Samengestelde eindpunten in cardiovasculair onderzoek

Achtergrond. In klinisch onderzoek wordt vaak gebruik gemaakt van samengestelde eindpunten waarmee een globale schatting van het effect van een interventie kan worden gemaakt. Dergelijke eindpunten kunnen worden toegepast als onderzoekers van mening zijn dat meerdere eindpunten van belang zijn, als twee eindpunten in klinisch opzicht met elkaar verbonden zijn of als er geen afzonderlijk eindpunt is dat het meest van belang is. De belangrijkste reden voor het gebruik van samengestelde eindpunten in de cardiologie is de geringe frequentie van het best vast te stellen hardste eindpunt, sterfte. Door combinatie van dit harde eindpunt met 'zachtere', zoals angina pectoris, hartfalen en revascularisatie-ingreep kunnen ook significante verschillen in werkzaamheid van een interventie in kleinere onderzoekspopulaties worden aangetoond. Het gebruik van samengestelde eindpunten vereist dat alle eindpunten klinisch van belang zijn en bovendien ondubbelzinnig zijn vast te stellen. Bij eindpunten van morbiditeit is daarover meer twijfel dan bij het eindpunt sterfte. Zo zal de drempel voor een revascularisatie-ingreep niet overal even hoog liggen en bestaat er bovendien geen eenduidige maat voor angina pectoris en hartfalen. In ideaal opgezet en uitgevoerd cardiologisch onderzoek met genoeg patiënten en middelen zou daarom uitsluitend sterfte als primair eindpunt moeten worden gebruikt en morbiditeit als secundair eindpunt moeten worden beschouwd.
Onderzoekers wilden weten hoe vaak samengestelde eindpunten op dit moment worden gebruikt in cardiovasculair onderzoek en hoe ze worden samengesteld en gerapporteerd.

Methode.
In 14 toonaangevende algemeen medische, cardiologische en thoraxchirurgische tijdschriften werd in de periode 2000-2007 gezocht naar gerandomiseerd onderzoek waarin samengestelde eindpunten werden gebruikt in geneesmiddelenonderzoek of bij mechanische interventies.1 Gemeten werd hoe vaak samengestelde eindpunten en afzonderlijke eindpunten werden gebruikt. Voorts werden de statistische significantie en risicoschattingen van het samengestelde eindpunt gemeten. 

Resultaat.
In totaal werden 304 onderzoeken gevonden die voldeden aan de insluitcriteria. In 73% van de gevallen werden samengestelde eindpunten gebruikt als primaire uitkomstmaat en in 27% alleen als secundaire uitkomstmaat. Er werden meestal drie afzonderlijke eindpunten gebruikt om een samengesteld eindpunt te creëren. Sterfte was het meest (98%) gebruikte gemeenschappelijke eindpunt, maar droeg weinig bij aan de schatting van het totale effect van samengestelde eindpunten, namelijk 27%. Daarentegen werden revascularisatie-ingrepen vaak als afzonderlijk eindpunt gebruikt en droegen veel meer bij aan de schatting van het samengestelde eindpunt (namelijk 58%) dan sterfte. Ten slotte was er in 79% van de onderzoeken een getalsmatig verschil tussen het totale aantal afzonderlijke eindpunten en het aantal incidenten in de samengestelde eindpunten.

Conclusie onderzoekers.
Samengestelde eindpunten worden vaak gebruikt in cardiovasculair onderzoek en bestaan meestal uit drie tot vier afzonderlijke eindpunten die verschillen in klinische relevantie. Het totale aantal afzonderlijke eindpunten en zoals ze worden gerapporteerd in het samengestelde eindpunt komen niet overeen. De afzonderlijke eindpunten van onderzoeken dragen niet in gelijke mate bij aan de grootte van het samengestelde eindpunt. De grootte van het effect van een samengesteld eindpunt kan men derhalve niet op gelijke wijze toepassen op elk afzonderlijk eindpunt.

Plaatsbepaling

Dit onderzoek wijst op een aantal beperkingen van het gebruik van samengestelde eindpunten. Zo zijn schattingen van het effect van een interventie die zijn gebaseerd op samengestelde eindpunten soms niet consistent met die van de afzonderlijke eindpunten. Ook worden samengestelde eindpunten vaak gebruikt als niet is aangetoond dat elk afzonderlijk eindpunt even belangrijk is. Voorts dragen vaak voorkomende maar klinisch minder relevante eindpunten meer bij aan samengestelde eindpunten en dragen minder vaak voorkomende maar klinisch meer relevante eindpunten minder bij aan samengestelde eindpunten. De hier besproken beperkingen kunnen de lezer helpen bij het beoordelen van uitkomsten van onderzoek met samengestelde eindpunten. Naast andere criteria voor het beoordelen van onderzoek, zoals representativiteit van de populatie, randomisatie en blindering, kan men het percentage zachte (morbiditeits)-eindpunten in een samengesteld eindpunt bepalen: hoe groter dit aantal, hoe groter de twijfel aan de klinische relevantie.



1. Lim E, et al. Composite outcomes in cardiovascular research: a survey of randomized trials. Ann Intern Med 2008; 149: 612-617.    

Auteurs

  • dr D. Bijl