Selectieve serotonine-heropnameremmers en hoge maag-darmbloedingen

Incidenteel zijn er in de literatuur bloedingen gemeld bij gebruikers van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s). Deze worden toegeschreven aan een blokkade van de heropname van serotonine in de trombocyten, waardoor de extrinsieke bloedstolling verstoord raakt. Dat hierdoor inderdaad een verhoogd risico van bloedingen ontstaat, werd recent bevestigd in een patiënt-controle-onderzoek.1 Hierbij werd gebruik gemaakt van een gegevensbestand van Engelse huisartsen, dat onder meer alle gestelde diagnosen en voorgeschreven geneesmiddelen bevatte. Het bleek dat, tussen april '93 en september '97, 1.651 patiënten een hoge maag-darmbloeding hadden doorgemaakt en dat er bij 248 patiënten sprake was geweest van een ulcusperforatie. De controlegroep bestond uit een steekproef van 10.000 personen uit het bestand waaruit ook de patiënten voortkwamen.
Men vond dat 3% (52) van de patiënten met een bloeding tot kort voor dat incident SSRI’s hadden gebruikt, terwijl dat in de controlegroep slechts bij 1% (95) het geval was. Een benadering van het relatieve risico van een bloeding wordt gegeven door de (gecorrigeerde) odds ratio (OR) 3,0 [95%BI=2,1-4,4]. Deze was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht en de dosis en duur van de behandeling. Uitgaande van het totale aantal gebruikers van SSRI's en het totale aantal voorschriften werd een schatting gemaakt van het absolute risico van een bloeding hoog in het maag-darmkanaal. Men kwam op een incidentie van één bloeding per 8.000 voorschriften of één geval per 1.300 gebruikers. Dit komt overeen met het risico van het gebruik van ibuprofen in een lage dosis. Met uitzondering van fluvoxamine en clomipramine gold de risicoverhoging voor alle SSRI’s en daarmee vergelijkbare stoffen (fluoxetine, paroxetine, sertraline en trazodon). De associatie van bloedingen met het gebruik van amitriptyline was kleiner, maar eveneens significant (RR 1,9 [95%BI=1,2-2,9]). Met andere antidepressiva was geen relatie aantoonbaar. Het risico van een ulcusperforatie was niet verhoogd, hetgeen een indirect argument vormde, dat het bij de SSRI's om een stollingsprobleem en niet om een ulcerogene werking ging. Het bloedingsrisico bleek extra verhoogd bij patiënten die tevens andere middelen hadden gebruikt, die eveneens de trombocytenaggregatie remmen en tevens een ulcerogene werking hebben. Zo was bij het gelijktijdig toepassen van een SSRI en een NSAID het relatieve risico van een bloeding verhoogd ver boven dat van de afzonderlijke risico’s samen (RR 15,6 [95%BI=6,6-36,6]). Het risico van gelijktijdig gebruik van een SSRI en laaggedoseerd acetylsalicylzuur was minder sterk verhoogd (RR 7,2 [95%BI=3,1-17,1]).

Plaatsbepaling

De conclusie is, dat het een zorgvuldig uitgevoerd patiënt-controle-onderzoek betreft, waarbij een selectie-bias onwaarschijnlijk is.2 Men heeft voor de meest in het oog springende, mogelijk vertekenende factoren correcties uitgevoerd. De waarden van de in dit onderzoek gevonden odds ratio’s zijn hoog genoeg om het voorschrijfgedrag van artsen met betrekking tot SSRI’s ter discussie te stellen, bijvoorbeeld in het farmacotherapieoverleg (Gebu 1999; 33: 127-134). Dit geldt temeer daar er aan de bevinding van het onderzoek een geloofwaardig biologisch mechanisme ten grondslag ligt. Het gelijktijdig voorschrijven van NSAID’s en SSRI’s, in het bijzonder aan patiënten met risicofactoren voor bloedingen hoog in het maag-darmkanaal dient zo mogelijk te worden vermeden.



1. Abajo FJ de, García Rodríguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999; 319: 1106-1109.
2. Li Wan Po A. Antidepressants and upper gastrointestinal bleeding. BMJ 1999; 319: 1081-1082.