In het kort Artikel

SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 2

Slikken voor zoete koek?


Samenvatting

SGLT-2-remmers zijn relatief nieuwe middelen bij diabetes mellitus type 2. Sinds de SGLT-2-remmers beschikbaar kwamen voor de behandeling van diabetes is het gebruik van deze middelen sterk gegroeid. Er zijn inmiddels meta-analyses gepubliceerd die het bewijs uit verschillende gerandomiseerde onderzoeken samenvatten. Er is ook melding gemaakt van zeldzame, maar ernstige ziektebeelden bij gebruik van deze middelen. De extra uitscheiding van glucose met de urine lijkt een goede vondst voor het onder controle houden van de glucosespiegel, maar de effectiviteit op cardiovasculaire eindpunten blijkt slechts voor een beperkte subpopulatie te zijn aangetoond.

CME-toets 
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?

  • SGLT-2-remmers zijn met name onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet konden worden ingesteld conform de geldende richtlijnen.
  • Klinisch relevante cardiovasculaire risicoreductie is uitsluitend aangetoond bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in combinatie met cardiovasculaire en/of renale aandoeningen (secundaire preventie).
  • Zonder aanwezige cardiovasculaire en/of renale aandoeningen dienen SGLT-2-remmers gereserveerd te blijven voor patiënten die niet goed kunnen worden ingesteld met leefstijlbehandeling en/of middelen waarmee meer ervaring is opgedaan.
  • Er zijn enkele zeldzame maar ernstige ziektebeelden gerapporteerd onder gebruikers van SGLT-2-remmers. Causale klasse-effecten konden echter niet eenduidig worden afgeleid.

Hoewel de op dit moment geldende richtlijn van het NHG voor diabetes mellitus type 2 beperkt plaats ziet voor ‘Sodium-dependent glucose cotransporter 2’ (SGLT-2)-remmers, is het gebruik van deze geneesmiddelen in de afgelopen jaren sterk toegenomen.1,2 In Nederland zijn de SGLT-2-remmers canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine en ertugliflozine geregistreerd en op de markt. 

De afgelopen 5 jaar is het gebruik van SGLT-2-remmers met 243% gestegen, van 1,4 miljoen DDD’s in 2016 tot 4,8 miljoen DDD’s in 2020 (tabel 1). De uitgaven aan deze middelen vanuit het zorgbudget bedroegen 7,3 miljoen euro in 2020.

Tabel 1. Gebruik (in DDD) van SGLT-2-remmers in Nederland per jaar (x1.000)

SGLT-2-remmer

Totaal aantal DDD’s

 

2016

2018

2019

2020

Canagliflozine

46,8

89,8

157,1

249,5

Dapagliflozine

1129,2

2123,4

2083,4

2369,2

Empagliflozine

228,2

1384,6

1783,8

2195,9

Ertugliflozine

0,0

0,0

1,7

3,0

Totaal SGLT-2-remmers

1404,2

3597,8

4026,0

4817,6

DDD = defined daily doses (x1.000). Bron: GIP-databank2, geraadpleegd op 19-5-2021

Uitbreiding indicatie

Dapagliflozine is in 2020 op basis van postmarketing fase-3 gerandomiseerd onderzoek ook geregistreerd bij symptomatisch hartfalen, ongeacht de aanwezigheid van diabetes.3 Dit verklaart ook deels de toename in het gebruik. Dit artikel zal zich verder richten op de toepassing van SGLT-2-remmers bij volwassenen met diabetes mellitus type 2. Ge-Bu zal in een afzonderlijk, later te publiceren artikel de plaats van SGLT-2-remmers bij hartfalen beoordelen.

Werkingsmechanisme

Het aangrijpingspunt van SGLT-2-remmers is terug te vinden in de naam natrium(sodium)afhankelijke glucose-co-transporter. SGLT-2 is in de proximale tubulus van de nieren verantwoordelijk voor terugresorptie van glucose in de bloedbaan. Door remming van reabsorptie wordt netto een grotere hoeveelheid glucose uitgescheiden. Dit leidt tot een structurele verlaging van de bloedglucosespiegel (zie Achtergrondinformatie).

In de afgelopen jaren, na de totstandkoming van de richtlijn diabetes mellitus type 2 van het NHG, is nieuw onderzoek beschikbaar gekomen. Uit dit onderzoek komt naar voren dat de SGLT-2-remmers alleen een klinisch relevant effect hebben op cardiovasculaire eindpunten als onderdeel van de standaardbehandeling van diabetes bij patiënten met bestaande hart- en/of nierziekten. In dit artikel wordt het recente onderzoek van de SGLT-2-remmers besproken.


In een recente netwerk meta-analyse4 wordt het gerandomiseerde onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van SGLT-2-remmers en GLP-1-agonisten samengevat.5 De samengevatte conclusie van deze netwerk meta-analyse is dat bij patiënten zonder of met enkele risicofactoren de effectiviteit van SGLT-2-remmers op klinische eindpunten zeer beperkt is vergeleken met placebo. Bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening of chronische nierziekte reduceren SGLT-2-remmers het risico op een cardiovasculair voorval wel. SGLT-2-remmers hebben meer effect naarmate het achtergrondrisico op een cardiovasculair voorval van de patiënt hoger is.

Een oudere meta-analyse includeerde alleen de grootste onderzoeken van de vier SGLT-2-remmers maar komt tot grotendeels dezelfde conclusie. De onderzoekers concludeerden echter ook dat de risicoreductie voor ziekenhuisopname vanwege hartfalen en verslechtering van nierfalen onafhankelijk was van het achtergrondrisico.6 

Effectiviteit in number needed to treat

In de netwerk meta-analyse werden in totaal 764 gerandomiseerde onderzoeken geïncludeerd. In totaal werden in deze onderzoeken 52.827 patiënten behandeld met SGLT-2-remmers. Patiënten waren gemiddeld 57,1 jaar oud en het mediane percentage mannelijke patiënten was 55,6%. Bij aanvang van de onderzoeken was het gemiddelde HbA1c 8,1% (65 mmol/mol) en het gemiddelde BMI was 30,1. In de meeste gevallen werden de SGLT-2-remmers onderzocht als toevoeging op bestaande bloedglucoseverlagende medicatie, in vergelijking met placebo. Uit de primaire onderzoeken werden klinische eindpunten geëxtraheerd en op groepsniveau berekend, dus voor alle SGLT-2-remmers samen.5 

Naast de relatieve effectmaten (uitgedrukt als odds ratio’s) hebben de onderzoekers de absolute risicoverschillen berekend. Aan de hand van de schattingen van de absolute risicoverschillen werd vervolgens per eindpunt berekend hoeveel voorvallen per 1.000 patiënten worden voorkomen als deze patiënten gedurende 5 jaar worden behandeld met SGLT-2-remmers in plaats van met placebo. Deze resultaten, omgerekend naar number needed to treat (NNT) gedurende 5 jaar staan in tabel 2.

Tabel 2. NNT per 5 jaar (SGLT-2-remmers vs. placebo) per diabetes type 2 risicocategorie

Baseline risico*

NNT per eindpunt

 

Mortaliteit ongeacht oorzaak

Cardiovasculaire mortaliteit

Niet-fataal myocardinfarct

Niet-fatale beroerte

Nierfalen

Ziekenhuisopname vanwege hartfalen

Zeer laag

200

500

250

-**

1000

500

Laag

67

143

143

-1000***

334

112

Gemiddeld

40

84

77

-1000***

167

44

Hoog

30

63

72

-1000***

40

35

Zeer hoog

21

42

48

-500***

27

18

* zeer laag = geen of minder dan 3 cardiovasculaire risicofactoren; laag = 3 of meer cardiovasculaire risicofactoren; gemiddeld = cardiovasculaire aandoening; hoog = chronische nierziekte (afgenomen glomerulaire filtratiesnelheid of macro-albuminerie); zeer hoog = cardiovasculaire aandoening en chronische nierziekte
** geschatte absolute risicoreductie 0
*** verhoogd in plaats van een verlaagd risico: getal geeft eigenlijk het number needed to harm weer in plaats van het number needed to treat

Primaire en/of secundaire preventie

Bij cardiovasculair risicomanagement kan de behandeling grofweg worden verdeeld in primaire en secundaire preventie. Primaire preventie ziet toe op het voorkomen van een aandoening die bij een patiënt nog niet aanwezig is of is voorgevallen, veelal toegepast op basis van risicofactoren. Bij secundaire preventie heeft een patiënt al een aandoening of voorval meegemaakt en wordt met de behandeling getracht herhaling te voorkomen. 

Secundaire preventie

SGLT-2-remmers hebben vooral een klinisch relevant effect bij een bestaande cardiovasculaire aandoening (tabel 2). Bij hartfalen is gebleken dat dapagliflozine en empagliflozine effectief zijn in het voorkomen van een combinatie van ziekenhuisopname door hartfalen en cardiovasculaire sterfte vergeleken met placebo.3,7 Patiënten met diabetes en chronische nierschade hebben een lager risico op nierfalen vergeleken met placebo.8 SGLT-2-remmers veroorzaken gemiddeld 1,92 kg gewichtsverlies (95%BI 1,62 tot 2,23).5 Ten opzichte van antidiabetica die het lichaamsgewicht juist verhogen is dit een voordeel bij patiënten met diabetes en obesitas. 

Primaire preventie

SGLT-2-remmers kunnen als primaire preventie worden ingezet ter verlaging van het HbA1c. Hier geldt dat de voorkeur uitgaat naar middelen waarmee meer ervaring is opgedaan en die goedkoper zijn (metformine en sulfonylureumderivaten).

Bij diabetes mellitus type 2 wordt primaire preventie toegepast omdat het omlaag brengen van bloedglucosewaarden en het HbA1c, evenals het cholesterol en de bloeddruk op lange termijn een gunstig effect heeft op cardiovasculaire eindpunten.9,10,11,12,13

De grootste onderzoeken van de drie meest gebruikte SGLT-2-remmers empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine includeerden patiënten met een baseline HbA1c van gemiddeld respectievelijk 65, 66 en 67 mmol/mol. De gemiddelde leeftijd in deze onderzoeken lag tussen 63 en 64 jaar.14,15,16 In de recent gepubliceerde netwerk meta-analyse is het gemiddelde HbA1c 65 mmol/mol en de gemiddelde leeftijd 57,1 jaar.5 In deze populatie verlaagden SGLT-2-remmers het HbA1c met gemiddeld 6,6 mmol/l (95%BI 5,9 tot 7,4).

Een HbA1c groter dan 64 mmol/mol is volgens de NHG-richtlijn alleen acceptabel bij kwetsbare ouderen en mensen met een korte levensverwachting (< 5 jaar). Voor alle andere patiënten gelden lagere streefwaarden afhankelijk van de risicofactoren.1 De meeste geïncludeerde patiënten behaalden dus niet hun streefwaarde gezien hun leeftijd, ondanks bestaande behandeling voor diabetes. 

Dit betekent dat behandeling met SGLT-2-remmers voor primaire preventie in de praktijk dient te worden gereserveerd voor de onderzochte subgroep, namelijk patiënten die met zorgvuldige dosering van oudere middelen hun streefwaarden niet behalen. De keuze van de HbA1c-streefwaarde ligt buiten de scope van dit artikel. Met metformine en sulfonylureumderivaten is meer ervaring opgedaan en bovendien zijn deze middelen ongeveer 30x goedkoper per ‘defined daily dose (DDD).2



Op korte termijn kunnen SGLT-2-remmers huiduitslag, urogenitale infecties en afname van de nierfunctie veroorzaken, hoewel het effect op de nierfunctie op de lange termijn echter juist gunstig lijkt te zijn.5,17 Deze bijwerkingen kunnen voor aanzienlijke gezondheidsschade en vermindering van levenskwaliteit zorgen. 

Het ‘number needed to harm’ (NNH) gedurende 5 jaar voor het optreden van een urogenitale infectie is 7.5 Met name bij patiënten die beperkt of niet in staat zijn een urogenitale infectie te herkennen kan dit een reden zijn om geen SGLT-2-remmers voor te schrijven. 

Drie ernstige potentiële bijwerkingen van SGLT-2-remmers zijn onderwerp (geweest) van nader onderzoek door de geneesmiddelautoriteiten: diabetische ketoacidose, necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier) en amputatie van ledematen (specifiek gevonden bij canagliflozine).

Diabetische ketoacidose

Diabetische ketoacidose is een ernstige aandoening die wordt veroorzaakt door te lage insulinespiegels. Zo kan glucose in onvoldoende mate de cellen bereiken waardoor het lichaam overschakelt op lipolyse als energiebron waarbij ketonlichamen vrijkomen in het bloed. Ketonlichamen verlagen de pH, en bij grote hoeveelheden kan bij uitputting van de buffercapaciteit van het bloed een metabole acidose ontstaan. De lever wordt daarnaast onder invloed van de lage insulinespiegel aangezet tot aanmaak van glucose, leidend tot veelal sterk verhoogde glucosespiegels. De overmaat van glucose wordt met de urine uitgescheiden en dit leidt uiteindelijk tot dehydratie, dorst en polydipsie. Indien niet met spoed behandeld kan deze aanhoudende ontregeling van het glucosemetabolisme fatale gevolgen hebben.

Mechanisme

Normaliter hebben met name patiënten met diabetes mellitus type 1 een verhoogd risico op diabetische ketoacidose. Er zijn echter onder patiënten met diabetes mellitus type 2 die SGLT-2-remmers gebruikten gevallen bekend, waarbij een diabetische ketoacidose een atypisch verloop had met slechts licht verhoogde glucosespiegels (euglycemische diabetische ketoacidose). Euglycemische diabetische ketoacidose is gevaarlijk omdat bij afwezigheid van sterk verhoogde glucosespiegels de diagnose kan worden gemist of pas in een later stadium wordt vastgesteld.

Het mechanisme waarbij SGLT-2-remmers het risico op euglycemische diabetische ketoacidose verhogen is niet exact bekend. Verondersteld wordt dat SGLT-2-remmers de insuline-glucagonratio beïnvloeden waardoor het metabolisme verschuift naar lipolyse en productie van ketonlichamen. Dit gebeurt met name bij depletie van de hepatische glycogeenvoorraad. Dit mechanisme komt bovenop de bestaande risicofactoren op diabetische ketoacidose zoals het hanteren van een koolhydraatarm dieet.

Risico niet verhoogd?

In 2016 heeft het Europees Medicijnagentschap (EMA) de associatie tussen diabetische ketoacidose en SGLT-2-remmers uitgebreid laten analyseren door de vergunninghouders. De conclusie was dat een klein additioneel risico op diabetische ketoacidose door SGLT-2-remmers niet kon worden uitgesloten.18 In de besproken netwerk meta-analyse werd geen verhoogd risico op diabetische ketoacidose gevonden.5

Het EMA adviseert om het risico op ketoacidose te beperken door patiënten die SGLT-2-remmers gebruiken te wijzen op alarmsymptomen. Dit zijn bijvoorbeeld snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken, maagpijn, overmatige dorst, snelle diepe ademhaling, verwarring, slaperigheid of moeheid, een zoet ruikende adem, zoete of metaalachtige smaak, of een afwijkende geur van urine of zweet.18

Gangreen van Fournier

Gangreen van Fournier is een zeer zeldzame maar ernstige necrotiserende infectie van het perineum. Bij dit ziektebeeld breken micro-organismen in een hoog tempo bindweefsel af in het perineale of perianale gebied, wat kan leiden tot de dood indien de patiënt niet tijdig kan worden behandeld met breedspectrumantibiotica.

De incidentie van gangreen van Fournier is laag. In Amerika werd deze geschat op 1,6 gevallen per 100.000 mannen per jaar en 0,04 gevallen per 100.000 vrouwen per jaar.19 Desondanks waarschuwde de FDA in 2018 voor een mogelijk verband met gebruik van SGLT-2-remmers.20 Er waren bij de FDA 55 gevallen van gangreen van Fournier gerapporteerd bij patiënten die SGLT-2-remmers gebruikten. 

Geen causaal verband

Diabetes mellitus type 2 is een bekende risicofactor voor gangreen van Fournier. Omdat patiënten die SGLT-2-remmers gebruiken waarschijnlijk gemiddeld een ernstigere vorm van diabetes hebben, is op basis van alleen de observaties geen causaal verband af te leiden. Uit de meest recente meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek komt geen verhoogd risico naar voren.5 De FDA heeft dan ook geen harde consequenties aan de meldingen verbonden, maar adviseert gebruikers en voorschrijvers wel om bij gebruik van SGLT-2-remmers alert te zijn op plotselinge ontstekingsverschijnselen in het perineale gebied.

Amputaties bij canagliflozine

Een onverwachte bevinding bij gerandomiseerd onderzoek naar canagliflozine was een verhoogde incidentie van amputatie van de lagere extremiteiten vergeleken met placebo.15 In de canagliflozinegroep ondergingen 140/5.790 (2,4%) patiënten minimaal één amputatie, in de placebogroep 47/4.344 (1,1%). Dit komt neer op een relatief risico van 2,2 (95%BI 1,61 tot 3,10) en een NNH van 77 uitgaande van gemiddeld 188 weken behandeling. Het merendeel van de amputaties (71%) betrof amputaties beneden de enkel en bij het overige deel was er sprake van amputatie van (een deel van) het been. Bij de andere SGLT-2-remmers werd geen verhoogd risico op amputatie gevonden en in meta-analyses wordt dit risico dan ook niet teruggevonden.5 Een observationele cohortstudie repliceerde een beperkt, maar wel significant verhoogd risico onder patiënten van 65 jaar en ouder met cardiovasculaire comorbiditeit die canagliflozine gebruikten, vergeleken met gebruikers van GLP-1-agonisten.21

Vervolgonderzoek heeft het vraagstuk van het amputatierisico vooralsnog niet kunnen oplossen. Het is onbekend waarom een verhoogd risico wel is waargenomen bij canagliflozine en niet bij de andere SGLT-2-remmers. Een hypothese is dat canagliflozine in vergelijking met de andere SGLT-2-remmers een sterkere glucosurie induceert. De daarmee gepaard gaande stijging van hematocriet en hemoconcentratie zouden kunnen zorgen voor een toename van de bloedviscositeit. Een toegenomen bloedviscositeit kan ischemie en op langere termijn amputatie in de hand werken.22 


Werkingsmechanisme in detail

Omdat glucose niet vrij door het lichaam kan bewegen, vindt transport plaats via specifieke transporteiwitten. Binding van glucose aan het transporteiwit op het celmembraan zorgt ervoor dat glucose de cel in en uit kan. Dit transport kan plaatsvinden via gefaciliteerde diffusie of door actief transport via koppeling aan natriumionen. Gefaciliteerde diffusie maakt gebruik van de gradiënt van de suikerconcentratie over het celmembraan. Actief transport maakt gebruik van de gradiënt van de natriumconcentratie en is dus onafhankelijk van de extracellulaire glucoseconcentratie. Diffusietransport leidt tot gelijke concentraties glucose aan beide zijden van het celmembraan, terwijl actief transport een verschil in glucoseconcentratie tot stand kan brengen. 

De natriumafhankelijke glucose-co-transporter (SGLT) 1 en 2, respectievelijk ontdekt in 198723 en 199424, zijn verantwoordelijk voor actief glucosetransport. SGLT-1 komt voornamelijk voor in de darmen en is verantwoordelijk voor de opname van glucose uit voedsel in de bloedbaan. SGLT-2 komt in de nieren tot expressie, in het lumen van de C1- en C2-segmenten van de proximale tubulus. SGLT-2 zorgt voor reabsorptie van glucose, het wordt door SGLT-2 in het lumen opgenomen en vervolgens via gefaciliteerde diffusie aan de bloedbaan afgegeven.

Werking afhankelijk van de nierfunctie

De glucoseverlagende werking van SGLT-2-remmers is vanzelfsprekend sterk afhankelijk van de nierfunctie. Bij een lagere glomerulaire productie vermindert de uitscheiding van glucose via de urine en vindt minder heropname van glucose plaats door SGLT-2. Ook de uitscheiding van de SGLT-2-remmers zelf is afhankelijk van de nierfunctie. Starten (eGFR < 60 ml/min/1,73m2) of continueren (eGFR < 45 ml/min/1,73m2) wordt afgeraden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Als glucoseverlaging niet het primaire behandeldoel is, zoals bij hartfalen, is er beperkte ervaring met gebruik van dapagliflozine bij een nierfunctie < 30ml/min.25 Voorafgaand en gedurende de behandeling moet de nierfunctie dus worden gecontroleerd.

HbA1c als biomarker voor de effectiviteit van de behandeling

Een veelgebruikte biomarker bij diabetes mellitus type 2 als diagnostisch criterium en als streefwaarde voor de behandeling is het gehalte geglyceerd hemoglobine (HbA1c). Het voordeel van deze biomarker is dat HbA1c, in tegenstelling tot de glucosespiegel, minder onderhevig is aan kortetermijnschommelingen en daarmee een resultante vormt van de status van diabetes over de afgelopen maanden. De bepaling van HbA1c hoeft dus niet in nuchtere toestand te worden gedaan.

Behandeling van diabetes mellitus type 2

Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is er sprake van een chronisch verhoogde bloedglucosespiegel en een verstoorde regulering van de glucosehuishouding door insuline. Deze vorm van diabetes gaat vaak samen met overgewicht. Op lange termijn bestaat een verhoogd risico op onder andere macro- en microvasculaire complicaties, cardiovasculaire complicaties, nefropathie, neuropathie en retinopathie.

Als koolhydraatbeperkende leefstijlinterventies onvoldoende effect hebben, zijn er verschillende bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die kunnen worden ingezet. In de huidige richtlijn vormt metformine de hoeksteen van de behandeling, zo nodig aangevuld met sulfonylureumderivaten en insuline. Als met een combinatie van deze drie geneesmiddelgroepen geen bevredigende resultaten worden bereikt, kan volgens de richtlijn een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer) of een glucagonachtig peptide-1-agonist (GLP-1-agonist) aan de behandeling worden toegevoegd.1

SGLT-2-remmers voegen ten opzichte van deze andere behandelingen een afzonderlijk werkingsmechanisme toe. De vigerende NHG-richtlijn uit 2018 adviseert om SGLT-2-remmers uitsluitend als reservemiddel in te zetten. 

Publicaties in het Ge-Bu

Sinds 2013 heeft het Ge-Bu met regelmaat gepubliceerd over SGLT-2-remmers. Dapagliflozine kreeg een negatieve pilwaardering in verband met de afwezigheid van bewijs voor effectiviteit op klinische eindpunten, bijwerkingen (urineweginfecties) en een geobserveerde licht verhoogde incidentie van borst-, blaas- en prostaatkanker.26 Het risico op kanker is in meta-analyses van respectievelijk 22 en 27 gerandomiseerde onderzoeken niet bevestigd, al kan vanwege de korte follow-up van de onderzoeken een risico niet worden uitgesloten.27,28

Een bespreking van onderzoek naar empagliflozine concludeerde dat er wel bewijs was voor een effect op klinische eindpunten, maar dat de absolute risicoreductie en daarmee klinische relevantie beperkt was.29 In dit artikel werd ook gewezen op het risico op een ernstige en moeilijk als zodanig herkenbare ketoacidose waarmee het gebruik van empagliflozine werd ontraden. Een later artikel over canagliflozine sloot hier in grote lijnen op aan.30 In een apart kort artikel werd het risico op ketoacidose bij gebruik van SGLT-2-remmers besproken.31

Onderzoeksdetails

Netwerk meta-analyse5
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en netwerk meta-analyse 
Primair(e) eindpunt(en): sterfte ongeacht oorzaak, cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, nierfalen, ziekenhuisopname door hartfalen, gezichtsverlies, ernstige hypoglycemie, kwaliteit van leven, amputatie, gangreen van Fournier, gastro-intestinale voorvallen, pancreaskanker of -ontsteking, diabetische ketoacidose, urogenitale infectie, lichaamsgewicht
Insluitingscriteria: parallelgroep vergelijkende gerandomiseerde onderzoeken die SGLT-2-remmers of GLP-1-analogen vergeleken met elkaar, met placebo, met andere bloedglucoseverlagende behandelingen of met de standaardbehandeling onder volwassenen met diabetes mellitus type 2
Belangrijke uitsluitingscriteria: follow-up korter dan 24 weken
Aantal geanalyseerde artikelen: 764
Aantal patiënten: 421.346 in totaal, waarvan 52.827 patiënten behandeld met SGLT-2-remmers
Financiering: voor deze studie was geen afzonderlijke financiering beschikbaar. Derhalve gefinancierd door de universiteiten en ziekenhuizen waar de auteurs werkzaam waren
Belangenverstrengeling: diverse auteurs hebben op persoonlijke titel honoraria en/of beurzen ontvangen van de farmaceutische industrie

  1. Barents ESE, Bilo HJG, Bouma M, Van den Brink-Muinen A, Dankers M, Van den Donk M, Hart HE, Houweling ST, IJzerman RG, Janssen PGH, Kerssen A, Palmen J, Verburg-Oorthuizen AFE, Wiersma Tj. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2, versie 5.3. September 2018. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diabetes-mellitus-type-2
  2. Zorginstituut Nederland.  Genees- en hulpmiddelen Informatie Project. GIP-databank. Via: https://www.gipdatabank.nl/. Geraadpleegd op 14-4-2021
  3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
  4. Stolk LM. Netwerk meta-analyse van geneesmiddelen. Gebu. 2020;54(8):89-95.
  5. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, Vandvik PO, Li S, Hao Q, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2021 Jan 13;372:m4573. doi: 10.1136/bmj.m4573.
  6. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):31-39. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X. Erratum in: Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):30.
  7. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.
  8. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.
  9. Kirkman MS, Mahmud H, Korytkowski MT. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Mar;47(1):81-96. doi: 10.1016/j.ecl.2017.10.002.
  10. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. doi: 10.1056/NEJMoa0808431. Erratum in: N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):1028. Erratum in: N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):1024-5.
  11. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72. doi: 10.1056/NEJMoa0802987. 
  12. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59. doi: 10.1056/NEJMoa0802743.
  13. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. doi: 10.1056/NEJMoa0806470.
  14. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
  15. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925.
  16. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
  17. Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn. 3 april 2018. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus_type_2_in_de_tweede_lijn/startpagina_bij_dm2_in_de_tweede_lijn.html
  18. European Medicines Agency. SGLT2 inhibitors Article 20 procedure, EMA/265224/2016. EMA confirms recommendations to minimise ketoacidosis risk with SGLT2 inhibitors for diabetes. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sglt2-inhibitors-article-20-procedure-ema-confirms-recommendations-minimise-ketoacidosis-risk-sglt2_en.pdf
  19. Sorensen MD, Krieger JN. Fournier's Gangrene: Epidemiology and Outcomes in the General US Population. Urol Int. 2016;97(3):249-259. doi: 10.1159/000445695.
  20. Ellegård L, Prytz M. Fournier's gangrene under SGLT-2 inhibitor therapy: A literature review and case report. Int J Surg Case Rep. 2020;77:692-694. doi: 10.1016/j.ijscr.2020.11.100.
  21. Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Everett BM, Glynn RJ, Patorno E. Risk of amputation with canagliflozin across categories of age and cardiovascular risk in three US nationwide databases: cohort study. BMJ. 2020 Aug 25;370:m2812. doi: 10.1136/bmj.m2812.
  22. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, Lovshin JA, Cherney DZI. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials. Circulation. 2017 Oct 24;136(17):1643-1658. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030012.
  23. Hediger MA, Coady MJ, Ikeda TS, Wright EM. Expression cloning and cDNA sequencing of the Na+/glucose co-transporter. Nature. 1987 Nov 26-Dec 2;330(6146):379-81. doi: 10.1038/330379a0.
  24. Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest. 1994 Jan;93(1):397-404. doi: 10.1172/JCI116972.
  25. European Medicines Agency. Productinformatie dapagliflozine. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/forxiga-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 14 april 2021.
  26. Bijl D. Dapagliflozine. Gebu. 2013;47(11):131-3.
  27. Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1862-1872. doi: 10.1007/s00125-017-4370-8.
  28. Dicembrini I, Nreu B, Mannucci E, Monami M. Sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors and cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Aug;21(8):1871-1877. doi: 10.1111/dom.13745.
  29. Anoniem. Werkzaamheid empagliflozine op cardiovasculaire aandoeningen. Gebu. 2015;49(11):131-2.
  30. Nieuwhof MAE, Jansenss HJEM. Cardiovasculaire veiligheid van canagliflozine. Gebu. 2018;52(7-8):57-9.
  31. Anoniem. Keto-acidose bij SGLT-2-remmers. Gebu. 2017;51(7):65-6

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel