In het kort Artikel

Semaglutide voor gewichtsverlies bij obesitas

Rutger A. Middelburg
Nr 9|2021 (55)|Pagina 89-94|Nieuw|doi: 10.35351/gebu.nl.2021.9.17|16-09-2021

Tags

Tags

Samenvatting

Semaglutide heeft, door de publicatie van een aantal gerandomiseerde onderzoeken, recent veel aandacht gekregen als mogelijke behandeling voor obesitas. In Nederland is semaglutide geregistreerd als monotherapie van diabetes mellitus type 2, als metformine ongeschikt is, of als toevoeging aan bestaande glucoseverlagende medicatie. De recent gepubliceerde gerandomiseerde STEP 1, 3 en 4-onderzoeken laten zien dat semaglutide in staat is om een gewichtsverlies van 10 tot 15% ten opzichte van placebo te induceren bij personen met overgewicht of obesitas zonder diabetes mellitus type 2. In de betreffende onderzoeken werd echter niet onderzocht of de gewichtsafname gepaard ging met een positief effect op relevante cardiovasculaire eindpunten. Mede om die reden is de klinische relevantie van de gevonden gewichtsafname onduidelijk. Wel lijkt het erop dat het, voor het behoud van het bereikte gewichtsverlies, nodig zal zijn semaglutide levenslang te gebruiken. Een ander nadeel is de hoge prijs van semaglutide. Bijwerkingen zijn vooral gastro-intestinaal van aard en mild tot matig in ernst. Voortijdig stoppen van behandeling als gevolg van bijwerkingen kwam in onderzoek zelden voor.

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • 0,5 tot 1 mg semaglutide per week subcutaan kan bij personen met overgewicht of (morbide) obesitas met diabetes mellitus type 2 leiden tot een verbetering van de glycemische controle, gewichtsverlies en mogelijk minder cardiovasculaire complicaties.
  • 2,4 mg semaglutide per week subcutaan kan bij personen met overgewicht of (morbide) obesitas zónder diabetes mellitus type 2 leiden tot een gemiddeld gewichtsverlies van 10 tot 15%.
  • Hoewel het bereiken van een normaal gewicht bij overgewicht en (morbide) obesitas belangrijk is voor het reduceren van het aantal aan overgewicht gerelateerde aandoeningen, is nog onduidelijk of het gewichtsverlies geïnduceerd door semaglutide gepaard gaat met gezondheidswinst op lange termijn.
  • Het lijkt op basis van het beschikbare bewijs waarschijnlijk dat het voor het behoud van het gewichtsverlies nodig zal zijn om semaglutide levenslang te blijven gebruiken.
  • Vanwege de grote onzekerheid over mogelijke gezondheidswinst, de waarschijnlijk zeer langdurige behandeling en de hoge prijs is het vooralsnog niet aan te raden om semaglutide in te zetten als behandeling voor overgewicht of (morbide) obesitas.

Obesitas is een chronische ziekte die wordt gekenmerkt door een fors overgewicht, een resulterende ontregeling van de energiehuishouding en een verhoogd risico op een heel scala aan comorbiditeit.1 De behandeling van obesitas kan, naast leefstijlinterventies, ook bariatrische chirurgie en farmacotherapie omvatten.1,2 Hierbij is farmacotherapie nog niet echt ingeburgerd en kleven aan alle op dit moment beschikbare middelen ook forse nadelen.

Semaglutide (Ozempic®, Rybelsus®) is een glucagonachtig peptide (GLP)-1-agonist, ontwikkeld voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Volgens recente meta-analyses is semaglutide effectief in het verbeteren van de glycemische controle (nuchter glucose, zelfgemeten glucose, gemiddeld HbA1c-percentage) en het verlagen van het gewicht en de bloeddruk bij patiënten met (morbide) obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2.3,4 In Nederland is semaglutide geregistreerd voor monotherapie van diabetes mellitus type 2 als metformine ongeschikt is of als toevoeging aan bestaande glucoseverlagende medicatie.5 De richtlijnen van de NHG en NIV raden echter aan semaglutide pas in te zetten als de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen onvoldoende werkzaam is.6,7 Hier zijn ook de vergoedingen op gebaseerd.8 Ten opzichte van de langer beschikbare GLP-1-agonist liraglutide, heeft semaglutide het voordeel dat het bij subcutane toediening slechts één keer per week gegeven hoeft te worden, in plaats van dagelijks. Daarnaast is er ook een formulering voor (dagelijkse) orale toepassing beschikbaar (Rybelsus®).5

Gezien het gunstige effect van semaglutide op het gewicht van patiënten met diabetes mellitus type 2, is het mogelijk ook toepasbaar als behandeling van (morbide) obesitas en overgewicht bij patiënten zonder diabetes mellitus.9 De klinisch relevante vraag die hieraan is gerelateerd, is of de met overgewicht en (morbide) obesitas geassocieerde comorbiditeit ook afneemt bij een door semaglutide geïnduceerde gewichtsafname.

In dit artikel worden drie gerandomiseerde onderzoeken uit het zogenoemde STEP-programma besproken.

Gewichtsverlies

De vijf gerandomiseerde onderzoeken van het ‘Semaglutide Treatment Effect in People with obesity’-programma (STEP 1 tot 5-onderzoeken) zijn opgezet om de effectiviteit van semaglutide te bepalen voor het induceren van gewichtsverlies bij personen met overgewicht of obesitas, met of zonder diabetes mellitus type 2.10 Alle vijf STEP-onderzoeken vergelijken een wekelijkse subcutane injectie van 2,4 mg semaglutide met placebo als toevoeging aan leefstijlinterventies en hebben als primair eindpunt gewichtsverlies. De resultaten van de STEP 1 tot 4-onderzoeken zijn in 2021 gepubliceerd.11,12,13,14 Van deze studies includeerden de STEP 1, 3 en 4-onderzoeken proefpersonen zonder diabetes mellitus type 2. Deze onderzoeken zullen hieronder kort worden besproken. Semaglutide is in Europa nog niet geregistreerd voor de behandeling van obesitas. De FDA heeft deze nieuwe indicatie al wel goedgekeurd. Verder is het op grond van de gepubliceerde onderzoeken vooralsnog niet mogelijk om een uitspraak te doen over de mogelijke werkzaamheid van de orale formulering van semaglutide voor de behandeling van obesitas.

STEP 1: semaglutide versus placebo

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werden 1.961 personen zonder diabetes geïncludeerd met minimaal één onsuccesvolle afvalpoging en een BMI (Body Mass Index) groter dan 30 of groter dan 27 en een gewichtsgerelateerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen).11 De deelnemers werden gerandomiseerd naar een groep die 2,4 mg semaglutide subcutaan per week kreeg of naar placebo. In de groep met semaglutide werden 1.306 patiënten geïncludeerd en 655 patiënten kregen placebo (ratio 2:1). De maximale dosering van semaglutide werd bereikt na een opbouwschema van 16 weken. Beide groepen kregen bovendien 4-wekelijkse counseling voor dieet- en bewegingsinterventies. Na 68 weken was het gewichtsverlies in de semaglutidegroep 14,9% en 2,4% in de placebogroep. Het verschil was 12,4% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 11,5 tot 13,4). Het absolute gewichtsverlies was respectievelijk 15,3 en 2,6 kg. Het verschil was 12,7 kg (11,7 tot 13,7). Ook de percentages deelnemers met een gewichtsafname van meer dan 5%, meer dan 10% en meer dan 15%, en de absolute gewichtsafname waren statistisch significant groter in de semaglutidegroep.

STEP 3: semaglutide versus placebo en gedragstherapie

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werden 611 personen zonder diabetes geïncludeerd met minimaal één onsuccesvolle afvalpoging en een BMI van meer dan 30, of een BMI van meer dan 27 en een gewichtsgerelateerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen).13 De deelnemers werden gerandomiseerd naar een groep die 2,4 mg semaglutide subcutaan per week kreeg of naar placebo. In de groep met semaglutide werden 407 patiënten geïncludeerd en 204 patiënten kregen placebo (ratio 2:1). De maximale dosering van semaglutide werd bereikt na een opbouwschema van 16 weken. Beide groepen kregen ook 30 individuele intensieve sessies gedragstherapie bij semaglutide na een opbouw van dieet- en bewegingsinterventies tijdens de opbouwfase. Na 68 weken was het gewichtsverlies in de semaglutidegroep 16,0% en 5,7% in de placebogroep. Het verschil was 10,3% (95%BI 8,6 tot 12,0). Het absolute gewichtsverlies was 16,8 en 6,2 kg met een verschil van 10,6 kg (8,8 tot 12,5). Ook de percentages deelnemers met een gewichtsafname van meer dan 5%, meer dan 10% en meer dan 15%, en de absolute afname van de buikomtrek waren statistisch significant groter in de semaglutidegroep. De kwaliteit van leven, gemeten met de SF-36, werd echter niet statistisch significant beter.

STEP 4: continueren semaglutide versus placebo

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werden 902 personen zonder diabetes geïncludeerd met minimaal één onsuccesvolle afvalpoging en een BMI meer dan 30, of een BMI meer dan 27 en een gewichtsgerelateerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen).14 Deze kregen allemaal semaglutide in een opbouwschema van 16 weken en vervolgens 4 weken behandeling met 2,4 mg semaglutide subcutaan per week. In deze eerste 20 weken was er in de gehele groep sprake van een gewichtsverlies van ongeveer 11 kg. In week 20 werden 803 personen gerandomiseerd. Na de randomisatie in een ratio van 2:1 kreeg kregen 535 patiënten nog 48 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan en 268 patiënten kregen vanaf dat moment placebo. Beide groepen kregen ook dieet- en bewegingsinterventies en maandelijkse counseling. Na 68 weken was het gewichtsverlies in de semaglutidegroep 7,9% ten opzichte van week 20, terwijl in de placebogroep een gewichtstoename werd gezien van 6,9%. Het verschil was 14,8% (95%BI 13,5 tot 16,0). De absolute verandering in gewicht was een verdere afname van respectievelijk 7,1 kg en een toename van 6,1 kg. Het verschil was 13,2 kg (12,0 tot 14,3). Ook het percentage deelnemers met een gewichtsafname van meer dan 5% en de absolute afname van de buikomtrek waren statistisch significant groter in de semaglutidegroep. Verder waren de systolische bloeddruk en de kwaliteit van leven, uitgedrukt als het fysieke functioneren, gemeten op de SF-36, significant minder verslechterd in de semaglutidegroep.

Cardiovasculaire complicaties

Twee eerdere gerandomiseerde onderzoeken (SUSTAIN 6 en PIONEER 6) hebben laten zien dat het risico op grote cardiovasculaire complicaties met ongeveer 2% afneemt bij gebruik van semaglutide door patiënten met diabetes mellitus type 2 (NNT ongeveer 50).15,16,17,18 Deze studies waren echter niet opgezet om dit verschil aan te tonen. Hierdoor zou sprake kunnen zijn van selectieve rapportage, waarbij dit eindpunt alleen gerapporteerd wordt bij studies waar een significant voordeel wordt gezien. Daarom moeten het nu lopende SELECT-onderzoek (subcutane toediening bij patiënten zonder diabetes mellitus) en het SOUL-onderzoek (orale inname bij patiënten met diabetes mellitus type 2) uitsluitsel geven over dit mogelijke gunstige effect.19,20

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard en mild tot matig in ernst (misselijkheid, diarree, overgeven en constipatie). Deze kwamen in de semaglutidegroep ongeveer 15 tot 25% meer voor dan in de placebogroep. Ernstigere bijwerkingen waren zeldzaam en meestal ook gastro-intestinaal, met enkele bijwerkingen gerelateerd aan de galblaas (cholelithiasis), pancreas (pancreatitis) en lever (cholestase). Het risico op hypoglykemie was minimaal. Voortijdig stoppen van de behandeling als gevolg van bijwerkingen kwam in de semaglutidegroep tussen de 0,2 en 4% vaker voor dan in de placebogroep.

Klinische relevantie van gewichtsverlies

Gewichtsverlies of gezondheidswinst?

Het primaire eindpunt van alle STEP-onderzoeken was gewichtsverlies. Het lijkt voor de hand liggend dat gewichtsverlies bij personen met overgewicht of (morbide) obesitas leidt tot gezondheidswinst. Om een goede afweging te kunnen maken tussen de voor- en nadelen van behandeling, is het echter van belang om de werkelijke gezondheidswinst en niet de verwachte mogelijke gezondheidswinst te beschouwen. De klinische relevantie van gewichtsverlies op zich is echter beperkt. Verbeteringen in cardiovasculaire risicofactoren worden niet consistent waargenomen na een gewichtsverlies van 5% of meer en blijken onder meer afhankelijk van de methode van induceren van het gewichtsverlies. Studies zouden daarom eigenlijk geen gewichtsverlies maar een relevante gezondheidswinst, zoals een vermindering van cardiovasculaire complicatie, moeten meten.21,22

Resultaten niet zonder meer te extrapoleren

Relevante verbeteringen van het cardiovasculaire risico als gevolg van gewichtsverlies lijken vooral op te treden bij personen die eerst een duidelijk verhoogd cardiovasculair risico hadden.23 Het mogelijke effect op cardiovasculaire complicaties, zoals gezien in de SUSTAIN 6 en PIONEER 6-onderzoeken, is dan ook niet zonder meer te extrapoleren naar personen zonder diabetes mellitus type 2.15,16 Ten eerste hebben deze personen een duidelijk lager cardiovasculair risico dan personen met een vergelijkbaar overgewicht en daarnaast ook diabetes mellitus type 2. Ten tweede kan de afname van het aantal cardiovasculaire complicaties mede worden veroorzaakt door een normalisering van het plasmaglucose. Een dergelijke normalisering is bij personen zonder diabetes uiteraard niet mogelijk. Er werd in de STEP-onderzoeken wel een milde verlaging van de systolische bloeddruk (ongeveer 4 mmHg) en een verbetering van het lipidenprofiel (onder andere 6% verlaging van het totaalcholesterol) gerapporteerd, maar de klinische relevantie hiervan is onduidelijk. Het is aan de hand van de beschikbare gegevens dan ook niet duidelijk of het geobserveerde gewichtsverlies bij gebruik van semaglutide ook gepaard gaat met een relevante gezondheidswinst, dit zal onder andere uit het SELECT-onderzoek moeten blijken.19

Gewichtsverlies relatief gering

Tot slot, moet nog opgemerkt worden dat het geobserveerde gewichtsverlies in deze onderzoeksgroep geen aanleiding geeft tot een normalisering van het gewicht. In alle drie de besproken STEP-onderzoeken werden gewichtsafnames van 10 tot 15% gezien, ten opzichte van placebo. Bij de onderzochte personen komt dit overeen met een afname van het gewicht van een gemiddelde van ongeveer 105 kg naar tussen de 90 en 95 kg. De overeenkomstige verandering in BMI was van gemiddeld 38 naar gemiddeld 32. Mogelijk is dit ook de reden dat er geen verbetering in de kwaliteit van leven werd gezien in de STEP 3.13

Dus, hoewel ieder gewichtsverlies in deze groep in principe positief is, is er vooralsnog geen direct bewijs van gezondheidswinst. Extrapolatie van gezondheidswinst die in andere studies werd gezien is niet zonder meer mogelijk. Hoewel het aannemelijk lijkt dat er enige gezondheidswinst zal zijn, is de mate van deze winst onmogelijk te schatten en daarmee dus ook niet goed tegen de nadelen van deze therapie af te wegen.

Behandelduur

In de in dit artikel besproken STEP-onderzoeken werd het geobserveerde gewichtsverlies gerealiseerd in 68 weken. Het STEP 4-onderzoek liet enerzijds zien dat er al gewichtsverlies optrad in de eerste 20 weken (ongeveer 10%). Anderzijds liet dit onderzoek ook zien dat bij het staken van semaglutide de patiënt na deze 20 weken het verloren gewicht grotendeels weer aankwam, ondanks de voortzetting van de dieet- en bewegingsinterventies. Over het effect van stoppen met semaglutide na langduriger gebruik is nog niets bekend. Wat wel opvalt is dat in de publicaties van zowel de STEP 1 als de STEP 3 het gewicht na 75 weken (7 weken na het stoppen van de behandeling) niet gerapporteerd wordt. Dit zou volgens het protocol wel gemeten moeten zijn. Dat dit vervolgens niet gerapporteerd wordt roept dan ook de vraag op of er na 75 weken misschien een gewichtstoename was, ten opzichte van week 68, zoals ook de resultaten van de STEP 4 doen vermoeden. Dit en de resultaten van de STEP 4 suggereren dat het een reële mogelijkheid is dat semaglutide niet gestopt kan worden zonder direct nadelig effect op het gewicht. In dit geval zou semaglutide levenslang gegeven moeten worden. Een volgende belangrijke overweging is dan of het gewichtsverlies bij dergelijke langdurige behandeling verder door kan zetten. Dit lijkt echter niet het geval te zijn. Alle drie de besproken STEP-onderzoeken laten een duidelijke afvlakking van de curve van gewichtsverlies zien na een behandelingsduur tussen de anderhalf en twee jaar.11,13,14 De in deze onderzoeken gevonden gewichtsverliezen lijken dan ook het maximum dat op lange termijn haalbaar is met semaglutide in deze dosering.

Kosten

De behandeling van diabetes mellitus type 2 met semaglutide kost ongeveer €1.500 per jaar en is daarmee 20 tot 40 keer duurder dan behandeling met metformine, gliclazide, of NPH-insuline. Hiermee is semaglutide momenteel het duurste medicijn dat voor deze indicatie beschikbaar is.24 Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 wordt 1 mg semaglutide per week subcutaan gegeven (of 14 mg oraal). Het lijkt aannemelijk dat de toepassing van 2,4 mg per week subcutaan aanzienlijk duurder zal zijn en in de buurt van de €3.600 uit zal komen. Dit is echter nog niet zeker, omdat er nog geen subcutane toedieningsvorm is waarmee deze dosering exact kan worden bereikt. De orale formulering is, ondanks de hogere dosering van 14 mg, niet duurder dan 1 mg subcutaan.

Voor een volledige analyse van de kosteneffectiviteit zouden de werkelijke kosten van behandeling met semaglutide onder andere afgewogen moeten worden tegen de kosten die op lange termijn bespaard worden, door het induceren van gewichtsverlies bij patiënten met overgewicht en (morbide) obesitas. Aangezien er nog onvoldoende bekend is over de gezondheidswinst op de lange termijn, kan hier op dit moment echter nog niets over gezegd worden. Wat wel duidelijk is, is dat voor dezelfde of lagere kosten ook verschillende andere interventies beschikbaar zijn die gewichtsverlies kunnen induceren.

Subcutaan versus oraal en dosering

Semaglutide wordt gebruikt bij diabetes mellitus type 2 zowel subcutaan (0,5 tot 1 mg per week) als oraal (14 mg per dag).24 Voor het induceren van gewichtsverlies bij personen met overgewicht of obesitas zonder diabetes is alleen subcutane toepassing (2,4 mg per week) onderzocht. Wel wordt er tijdens de titratiefase van de STEP-onderzoeken ook al een deel van het gewichtsverlies gezien, terwijl de dosering van 2,4 mg per week nog niet bereikt is. Dit lijkt te suggereren dat lagere doseringen mogelijk ook effectief zijn. Of dergelijke lagere doseringen ook op de langere termijn effectief zijn voor het induceren en behouden van gewichtsverlies in deze groep is echter nog niet bekend. De orale toepassing van semaglutide is in deze groep nog helemaal niet onderzocht. 

Details beschreven onderzoek

STEP 1 11
Opzet: gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in 129 centra in 16 landen en Azië, Europa en Noord en Zuid-Amerika
Insluitingscriteria: 18 jaar of ouder, minimaal 1 onsuccesvolle poging om zelf af te vallen en een BMI > 30 of een BMI > 27 in combinatie met minimaal 1 gewichtsgeassocieerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen)
Belangrijke uitsluitingscriteria: diabetes, meer dan 6,5% HbA1c, geschiedenis van chronische pancreatitis, acute pancreatitis in de laatste 90 dagen, eerdere chirurgische behandeling van overgewicht, of behandeling van overgewicht in de laatste 90 dagen
Interventie: er werden 2 interventies vergeleken:
1. 52 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan (na een opbouwschema van 16 weken) + 4-wekelijkse counseling voor dieet- en 
    bewegingsinterventies
2. 68 weken placebo + 4-wekelijkse counseling voor dieet- en bewegingsinterventies
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: percentage verandering in gewicht en percentage deelnemers met 5% of meer gewichtsafname na een behandelingsduur van 68 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: 1.950 patiënten waren nodig om met 99% effectieve power een verschil aan te kunnen tonen op 1 van de co-primaire eindpunten of de secundaire eindpunten, waarbij getest werd in een vooraf vastgestelde volgorde
Randomisatie: 2:1 ratio, via een internet-gebaseerd interactief computersysteem
Blindering: behandelingen waren geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 1.961 (1.306 semaglutidegroep + 655 placebogroep)
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03548935
Financiering: Novo Nordisk
Belangenverstrengeling: 14 van de 14 auteurs, van wie allen directe financiële relaties met Novo Nordisk, 3 in dienst van Novo Nordisk, waarvan 2 ook in het bezit van aandelen Novo Nordisk
STEP 3 13
Opzet: gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in 41 centra in de Verenigde Staten van Amerika
Insluitingscriteria: 18 jaar of ouder, minimaal 1 onsuccesvolle poging om zelf af te vallen en een BMI > 30 of een BMI > 27 in combinatie met minimaal 1 gewichtsgeassocieerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen)
Belangrijke uitsluitingscriteria: diabetes, meer dan 6,5% HbA1c, meer dan 5 kg verandering van gewicht in de laatste 90 dagen, of geplande behandeling van obesitas door chirurgische ingreep of een apparaat voor gewichtsverlies
Interventie: er werden 2 interventies vergeleken:
1. 52 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan (na een opbouwschema van 16 weken) + 30 individuele intensieve gedragstherapeutische sessies (na een opbouw van dieet- en bewegingsinterventies tijdens de opbouwfase van de semaglutide)
2. 68 weken placebo + dezelfde dieet- en bewegingsinterventies als de semaglutidegroep
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: percentage verandering in gewicht en percentage deelnemers met 5% of meer gewichtsafname na een behandelingsduur van 68 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: 600 patiënten waren nodig om met 86% effectieve power een verschil aan te kunnen tonen op 7 hiërarchisch geteste eindpunten en 99% power voor de co-primaire eindpunten
Randomisatie: 2:1 ratio in blokken van 9, via een internet-gebaseerd, interactief computersysteem
Blindering: behandelingen waren geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 611 (407 semaglutidegroep + 204 placebogroep)
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03611582
Financiering: Novo Nordisk
Belangenverstrengeling: 12 van de 12 auteurs, van wie allen directe financiële relaties met Novo Nordisk, 1 in dienst van Novo Nordisk, 1 getrouwd met iemand in dienst van Novo Nordisk en 1 in het bezit van aandelen Novo Nordisk
STEP 4 14
Opzet: gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onttrekkingsonderzoek in 73 centra in 10 landen
Insluitingscriteria: 18 jaar of ouder, minimaal 1 onsuccesvolle poging om zelf af te vallen en een BMI > 30 of een BMI > 27 in combinatie met minimaal 1 gewichtsgeassocieerde comorbiditeit (hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu, of cardiovasculaire aandoeningen)
Belangrijke uitsluitingscriteria: diabetes, meer dan 6,5% HbA1c, meer dan 5 kg verandering van gewicht in de laatste 90 dagen
Interventie: er werden 2 interventies vergeleken:
1. 4 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan (na een opbouwschema van 16 weken), gevolgd door nog 48 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan + 30 individuele intensieve gedragstherapeutische sessies (na een opbouw van dieet- en bewegingsinterventies tijdens de opbouwfase van de semaglutide)
2. zelfde opbouwschema en 4 weken 2,4 mg semaglutide per week subcutaan, gevolgd door 48 weken placebo + dezelfde dieet- en bewegingsinterventies als de semaglutidegroep
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: percentage verandering in gewicht na een behandelingsduur van 68 weken
Beoogd patiëntenaantal en power: 750 patiënten waren nodig om met 95% power een verschil aan te kunnen tonen op de hiërarchisch geteste primaire en secundaire eindpunten
Randomisatie: na 4 weken behandeling met 2,4 mg semaglutide per week subcutaan (week 20), 2:1 ratio in blokken van 6, via een internet-gebaseerd, interactief computersysteem
Blindering: behandelingen waren geblindeerd voor patiënten en onderzoekers
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 803 (535 semaglutidegroep + 268 placebogroep)
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03548987
Financiering: Novo Nordisk
Belangenverstrengeling: 13 van de 14 auteurs, van wie 12 directe financiële relaties met Novo Nordisk, 2 in het bezit van aandelen van Novo Nordisk, waarvan 1 in dienst van Novo Nordisk
  1. Tchang BG, Saunders KH, Igel LI. Best Practices in the Management of Overweight and Obesity. Med Clin North Am. 2021 Jan;105(1):149-174. doi: 10.1016/j.mcna.2020.08.018.
  2. Tak YJ, Lee SY. Anti-Obesity Drugs: Long-Term Efficacy and Safety: An Updated Review. World J Mens Health. 2021 Apr;39(2):208-221. doi: 10.5534/wjmh.200010.
  3. Andreadis P, Karagiannis T, Malandris K, Avgerinos I, Liakos A, Manolopoulos A, et al. Semaglutide for type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep;20(9):2255-2263. doi: 10.1111/dom.13361.
  4. Tsapas A, Karagiannis T, Kakotrichi P, Avgerinos I, Mantsiou C, Tousinas G, et al. Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2021 May 28. doi: 10.1111/dom.14451.
  5. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2021. Via: https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S5342.html. Geraadpleegd op 24-06-2021.
  6. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Versie 5.4 september 2018. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, 2018. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diabetes-mellitus-type-2#volledige-tekst-richtlijnen-beleid. Geraadpleegd op 30-07-2021.
  7. Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn. Farmacotherapie bij DM2 in de tweede lijn.  Beoordeeld 03-04-2018. Utrecht: Federatie Medisch Specialisten (FMS), 2018. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus_type_2_in_de_tweede_lijn/farmacotherapie_bij_dm2_in_de_tweede_lijn.html. Geraadpleegd op 30-07-2021. 
  8. Regeling zorgverzekering, Bijlage 2. Lixisenatide, dulaglutide en semaglutide. Diemen: Farmacotherapeutisch Kompas, 2021. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/algemeen/regeling-zorgverzekering?anchor=B_85. Geraadpleegd op 30-07-2021
  9. Updike WH, Pane O, Franks R, Saber F, Abdeen F, Balazy DD, et al. Is it Time to Expand Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Use for Weight Loss in Patients Without Diabetes? Drugs. 2021 Jun;81(8):881-893. doi: 10.1007/s40265-021-01525-x.
  10. Kushner RF, Calanna S, Davies M, Dicker D, Garvey WT, Goldman B, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.
  11. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183.
  12. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, et al. STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0.
  13. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, et al. STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831.
  14. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, et al. STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224.
  15. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141.
  16. Bain SC, Mosenzon O, Arechavaleta R, Bogda?ski P, Comlekci A, Consoli A, et al. Cardiovascular safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: Rationale, design and patient baseline characteristics for the PIONEER 6 trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar;21(3):499-508. doi: 10.1111/dom.13553.
  17. Thethi TK, Bilal A, Pratley RE. Cardiovascular Outcome Trials with Glucose-Lowering Drugs. Curr Cardiol Rep. 2021 Jun 3;23(7):75. doi: 10.1007/s11886-021-01505-3.
  18. Nauck MA, Quast DR. Cardiovascular Safety and Benefits of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes: Findings From SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 29;12:645566. doi: 10.3389/fendo.2021.645566.
  19. Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Kahn SE, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J. 2020 Nov;229:61-69. doi: 10.1016/j.ahj.2020.07.008.
  20. ClinicalTrails.gov. NIH: US National Library of Medicine, 2019. Via: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03914326. Geraadpleegd op 24-06-2021.
  21. Ross R. Is setting a criterion for 'clinically significant weight loss' necessary? Obesity (Silver Spring). 2016 Apr;24(4):791. doi: 10.1002/oby.21437.
  22. Williamson DA, Bray GA, Ryan DH. Is 5% weight loss a satisfactory criterion to define clinically significant weight loss? Obesity (Silver Spring). 2015 Dec;23(12):2319-20. doi: 10.1002/oby.21358.
  23. Douketis JD, Macie C, Thabane L, Williamson DF. Systematic review of long-term weight loss studies in obese adults: clinical significance and applicability to clinical practice. Int J Obes (Lond). 2005 Oct;29(10):1153-67. doi: 10.1038/sj.ijo.0802982.
  24. Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM). GLP-agonisten. Utrecht: IVM, 2021. Via: https://www.medicijngebruik.nl/nieuwe-geneesmiddelen//diabetes-mellitus-type-2/medicijngroep/2434/glp1-agonisten. Geraadpleegd op 24-06-2021.

Auteurs

  • dr Rutger A. Middelburg, epidemioloog