot 1,12), een niet-significant verschil.


Samengestelde eindpunten

De besproken gerandomiseerde studies met empagliflozine gebruiken alle twee een samengesteld primair eindpunt van ziekenhuisopnames voor hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit.9,10 De studies met dapagliflozine voegen hier nog de uitkomst “spoedbezoek (resulterend in intraveneuze therapie) voor hartfalen” aan toe.7,8

Passen de componenten bij elkaar?

Het is bij het gebruik van samengestelde eindpunten altijd van belang om na te gaan of alle componenten van het eindpunt even belangrijk zijn, een even groot effect laten zien en even vaak voorkomen.12,13 In de vier besproken studies valt de component van opnames of ingreep voor hartfalen direct op. Deze component wordt in richtlijnen als behandeldoel gezien en kan inderdaad heel relevant zijn. Dit is vooral het geval als de opname veroorzaakt wordt door een blijvende chronische verslechtering van hartfunctie. In de besproken studies is dit echter zeer de vraag. Het is namelijk niet duidelijk of de patiënten opgenomen worden vanwege een tijdelijke verslechtering van symptomen of voor structurele progressie van ziekte. In het eerste geval levert de preventie van een opname waarschijnlijk weinig relevante gezondheidswinst op voor de patiënt. Het is dan ook belangrijk om op te merken dat het samengestelde eindpunt zeer vergelijkbare resultaten liet zien in alle vier de besproken gerandomiseerde studies, bij patiënten met en zonder gereduceerde ejectiefractie en met of zonder diabetes mellitus type 2. De cardiovasculaire mortaliteit was echter wel verschillend tussen deze groepen. Dit laat zien dat de ene component van het samengestelde eindpunt (ziekenhuisopname) niet goed correleert met de andere (cardiovasculaire mortaliteit). Dit is een onwenselijke situatie voor een samengesteld eindpunt.

Cardiovasculaire versus totale mortaliteit

Daarnaast kan zelfs een vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit van beperkte waarde zijn, als deze zich niet vertaalt in een vermindering van de totale mortaliteit. Het is in de besproken studies daarom belangrijk om zowel naar cardiovasculaire mortaliteit als naar totale mortaliteit te kijken. Ziekenhuisopnames vanwege hartfalen en het samengestelde eindpunt waar deze opnames deel van uitmaken zijn niet aantoonbaar gerelateerd aan relevante gezondheidswinst voor de patiënt.

Verbetering bij suboptimale behandeling?

Tot slot zou beargumenteerd kunnen worden dat het aantonen van een verschil in mortaliteit te moeilijk is bij patiënten die al optimale standaardtherapie ontvangen en daardoor al een lage mortaliteit hebben. Patiënten die, om diverse redenen, niet op optimale standaardtherapie ingesteld kunnen worden, zouden wellicht een grotere mortaliteitsreductie kunnen hebben. Dit is echter niet aangetoond. Hiervoor zouden specifieke studies in deze subgroep van patiënten gedaan moeten worden. Het is niet wenselijk om SGLT2-remmers puur op basis van deze speculatie over een mogelijk groter effect aan deze subgroep voor te schrijven.

Power en verschillende eindpunten

Voor alle vier de besproken studies is de benodigde studiegrootte berekend op grond van het samengestelde primaire eindpunt. Nadeel hiervan is dat de studie daardoor dus onvoldoende power heeft om betrouwbare uitspraken te kunnen doen voor de afzonderlijke componenten van dit samengestelde eindpunt. Het is dan ook op zich niet verwonderlijk dat gevonden verschillen voor totale en cardiovasculaire mortaliteit meestal niet statistisch significant blijken te zijn. Het feit dat deze uitkomst vooraf te verwachten was doet echter niets af aan het feit dat, ondanks de aanzienlijke omvang van deze studies, geen statistisch significant resultaat voor deze klinisch relevante eindpunten gevonden werd. Hieruit kan derhalve toch geconcludeerd worden dat, als er een effect is, dit zeer klein zal zijn.

Daarnaast is het uitvoeren van een meta-analyse doorgaans de aangewezen manier om betrouwbare uitspraken te kunnen doen over eindpunten waarvoor in de originele studies onvoldoende power was. In dit geval blijkt ook uit de besproken meta-analyse enkel een beperkt verschil in mortaliteit voor patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie en geen verschil in mortaliteit voor patiënten met hartfalen met behoud van ejectiefractie die behandeld werden met een SGLT2-remmer.

Onderzoeksdetails

Meta-analyse6
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse 
Primair(e) eindpunt(en): voor werkzaamheid een samengesteld eindpunt van eerste ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit en voor veiligheid ernstige bijwerkingen
Belangrijke secundaire uitkomstmaten: eerste ziekenhuisopname voor hartfalen, cardiovasculaire mortaliteit, totale mortaliteit, ernstige cardiovasculaire complicaties, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, acute nierschade, urineweginfecties, hypoglykemie, ondervulling, amputatie en botbreuken
Insluitingscriteria: gerandomiseerde onderzoeken waarin SGLT2-remmers vergeleken werden met placebo bij patiënten met hartfalen (of een subgroepanalyse van patiënten met hartfalen)
Belangrijke uitsluitingscriteria: niet alle benodigde gegevens gerapporteerd
Aantal geanalyseerde artikelen: 10
Aantal patiënten: 23.825
Follow-up: mediane follow-up varieerde van 0,75 tot 4,2 jaar
Financiering: geen
Belangenverstrengeling: geen
DAPA-HF7
Onderzoeksnaam: DAPA-HF
Opzet: gerandomiseerd, multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: >18 jaar, hartfalen (New York Heart Association functional klasse II–IV), ejectiefractie (EF) van ≤40%, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) >600 pg/ml of >400 pg/ml en ziekenhuisopname voor hartfalen in afgelopen 12 maanden
Belangrijke uitsluitingscriteria: diabetes mellitus type 1, hypotensie, of eGFR <30 ml/min/1,73 m2 BSA
Interventie: dapagliflozine (10 mg dd)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt van (tijd tot) ongeplande ziekenhuisopname of spoedbezoek voor intraveneuze therapie voor hartfalen, of cardiovasculaire mortaliteit
Beoogd patiëntenaantal en power: 844 primaire eindpunten beoogd, verwacht benodigd aantal patiënten 4.500
Randomisatie: blokrandomisatie, gestratificeerd naar diabetes
Blindering: behandelingen waren identiek en geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 4.744 
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03036124
Financiering: AstraZeneca
Belangenverstrengeling: 32 van de 38 auteurs
DELIVER8
Onderzoeksnaam: DELIVER
Opzet: gerandomiseerd, multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: ≥40 jaar, hartfalen (New York Heart Association functional klasse II–IV), ejectiefractie (EF) van >40%, structurele hartafwijkingen, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) >300 pg/ml of >600 pg/ml en atriumfibrilleren
Belangrijke uitsluitingscriteria: SGLT2-remmer in 4 weken voor inclusie, diabetes mellitus type 1, of eGFR <25 ml/min/1,73 m2 BSA
Interventie: dapagliflozine (10 mg dd)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt van (tijd tot) ongeplande ziekenhuisopname of spoedbezoek voor hartfalen, of cardiovasculaire mortaliteit. Vervolgd voor minimaal 13,5 en maximaal 39 maanden
Beoogd patiëntenaantal en power: 6.100 patiënten leveren naar verwachting 1.117 primaire eindpunten, om met 93% power een hazard ratio van 0,80 aan te kunnen tonen
Randomisatie: blokrandomisatie, gestratificeerd naar diabetes
Blindering: geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 6.263
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03619213
Financiering: AstraZeneca
Belangenverstrengeling: 35 van de 42 auteurs
EMPEROR-Reduced9
Onderzoeksnaam: EMPEROR-Reduced
Opzet: gerandomiseerd, multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
Insluitingscriteria: >18 jaar, >3 maanden chronisch hartfalen (New York Heart Association functional klasse II–IV), ejectiefractie (EF) van ≤40%, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) >600 pg/ml tot >5000 pg/ml afhankelijk van ejectiefractie en aanwezigheid van atriumfibrilleren, BMI<45
Belangrijke uitsluitingscriteria: myocard- of herseninfarct, of cardiovasculaire chirurgie in de afgelopen 90 dagen
Interventie: empagliflozine (10 mg dd)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt van (tijd tot) ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit
Beoogd patiëntenaantal en power: 841 primaire eindpunten beoogd, verwacht benodigd aantal patiënten 2.850, met optie om tot 4.000 te includeren, tijdens studie aangepast naar 3.600
Randomisatie: blokrandomisatie, gestratificeerd naar regio, diabetes en eGFR
Blindering: behandelingen waren identiek en geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 3.730
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03057977
Financiering: Boehringer Ingelheim en Eli Lilly
Belangenverstrengeling: 38 van de 39 auteurs
EMPEROR-Preserved10
Onderzoeksnaam: EMPEROR-Preserved
Opzet: gerandomiseerd, multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
Insluitingscriteria: >18 jaar, >3 maanden chronisch hartfalen (New York Heart Association functional klasse II–IV), ejectiefractie van >40%, N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) >300 pg/ml en atriumfibrilleren, of NT-proBNP >900 pg/ml, BMI<45
Belangrijke uitsluitingscriteria: myocard- of herseninfarct, of cardiovasculaire chirurgie in de afgelopen 90 dagen
Interventie: empagliflozine (10 mg dd)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld eindpunt van (tijd tot) ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit
Beoogd patiëntenaantal en power: 841 primaire eindpunten beoogd, verwacht benodigd aantal patiënten 4.126, met optie om tot 6.000 te includeren
Randomisatie: blokrandomisatie, gestratificeerd naar regio, diabetes, eGFR, BSA en LVEF
Blindering: behandelingen waren geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 5.988
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03057951
Financiering: Boehringer Ingelheim en Eli Lilly
Belangenverstrengeling: 34 van de 41 auteurs

  1. Zorginstituut Nederland. Diemen: Farmacotherapeutisch Kompas, 2021. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/sglt2_remmers. Geraadpleegd op 01-11-2022.
  2. Zorginstituut Nederland. Diemen: Farmacotherapeutisch Kompas, 2021. Via:
    https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/regeling-zorgverzekering?anchor=B_130 en
    https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/regeling-zorgverzekering?anchor=B_86 en
    https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/regeling-zorgverzekering?anchor=B_93 en
    https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/regeling-zorgverzekering?anchor=B_117. Geraadpleegd op 01-11-2022.
  3. Zorginstituut Nederland, GIPdatabank https://www.gipdatabank.nl/databank?infotype=g&label=00-totaal&tabel=B_01-basis&geg=ddd&item=A10BK. Geraadpleegd op 01-11-2022.
  4. Van den Bogert S. SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 2. Slikken voor zoete koek? Gebu. 2021;55(5):41-46.
  5. Anoniem. Werkzaamheid empagliflozine op cardiovasculaire aandoeningen. Gebu. 2015;49(11):131-132.
  6. Cao Y, Li P, Li Y, Han Y. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in heart failure: an updated meta-analysis. ESC Heart Fail. 2022 Jun;9(3):1942-1953. doi: 10.1002/ehf2.13905. Epub 2022 Mar 25. PMID: 35338608; PMCID: PMC9065870.
  7. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, B?lohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31535829.
  8. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O'Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098. doi: 10.1056/NEJMoa2206286. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36027570.
  9. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32865377.
  10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.
  11. Petrie MC, Verma S, Docherty KF, Inzucchi SE, Anand I, Belohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett J, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Køber L, Kosiborod MN, Langkilde AM, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Sjöstrand M, Solomon SD, Johanson P, Greasley PJ, Boulton D, Bengtsson O, Jhund PS, McMurray JJV. Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes. JAMA. 2020 Apr 14;323(14):1353-1368. doi: 10.1001/jama.2020.1906. Erratum in: JAMA. 2021 Apr 6;325(13):1335. PMID: 32219386; PMCID: PMC7157181.
  12. Anoniem. Keuze en interpretatie van uitkomstmaten in gerandomiseerd onderzoek. Gebu. 2014;48(7):71-78.
  13. Van Deventer KR, Janssens HJ. Klinische relevantie van onderzoeksuitkomsten. Wat schiet de patiënt ermee op? Gebu. 2019;53(1):1-11.
  14. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, Jhund PS, de Boer RA, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, McMurray JJV, Solomon SD. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022 Sep 3;400(10354):757-767. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01429-5. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36041474.
  15. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, Pitt B; SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):117-128. doi: 10.1056/NEJMoa2030183. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33200892.

Auteurs

  • dr Rutger A. Middelburg, epidemioloog
  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel