Ge-Bu Plaatsbepaling
Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
- In twee van de drie grote en langer durende placebogecontroleerde studies naar de effectiviteit van simvastatine en pravastatine was de cardiale mortaliteit significant lager in de statinegroep dan in de placebogroep
- Alle drie deze onderzoeken vinden een statistisch significant verschil met betrekking tot de vermindering van het aantal coronaire gebeurtenissen ten opzichte van placebo.
- De toepassing van statinen bij secundaire preventie na myocardinfarct is op grond van deze onderzoeken gerechtvaardigd.
Werkzaamheid statinen
Placebogecontroleerd onderzoek op harde eindpunten
Effectiviteit na 1 jaar statinegebruik
Een Cochrane meta-analyse uit 2014 onderzocht de effectiviteit van statinen ten opzichte van placebo ten aanzien van een gecombineerd eindpunt van niet-fataal myocardinfarct, beroerte en overlijden (welke oorzaak dan ook) met een maximum van 12 maanden follow-up.3 Een van de secundaire eindpunten was een combinatie van fataal en niet-fataal hartinfarct. In deze meta-analyse werden gerandomiseerde onderzoeken ingesloten bij patiënten die minder dan 14 dagen geleden een acuut hartinfarct hadden gehad of de diagnose instabiele angina pectoris hadden gekregen. Inclusie vond plaats ongeacht voorafgaande lipidenspiegels, een eerder hartinfarct, katheterisatie, stents, of een comorbiditeit zoals atriumfibrilleren, ongeacht het gebruik van antitrombotische geneesmiddelen. De studies met eindpunt fataal en niet-fataal hartinfarct waren van matige kwaliteit volgens de ‘risk of bias tool’ van Cochrane.
Resultaten
De meta-analyse vond op geen enkel meetmoment een statistisch significant verschil voor het eindpunt fataal of niet-fataal hartinfarct (tabel 1).3 De meta-analyse werd door de auteurs als stabiel bestempeld. Dit betekent dat de auteurs inschatten dat eventuele aanvullende onderzoeken gepubliceerd na de publicatiedatum van de meta-analyse de conclusie niet meer doen veranderen.3
Tabel 1. Resultaten van een Cochrane-meta-analyse voor het eindpunt fataal en niet-fataal hartinfarct na een follow-up van 1 jaar3
| Follow-up (mnd) | Aantal studies | Aantal gebeurtenissen controlegroep | Aantal gebeurtenissen statinegroep | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 12 | 254/6.522 | 248/6.552 | 0,98 (0,82 - 1,16) ns |
| 4 | 10 | 308/4.735 | 279/4.784 | 0,91 (0,77 – 1,06) ns |
| 12 | 5 | 44/978 | 41/976 | 0,94 (0,61 – 1,45) ns |
BI: betrouwbaarheidsinterval, ns: niet significant
Effectiviteit op de langere termijn
Secundaire preventie met statinen wordt in principe levenslang voortgezet. De in de meta-analyse gebruikte follow-up is slechts 1 jaar en geeft geen antwoord op de effectiviteit op langere termijn. In tabel 2 staan de resultaten van de drie gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken met een looptijd langer dan 1 jaar naar de effectiviteit van de statinen bij secundaire preventie bij coronaire hartziekten met als eindpunt de totale mortaliteit.4,5,6
In twee van de onderzoeken werd een statistisch significante reductie van de cardiale mortaliteit gevonden, maar niet in het derde onderzoek (CARE) uit 1996.5 Alle drie de onderzoeken sloten patiënten in bij wie het myocardinfarct al ten minste 3 maanden geleden was opgetreden. Het NNT in het 4S-onderzoek was 29, en in het LIPID-onderzoek 53. Dit betekent dat dit aantal patiënten gedurende 6 jaar behandeld moet worden om één cardiaal overlijden te voorkomen.
Tabel 2. Samenvatting resultaten gerandomiseerde onderzoeken statine vs. placebo m.b.t. cardiale mortaliteit
| Naam studie (publicatiejaar) | Studieduur | Onderzochte statine | Patiëntkarakteristieken | Cardiale mortaliteit placebo (aantal pat./totaal pat.) | Cardiale mortaliteit statine (aantal pat./totaal pat.) | RR (95% BI) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 4S (1994) 4 | 6 jaar | simvastatine (20 - 40 mg/dag) | 18,6% vrouw, gem. leeftijd 59,4 jr., LDL-cholesterol 4,87 mmol/l (188 mg/dl) | 189/2.223 (8,5%) | 111/2.221 (5%) | 0,58 (0,46 – 0,73) | 29 |
| CARE (1996) 5 | 6 jaar | pravastatine (40 mg/dag) | 14% vrouw, gem. leeftijd 59 jr., LDL-cholesterol 3,59 mmol/l (139 mg/dl) | 119/2.078 (5,7%) | 96/2.081 (4,6%) | 0,80 (0,61 – 1,05) ns | - |
| LIPID (1998) 6 | 6 jaar | pravastatine (40 mg/dag) | 17% vrouw, mediane leeftijd 62 jr., LDL-cholesterol mediaan 3,88 mmol/l (150 mg/dl) | 373/4.502 (8,3%) | 287/4.512 (6,4%) | 0,76 (0,65 – 0,88) | 53 |
RR: relatief risico. 95%BI: 95% betrouwbaarheidsinterval, NNT: ‘number needed to treat’, ns: niet significant
In tabel 3 staan de resultaten van de drie gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken met een looptijd langer dan 1 jaar naar de effectiviteit van de statinen bij secundaire preventie bij coronaire hartziekten met als eindpunt de ernstige coronaire gebeurtenissen (incl. cardiale mortaliteit).4,5,6
Alle drie de onderzoeken vinden een statistisch significante vermindering van het aantal coronaire gebeurtenissen ten opzichte van placebo, met een NNT variërend van 12 tot 33. Dit aantal patiënten moet gedurende 6 jaar worden behandeld om één coronaire gebeurtenis te voorkomen.
Tabel 3. Samenvatting resultaten gerandomiseerde onderzoeken statine vs. Placebo m.b.t. ernstige coronaire gebeurtenissen (incl. overlijden)*
| Naam studie (publicatiejaar) | Studieduur | Onderzochte statine | Patiëntkarakteristieken | Ernstige coronaire gebeurtenis* placebo (aantal pat./totaal pat.) | Ernstige coronaire gebeurtenis* statine (aantal pat./totaal pat.) | RR (95% BI) | NNT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 4S (1994) 4 | 6 jaar | simvastatine (20 - 40 mg/dag) | 18,6% vrouw, gem. leeftijd 59,4 jr., LDL-cholesterol 4,87 mmol/l (188 mg/dl) | 622/2.223 (28%) | 431/2.221 (19,4%) | 0,66 (0,59 – 0,75) | 12 |
| CARE (1996) 5 | 6 jaar | pravastatine (40 mg/dag) | 14% vrouw, gem. leeftijd 59 jr., LDL-cholesterol 3,59 mmol/l (139 mg/dl) | 274/2.078 (13,2%) | 212/2.081 (10,2%) | 0,76 (0,64 – 0,91) | 33 |
| LIPID (1998) 6 | 6 jaar | pravastatine (40 mg/dag) | 17% vrouw, mediane leeftijd 62 jr., LDL-cholesterol mediaan 3,88 mmol/l (150 mg/dl) | 715/4.502 (15,9%) | 557/4.512 (12.3%) | niet vermeld | 28 |
*In 4S: gereanimeerde hartstilstand, myocardinfarct, overlijden door coronaire ziekte, In CARE: niet-fataal myocardinfarct, coronaire angioplastiek, bypassoperatie, overlijden door coronaire ziekte,
In LIPID: niet-fataal myocardinfarct en overlijden door coronaire ziekte
Staken van de behandeling
Het percentage patiënten dat de behandeling tijdens de onderzoeksduur staakte was laag, respectievelijk 10%, 6% en 19% in de statinegroepen, en 13%, 14% en 24% in de placebogroepen. Respectievelijk 5,7%, 2,2% en 2,7% van de patiënten in de statinegroepen staakte het gebruik vanwege bijwerkingen, in de placebogroepen was dit 5,8%, 3,6% en 3,2%.4,5,6 Onderzoek naar het aantal patiënten dat na 2 jaar de voorgeschreven statine nog steeds gebruikt, toont dat 53% is gestopt.7 De effectiviteit van de statinen zal daarom in de praktijk waarschijnlijk lager zijn.
Verschil mannen en vrouwen
Het aantal ingesloten vrouwen in de 4S-, CARE- en LIPID-studies was relatief klein (ca. 15%)4,5,6 Vrouwen zijn in deze onderzoeken ondervertegenwoordigd, terwijl inmiddels duidelijk is dat hart- en vaatzieken net zo vaak voorkomen bij vrouwen. Omdat deze ziekten zich vaak anders presenteren bij vrouwen is het niet gezegd dat statinen bij hen vanzelfsprekend net zo effectief zijn als bij mannen.
In een subgroepanalyse op geslacht bleek in de 4S-studie de totale mortaliteit bij vrouwen niet significant verschillend met een relatief risico van 1,12 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,65 tot 1,93) ten opzichte van placebo. Omdat de power van deze subgroepanalyse mogelijk te laag is om een verschil aan te kunnen tonen, valt hier geen conclusie uit te trekken. Dit geldt ook voor de subgroepanalyse in de LIPID-studie m.b.t. ernstige coronaire gebeurtenissen (tabel 4). De twee andere studies vonden wel een statistisch significant effect m.b.t. het aantal ernstige coronaire gebeurtenissen bij vrouwen ten opzichte van placebo. In de subgroepanalyse van de CARE-studie was het NNT bij vrouwen zelfs fors lager dan bij mannen.
Tabel 4. Samenvatting resultaten subgroepanalyse op geslacht statine vs. placebo m.b.t. ernstige coronaire gebeurtenissen
| Onderzoek | Geslacht | Ernstige coronaire gebeurtenis placebo (aantal pat./totaal pat.) | Ernstige coronaire gebeurtenis statine (aantal pat./totaal pat.) | RR (95%BI) | NNT |
|---|---|---|---|---|---|
| 4S 4 | mannen | 531/1.803 (29,4%) | 372/1.814 (20,5%) | 0,66 (0,58-0,76) | 11 |
|
| vrouwen | 91/420 (21,7%) | 59/407 (14,5%) | 0,65 (0,47-0,91) | 14 |
| CARE 5 | mannen | 469/1.788 (26%) | 384/1.795 (21%) | 0,80 (0,70-0,92) | 20 |
|
| vrouwen | 80/290(28%) | 46/286 (16%) | 0,54 (0,38-0,78) | 8 |
| LIPID 6 | mannen | 611/3.742 (16,3%) | 467/3.756 (12,4%) | 0,74 (0,65-0,83) | 26 |
|
| vrouwen | 104/760 (13,7%) | 90/756 (11,9%) | 0,89 (0,67 – 1,18) ns | - |
NNT: number needed to treat, ns: niet significant, RR: relatief risico. 95%BI: 95% betrouwbaarheidsinterval
Achtergrondinformatie
Onderzoeksdetails
Cochrane meta-analyse 3
Primair(e) eindpunt(en): combinatie van niet-fataal hartinfarct, beroerte en dood (welke oorzaak dan ook) met een maximum van 12 maanden follow-up
Belangrijke secundaire uitkomstmaten: dood door welke oorzaak dan ook, cardiovasculaire dood, (niet-)fataal hartinfarct of re-infarct
Insluitingscriteria: gerandomiseerde onderzoeken met volwassenen met recent acuut coronair syndroom, onafhankelijk van lipidenniveau, of voorafgaand dieet of behandeling met lipidenverlagende middelen. De behandeling met statinen moet binnen 14 dagen na het hartinfarct zijn begonnen
Belangrijke uitsluitingscriteria: geen
Aantal geanalyseerde artikelen: 18 gerandomiseerde studies
Aantal patiënten: 14.303
Kwaliteitsnormen toegepast: ‘Cochrane risk of bias tool’
Beperkingen genoemd door auteurs: geen uitspraak over snelle percutane coronaire interventie zoals stentplaatsing, kans op bias vanwege sponsoring door de producenten van vetverlagers
Registratie protocol: publicatie in Cochrane Library
Financiering: Santésuisse, Switzerland. Gottfried & Julia Bangerter-Rhyner-Foundation, Switzerland
Belangenverstrengeling: 5 van 19 auteurs
4S 4,8
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in verschillende onderzoekscentra
Insluitingscriteria: minimaal 3 maanden bestaande angina pectoris klachten bij inspanning met vastgestelde coronaire atherosclerose of myocard ischemie of myocardinfarct minimaal 6 maanden voor opname in de studie. Totaal cholesterolwaarden tussen 5,5 en 8,0 mmol/l (212 mg/dl - 309 mg/dl)
Belangrijke uitsluitingscriteria: instabiele/Prinzmetal angina, geplande coronaire ingreep of PTCA, medicamenteuze aritmische behandeling, met geneesmiddelen behandeld hartfalen, persistent atriumfibrilleren, cardiomyopathie, hemodynamisch belangrijke klepafwijking, beroerte in de anamnese.
Interventie: 1 maal per dag 20 mg simvastatine, bij onvoldoende cholesterolverlaging na 12 weken opgehoogd naar 1 maal per dag 40 mg
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: totale mortaliteit bij een follow-up van 3 jaar of langer
Beoogd patiëntenaantal en power: bij de onderzoeksopzet werd berekend dat om een power van 95% te behalen bij een 95% betrouwbaarheidsinterval en uitgaande van een mortaliteitsreductie van 30% er minimaal 4.000 deelnemers moesten worden ingesloten
Randomisatie: via sequentiële toewijzing van nummers die corresponderen met een van de behandelopties, gestratificeerd per behandelcentrum en al dan niet voorafgaand myocardinfarct (1:1)
Blindering: zowel de patiënt als de onderzoekers en de onderzoeksadministratie waren geblindeerd
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 4.444 patiënten, waarvan 18,6% vrouw, gemiddelde leeftijd mannen 58,2 jaar en vrouwen 60,5 jaar
Financiering: Merck Research Laboratories (bijdrage)
Belangenverstrengeling: niet vermeld
CARE 5,9
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in verschillende onderzoekscentra
Insluitingscriteria: acuut myocardinfarct 3 tot 20 maanden voor randomisatie, leeftijd 21 tot 75 jr., totaal cholesterolwaarden < 6,2 mmol/l (<240 mg/dl), LDL 3,0 - 4,5 mmol/l (114 - 174 mg/dl)
Belangrijke uitsluitingscriteria: ejectiefractie < 25%, symptomatisch hartfalen ondanks behandeling met geneesmiddelen, overgevoeligheid voor statinen of onvoldoende effect van eerder gebruikte statinen, geen coronaire atherosclerose gevonden met een arteriogram
Interventie: 1 maal per dag 40 mg pravastatine
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: combinatie van dood door coronaire hartziekte of een niet-fataal hartinfarct, looptijd 6 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: bij de onderzoeksopzet werd berekend dat om een power van 95% te behalen bij een 95% betrouwbaarheidsinterval en uitgaande van een mortaliteitsreductie van 25% er minimaal 4.000 deelnemers moesten worden ingesloten
Randomisatie: randomisatie per telefoon door het datacoördinatiecentrum gestratificeerd per behandelcentrum (1:1)
Blindering: onduidelijk
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 4.159, waarvan 14% vrouw, gemiddelde leeftijd 59 jr.
Financiering: Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute
Belangenverstrengeling: niet vermeld
LIPID 6,10
Opzet: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in verschillende onderzoekscentra
Insluitingscriteria: acuut myocardinfarct of in het ziekenhuis vastgestelde instabiele angina pectoris in 3 tot 36 maanden voor inclusie in het onderzoek, totaal cholesterolwaarden tussen 4,0 en 7,0 mmol/l (115 - 271 mg/dl)
Belangrijke uitsluitingscriteria: klinisch relevante medische gebeurtenis of operatie 3 maanden voor inclusie, hartfalen, gebruik van cholesterolverlagende middelen.
Interventie: 1 maal per dag 40 mg pravastatine
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: dood door coronaire hartziekte, looptijd 7 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: bij de onderzoeksopzet werd berekend dat om een power van 80% te behalen bij een 95% betrouwbaarheidsinterval en uitgaande van een mortaliteitsreductie van 18,3% er minimaal 700 eindpunten bereikt moesten zijn
Randomisatie: randomisatie in blokken met stratificatie op diagnose myocardinfarct of instabiele angina pectoris (1:1)
Blindering: zowel de patiënt als het onderzoekspersoneel waren geblindeerd
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 9.014, waarvan 17% vrouw, mediane leeftijd 62 jr.
Financiering: Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute
Belangenverstrengeling: niet vermeld
Literatuurreferenties
- Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, Hama R, Hamazaki T, Hammarskjöld B, Hynes N, Kendrick M, Langsjoen PH, Mascitelli L, McCully KS, Okuyama H, Rosch PJ, Schersten T, Sultan S, Sundberg R. LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Oct;11(10):959-970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. Epub 2018 Oct 11. PMID: 30198808.
- NHG, NIV, NVVC. Richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Maart 2019. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_cvrm.html. Geraadpleegd 11-1-2023.
- Vale N, Nordmann AJ, Schwartz GG, de Lemos J, Colivicchi F, den Hartog F, Ostadal P, Macin SM, Liem AH, Mills EJ, Bhatnagar N, Bucher HC, Briel M. Statins for acute coronary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 1;(9):CD006870. doi: 10.1002/14651858.CD006870.pub3. PMID: 25178118.
- Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9. PMID: 7968073.
- Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1001-9. doi: 10.1056/NEJM199610033351401. PMID: 8801446.
- Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998 Nov 5;339(19):1349-57. doi: 10.1056/NEJM199811053391902. PMID: 9841303.
- Over EAB, van Gils PF, de Wit GA, Feenstra TL, Hoebert JM. Samenhang tussen therapietrouw en kosteneffectiviteit voor geneesmiddelen in Nederland. Een casestudie naar statines en bloeddrukverlagers. RIVM Briefrapport 2015-0104. Via: https://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2015-0104.pdf.
- Design and baseline results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of patients with stable angina and/or previous myocardial infarction. Am J Cardiol. 1993 Feb 15;71(5):393-400. doi: 10.1016/0002-9149(93)90438-i. PMID: 8430625.
- Sacks FM, Pfeffer MA, Moye' L, Brown LE, Hamm P, Cole TG, Hawkins CM, Braunwald E. Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE). Am J Cardiol. 1991 Dec 1;68(15):1436-46. doi: 10.1016/0002-9149(91)90276-q. Erratum in: Am J Cardiol 1992 Feb 15;69(5):574. PMID: 1746424.
- Design features and baseline characteristics of the LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) Study: a randomized trial in patients with previous acute myocardial infarction and/or unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1995 Sep 1;76(7):474-9. doi: 10.1016/s0002-9149(99)80133-7. PMID: 7653447.
