Rosiglitazon (Avandia®) oraal antidiabeticum met nieuw werkingsmechanisme

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen we deze maand de volgende informatie over actuele ontwikkelingen op het gebied van de Nederlandse en Europese registraties.

Rosiglitazon (Avandia®) oraal antidiabeticum met nieuw werkingsmechanisme

Thiazolidinedionderivaten, ofwel glitazonen, zijn orale bloedglucoseverlagende middelen met een nieuw werkingsmechanisme. Deze middelen reduceren, net als metformine, de insulineresistentie. Glitazonen zijn agonisten van de PPAR-γ-receptor ('peroxisome proliferator activated receptor-γ') in de celkern. Stimulatie van deze receptor resulteert uiteindelijk in een verhoogde opname van vetzuren door de adipocyten en een bevordering van de lipogenese. Daarnaast wordt ook het glucosetransportsysteem geïnduceerd. Hierdoor wordt de opname van glucose in perifere weefsels bevorderd en wordt de gluconeogenese in de lever onderdrukt. Glitazonen hebben, in tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten, geen invloed op de insulinesecretie, maar zijn voor hun effect afhankelijk van de aanwezigheid van insuline.
De eerste vertegenwoordiger van de glitazonen, troglitazon, is in Europa niet geregistreerd vanwege ernstige hepatotoxiciteit. De tweede vertegenwoordiger, rosiglitazon, is onlangs wel geregistreerd. Het indicatiegebied is beperkt tot 'combinatietherapie met metformine bij adipeuze patiënten of met een sulfonylureumderivaat bij intolerantie of contra-indicatie voor metformine'.
In de klinische onderzoeken met een maximale duur van 1 jaar werd monotherapie met rosiglitazon vergeleken met placebo en glibenclamide. Vergeleken met placebo gaf rosiglitazon 4 of 8 mg/dag een verbetering van de nuchtere bloedglucosewaarden en een absolute reductie van de HbA1c-waarde van 0,1-0,6% ten opzichte van de uitgangswaarde en van 1,0-1,5% ten opzichte van placebo. De reductie van de HbA1c-waarde was afhankelijk van de voorbehandeling. Het effect was geringer bij patiënten die tevoren al met orale antidiabetica waren behandeld. In vergelijking met glibenclamide treedt het effect van rosiglitazon trager in. Het maximale effect wordt pas na 12-16 weken bereikt. Na 1 jaar bedroeg de absolute afname van de HbA1c-waarde met rosiglitazon 4 en 8 mg/dag respectievelijk 0,27% en 0,53%, en 0,72% met een gemiddelde dosis van 7,5 mg glibenclamide. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken met metformine gepubliceerd.
In twee onderzoeken gedurende 26 weken met in totaal 670 patiënten werd rosiglitazon 4 of 8 mg/dag gecombineerd met metformine wanneer metformine alleen onvoldoende resultaat gaf. De combinatiebehandeling leidde tot een absolute reductie van de HbA1c-waarde van ongeveer 1%, terwijl de afzonderlijke componenten geen extra effect hadden of een toename van de HbA1c-waarde veroorzaakten.
Ook in combinatie met glibenclamide is rosiglitazon onderzocht. In drie onderzoeken werd een afname van de HbA1c-waarde gemeten wanneer rosiglitazon werd toegevoegd aan glibenclamide bij patiënten die niet goed waren ingesteld met alleen glibenclamide. Ook in deze onderzoeken was de combinatie werkzamer dan de afzonderlijke componenten.
Bij de positieve registratiebeslissing heeft meegewogen dat er behoefte is aan een middel dat de gevoeligheid voor insuline verbetert, met name voor diabeten met insulineresistentie. Een belangrijk argument voor de Europese registratieautoriteiten om de indicatie van rosiglitazon te beperken, was de onzekerheid over de cardiovasculaire veiligheid op de lange termijn. In de klinische onderzoeken werd vochtretentie (oedeem) waargenomen bij 2-5% van de patiënten, en werd bij 35% van de patiënten een gewichtstoename van >5% gemeld. Ook bij proefdieren werd natriumretentie waargenomen met bovendien een toename van de afmetingen van de linkerhartkamer. Langetermijngegevens bij diabetische patiënten zijn er nog niet. Gezien het risico van vochtretentie zijn alle vormen van hartfalen een contra-indicatie. Verder is een dosisafhankelijke daling van het Hb-gehalte van gemiddeld 0,7 mmol/l waargenomen. Een extra punt van zorg is de invloed op het serumcholesterol. Zowel het HDL- als het LDL-cholesterol namen tijdens de behandeling met rosiglitazon toe. Ernstige leverfunctiestoornissen werden daarentegen met rosiglitazon niet waargenomen. Inmiddels zijn er onderzoeken gestart om de invloed van rosiglitazon op het risico van hart- en vaatziekten nader te bestuderen, met name op de langere termijn.



1. www.eudra.org/emea.html