Sevelamer (Renagel®), behandeling hyperfosfatemie

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug.
De pictogrammen betekenen: + +: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutisch arsenaal, +: een nuttig product, + -: een product met twijfelachtig nut, of een product waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een product zonder toegevoegde waarde, - -: een product met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelingsmogelijkheden.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index april 2001, vergoedingsprijzen excl. BTW.

Sevelamer        
Renagel® (Genzyme BV)
Capsule 403 mg
behandeling hyperfosfatemie

Sevelamer is geregistreerd voor 'de beheersing van hyperfosfatemie bij volwassen patiënten die hemodialyse ondergaan'.1 Het middel dient te worden gebruikt binnen een meervoudige therapeutische aanpak, waartoe kunnen behoren calciumsupplementen en 1,25-dihydroxyvitamine D3 of een analoog, om de ontwikkeling van renale botziekten te beheersen.1
Achtergrond
. Voor de binding van een fosfaatoverschot worden momenteel calciumcarbonaat, calciumacetaat en aluminiumhydroxide gebruikt. Bij dreigende hypercalciëmie en bij een te hoog Ca*P-product zijn calciumhoudende fosfaatbinders beperkt toepasbaar. Indien mede door comedicatie met alfacalcidol of calcitriol en ondanks verlaging van de calciumconcentratie in de dialysevloeistof de calciumconcentratie in het bloed te hoog dreigt te worden, wordt tot nu toe node uitgeweken naar aluminiumhydroxide als fosfaatbinder. In verband met de toxiciteit, microcytaire anemie, osteomalacie, encefalopathie en dementie, is aluminiumhydroxide een fosfaatbinder van de laatste keus.
Werkingsmechanisme. Sevelamer is een kunsthars dat een deel van het fosfaat uit ingenomen voedsel bindt. Het middel bevat geen aluminium of calcium en wordt niet uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd.
Klinisch onderzoek. Er is één niet-geblindeerd gerandomiseerd onderzoek bij 83 hemodialysepatiënten gepubliceerd waarin sevelamer is vergeleken met calciumacetaat.2 Het betrof een gekruist onderzoek met de volgende opzet: 2 weken 'wash out', 8 weken de ene fosfaatbinder, gevolgd door 2 weken 'wash out' en 8 weken de andere fosfaatbinder. De inclusiecriteria waren: leeftijd >18 jaar, een stabiele dosering fosfaatbinder, geen of een stabiele dosering calcitriol gedurende tenminste 1 maand, serumfosfaatconcentratie >1,9 mmol/l tijdens de eerste 'washout'-periode en de afwezigheid van ongecontroleerde andere ziekten. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de verlaging/beheersing van de fosfaatconcentratie in het bloed. Tevens was van belang of het Ca*P-product voldoende laag kon worden gehouden ter voorkoming van calcificaties in weke delen en/of de secundaire hyperparathyreoïdie kon worden verminderd.
De gebruikte doseringen van de twee fosfaatbinders werd vastgesteld aan de hand van de serumfosfaatconcentratie (doel: 0,81-1,78 mmol/l). De serumcalciumconcentratie diende 2,13-2,75 mmol/l te bedragen. Bij een te lage serumcalciumconcentratie werd een supplement van calciumcarbonaat gegeven. Bij overschrijding van deze grenzen werd de dosering calciumacetaat/carbonaat verlaagd. Het dieet en de samenstelling van de dialysevloeistof bleven tijdens het onderzoek ongewijzigd. De analyse vond plaats op basis van 'intention to treat' en 'last observation carried forward'.
Tachtig patiënten voltooiden het onderzoek. Bij 50 van hen was gebruik van calcitriol geïndiceerd. Aan het eind van de behandeling bedroegen de doseringen van sevelamer en calciumacetaat resp. 4,9 en 5,0 g/dag. De therapietrouw voor beide middelen was vergelijkbaar (bijna 80%). Bij 16 patiënten moest gedurende het onderzoek de dosering calcitriol worden aangepast. De serumfosfaatconcentratie werd door beide middelen significant verlaagd. Door het gebruik van beide middelen steeg de serumcalciumconcentratie. Tijdens het gebruik van calciumacetaat was de stijging echter significant groter. Deze stijging heeft voor- en nadelen: het verlaagt de serumconcentratie van parathormoon (PTH), maar het Ca*P-product stijgt, waardoor met name tijdens comedicatie met calcitriol gemakkelijker hypercalciëmie kan ontstaan. Met beide middelen werd het Ca*P-product tot een aanvaardbaar niveau verlaagd. Ook de serumconcentratie van PTH daalde met beide middelen significant. Deze daling is echter van meerdere factoren afhankelijk (stijging calciumconcentratie, dosering calcitriol) en is dus niet louter terug te voeren op het effect van de fosfaatbinder.
Het effect van sevelamer op de serumfosfaatconcentratie en het Ca*P-product blijft bij voortgezet gebruik (ca. 1 jaar) gehandhaafd.3
Beoordeling van de effectiviteit van sevelamer op klinische eindpunten, zoals vermindering van calcificaties en van de progressie van renale botziekten, heeft nog niet plaatsgevonden. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken met calciumcarbonaat verricht.
Bijwerkingen. Doordat sevelamer geen calcium bevat, is het risico van hypercalciëmie laag en kan tevens het Ca*P-product lager worden gehouden. In klinisch onderzoek werd bij gebruik van sevelamer significant minder hypercalciëmie waargenomen dan bij gebruik van calciumacetaat (resp. bij 5% en 27% van de patiënten (p=0,0001).2 Wel was tijdens de behandeling met sevelamer vaker het omgekeerde, namelijk suppletie met calciumcarbonaat nodig om de serumcalciumconcentratie op peil te houden. Andere bijwerkingen waren van gastro-intestinale aard. Bijwerkingen van sevelamer bij chronisch gebruik zijn nog niet bekend.
Sevelamer verlaagt de concentratie van triglyceriden en van totaal- en LDL-cholesterol (-30%) in het bloed en verhoogt de HDL-cholesterolconcentratie (+18%).1 Deze eigenschap kan van waarde zijn omdat atherosclerose bij hemodialysepatiënten versneld optreedt, met name bij patiënten die tevens diabetes mellitus hebben.3-5 Er is echter nog niet aangetoond dat het gebruik van sevelamer bij dialysepatiënten leidt tot een lagere morbiditeit en/of mortaliteit.
Contra-indicaties en interacties. Sevelamer heeft één contra-indicatie: darmobstructie. Tevens moet voorzichtigheid worden betracht bij motiliteitsstoornissen van het maag-darmkanaal en bij inflammatoire darmziekten. Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet gemeld. Sevelamer is niet onderzocht bij kinderen en bij pre-dialysepatiënten.
Zwangerschap en borstvoeding. De veiligheid van sevelamer tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode is niet aangetoond.

Plaatsbepaling

Sevelamer heeft een plaats in de behandeling wanneer bij gebruik van een calciumhoudende fosfaatbinder, ondanks aanpassing van de calciumconcentratie van de dialysevloeistof en van de dosis 1,25-dihydroxyvitamine D3, hypercalciëmie optreedt. In dat geval heeft sevelamer een duidelijk voordeel boven de toepassing van het toxische aluminiumhydroxide.
Vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens is nog onduidelijk of sevelamer, alleen of in combinatie met een calciumhoudende fosfaatbinder, een grotere plaats bij de behandeling van hyperfosfatemie verdient. Ook de werkzaamheid van sevelamer op klinische eindpunten, zoals vermindering van calcificaties, progressie van renale botziekten, en cardiovasculaire morbiditeit en/of mortaliteit, is nog niet aangetoond. Daarom wordt sevelamer, ondanks de gunstige farmacologische eigenschappen, voorlopig gewaardeerd met een plusminus.




1. www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Renagel/Renagel.htm. Additionele informatie kan worden gevonden op www.cvz.nl/Downloads/Cfh/cfh-0017.htm
2. Bleyer AJ, et al. Am J Kidney Dis 1999; 33: 694-701.
3. Chertow GM, et al. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2907-2914.
4. Bommer J, et al. Int J Artif Organs 1996; 19: 638-644.
5. Goodman WG, et al. N Engl J Med 2000; 342: 1478-1483.