Saquinavir (Invirase®), proteaseremmer

In deze rubriek worden nieuwe geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Van sommige producten kan de plaatsbepaling slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Toch menen we dat een vroeg commentaar van belang kan zijn voor de praktijk. Wanneer na verloop van tijd nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven komen we op de eerste bespreking terug.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de KNMP-taxe van november 1996, inkoopprijzen excl. BTW, tenzij anders aangegeven.

Saquinavir
Invirase® (Roche Nederland BV)
Capsule 200 mg
proteaseremmer

Saquinavir is van de proteaseremmers het langst onderzocht. Het heeft in vergelijking met ritonavir en indinavir een lage biologische beschikbaarheid. Bij inname na de maaltijd is deze gemiddeld slechts 4%, hetgeen overigens nog aanzienlijk hoger is dan op een nuchtere maag. Het risico van suboptimale plasmaconcentraties (cave: resistentie-ontwikkeling) is daarom zeker niet denkbeeldig. Door de lage biologische beschikbaarheid lijkt de werking op het aantal CD4+-cellen en het HIV-1 RNA wat minder te zijn dan van de andere twee proteaseremmers. Overigens is dit gebaseerd op niet-vergelijkend onderzoek, zodat de eventuele klinische relevantie hiervan nog niet duidelijk is.
Een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek vond plaats bij patiënten in een gevorderd stadium van de ziekte (aantal CD4+-cellen 50-300/mm3) die al gedurende gemiddeld 27 maanden zidovudine hadden gebruikt.1 De combinatie saquinavir/zidovudine/zalcitabine gaf betere resultaten dan de combinaties saquinavir/zidovudine of zalcitabine/zidovudine. Na 48 weken was zowel de stijging van het aantal CD4+-cellen als de afname van het HIV-1 RNA met de drievoudige therapie groter dan in de beide tweevoudige. Sterfte of het optreden van ziekteverschijnselen deed zich voor bij 17 patiënten, namelijk bij 3 met de drievoudige therapie, bij 8 met saquinavir/zidovudine en bij 6 met zalcitabine/zidovudine. Dit onderzoek omvatte echter te weinig patiënten om duidelijke conclusies te kunnen trekken over deze klinische eindpunten.
In een ander, nog niet gepubliceerd onderzoek bij patiënten die eerder zidovudine hadden gebruikt, bleek de combinatie saquinavir/zalcitabine de mortaliteit en de voortschrijding van de ziekte langer uit te stellen dan monotherapie met één van deze middelen. De meest optredende bijwerkingen zijn maag-darmstoornissen, zoals diarree, buikklachten, misselijkheid, en ulceratie van het wangslijmvlies. Verder zijn hoofdpijn, paresthesieën, asthenie, huiduitslag en gewrichtspijn gemeld. Naast een verlaging van de glucoseplasmaconcentratie is een verhoging van het creatine fosfokinase (CPK) en de transaminasewaarden de meest voorkomende, afwijkende laboratoriumwaarde. Bij een aantal hemofiliepatiënten die saquinavir of een andere proteaseremmer gebruikten, zijn spontane bloedingen (bv. subcutane of musculaire hematomen) gemeld. De bijwerkingenfrequentie van saquinavir lijkt tot nu toe wat gunstiger dan van ritonavir en indinavir. Omdat vergelijkende onderzoeken tussen de proteaseremmers onderling ontbreken en er vele verschillende combinaties met andere geneesmiddelen zijn toegepast, kan over de klinische relevantie hiervan nog niets worden gezegd.
Proteaseremmers hebben een grote affiniteit voor bepaalde iso-enzymen van cytochroom P-450. Saquinavir en indinavir lijken hierin wat meer met elkaar overeen te komen dan met ritonavir, dat meer iso-enzymen lijkt te remmen. Men moet rekening houden met diverse klinisch relevante interacties bij het gelijktijdig gebruik van andere middelen die via deze enzymen worden afgebroken.2 Voor saquinavir zijn dat onder meer: rifampicine, rifabutine, astemizol, terfenadine, cisapride, fenobarbital, fenytoïne, dexamethason en carbamazepine. Uit voorlopige gegevens blijkt dat de belangrijkste mutaties die leiden tot resistentie-ontwikkeling, anders zijn voor saquinavir dan voor ritonavir en indinavir. Daarentegen blijkt er tussen ritonavir en indinavir wel volledige kruisresistentie te bestaan.
De veiligheid bij patiënten onder de 16 jaar en bij zwangeren is niet vastgesteld. De aanbevolen dosering bedraagt 3 dd 600 mg, binnen twee uur na de maaltijd in te nemen. Deze dosering moet, gezien de lage biologische beschikbaarheid, als een minimale worden beschouwd.



1. Collier AC et al. N Engl J Med 1996; 334: 1011-1017.
2. Burger DM et al. Pharm Weekbld 1996; 131: 1232-1234.