Rosiglitazon (Avandia®), oraal antidiabeticum

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug.
De pictogrammen betekenen: + +: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutisch arsenaal, +: een nuttig product, + -: een product met twijfelachtig nut, of een product waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een product zonder toegevoegde waarde, - -: een product met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelingsmogelijkheden.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index februari 2001, vergoedingsprijzen excl. BTW.

Rosiglitazon
Avandia® (GlaxoSmithKline)
Omhulde tablet 4 mg
oraal antidiabeticum

Rosiglitazon is een nieuw oraal bloedglucoseverlagend middel (Gebu 2000; 34: 113) dat is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2: 'in combinatie met metformine bij onvoldoende resultaat van metformine alléén bij obese patiënten òf in combinatie met sulfonylureumderivaten in geval van intolerantie of contra-indicaties voor metformine'.1
Werkingsmechanisme
. Glitazonen zijn agonisten van de 'peroxisome proliferator activated receptor' (PPAR)-γ in de celkern. Stimulatie van deze receptor leidt uiteindelijk tot een verhoogde opname van vrije vetzuren in de adipocyten, bevordering van de lipogenese en inductie van het glucosetransport. De gevoeligheid voor insuline neemt toe, met name in de skeletspieren, maar ook in het vetweefsel en in de lever. De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon treedt zeer geleidelijk in en is na ongeveer 8-12 weken maximaal.1 2
Rosiglitazon wordt na orale inname volledig geresorbeerd. Piekplasmaconcentraties worden na 1 uur bereikt. Rosiglitazon wordt in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP-2D8 en in geringe mate via CYP-2C9. Het middel wordt in hoge mate (99,8%) aan plasma-eiwitten gebonden. De uitscheidingshalveringstijd bedraagt 3-4 uur. De belangrijkste (parahydroxysulfaat)metaboliet heeft eveneens affiniteit voor PPAR-γ, heeft een zeer hoge eiwitbinding (>99,99%) en kent een uitscheidingshalveringstijd van 130 uur. Deze metaboliet draagt mogelijk bij aan het effect van rosiglitazon.1
Klinisch onderzoek
. Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarbij rosiglitazon is onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 2, die onvoldoende waren gereguleerd tijdens het gebruik van metformine2 of een sulfonylureumderivaat.3
In het eerste, 26 weken durende, onderzoek bij 348 patiënten met overgewicht (BMI=30) die onvoldoende waren gereguleerd met een maximale dosering metformine (2,5 g/dag), verbeterde de toevoeging van rosiglitazon 1 dd 4 mg (119 patiënten) of 1 dd 8 mg (113 patiënten) de glykemische controle.2 De uitgangswaarden van het HbA1c en de nuchtere bloedglucoseconcentratie bedroegen resp. 8,8% en 12,0 mmol/l. De HbA1c-waarde daalde absoluut met resp. 1,0 en 1,2% (beide p<0,0001 vs. placebo). De nuchtere bloedglucoseconcentratie verminderde met resp. 2,2 en 2,9 mmol/l (beide p<0,0001 vs. placebo). Nuchtere bloedglucoseconcentraties <7,7 mmol/l werden bereikt bij resp. 20 en 33% van de patiënten. Bij het gebruik van alleen metformine was dit bij 9% van de patiënten het geval. De plasma-insulineconcentratie werd niet beïnvloed.
In het tweede, eveneens 26 weken durende, onderzoek bij 574 patiënten gaf toevoeging van rosiglitazon 2 dd 1 mg (199 patiënten) of 2 dd 2 mg (183 patiënten) aan de behandeling met een sulfonylureumderivaat eveneens een verbetering van de glykemische controle.3 De uitgangswaarden van het HbA1c en de nuchtere bloedglucoseconcentratie bedroegen resp. 9,2% en 11,4 mmol/l. De HbA1c-waarde daalde absoluut met resp. 0,6 en 1,0%. De nuchtere bloedglucoseconcentratie verminderde met resp. 1,3 en 2,4 mmol/l in vergelijking met de groep die een sulfonylureumderivaat plus een placebo gebruikte (p<0,0001 voor alle vergelijkingen van rosiglitazon vs. placebo).3 Meer dan de helft van de patiënten die rosiglitazon 2 dd 2 mg gebruikte, bereikte een verlaging van de HbA1c-waarde van ≥0,7%.
Bijwerkingen. Verschijnselen, zoals gewichtstoename, oedeem en anemie, die ten dele kunnen worden toegeschreven aan vochtretentie, zijn waargenomen. In enkele gevallen zijn verhoogde leverenzymwaarden en hepatocellulaire dysfunctie gemeld.1 De klinische betekenis van de toename van de HDL- en LDL-plasmacholesterolconcentraties die bij het gebruik van rosiglitazon zijn waargenomen, is niet bekend.
Contra-indicaties en interacties. Rosiglitazon is vanwege vochtretentie gecontraïndiceerd bij hartfalen of bij hartfalen in de anamnese. Tijdens klinisch onderzoek is een toegenomen incidentie van hartfalen waargenomen wanneer rosiglitazon met insuline werd gecombineerd. Deze combinatie is daarom gecontraïndiceerd.
Bij het gebruik van troglitazon, een ander thiazolidinedionderivaat, zijn ernstige leverfunctiestoornissen met fatale afloop geconstateerd. Om deze reden is troglitazon in de VS uit de handel genomen. Daarom dient ook tijdens het gebruik van rosiglitazon controle van de leverfuncties plaats te vinden. Aanbevolen wordt om voor aanvang van de behandeling, om de twee maanden gedurende het eerste jaar van de behandeling en periodiek daarna, de leverenzymen te controleren. Bij leverfunctiestoornissen mag rosiglitazon niet worden toegepast. Daarnaast dient het middel vanwege het ontbreken van gegevens niet te worden gebruikt bij ernstige nierfunctiestoornissen of bij personen jonger dan 18 jaar.
Klinisch relevante interacties met digoxine en de CYP-3A4-substraten nifedipine, ethinylestradiol en norethisteron, zijn niet waargenomen.
Zwangerschap en borstvoeding. Vanwege het ontbreken van gegevens over de veiligheid, dient rosiglitazon niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap of borstvoeding. In dierproeven is toxiciteit in voortplantingsonderzoek aangetoond.

Plaatsbepaling

Bij onvoldoende effect van monotherapie met een sulfonylureumderivaat of met metformine gaat de voorkeur in eerste instantie uit naar een combinatie van deze middelen. Rosiglitazon heeft echter een ander werkingsmechanisme dan de overige orale antidiabetica en is daarom bruikbaar in een combinatiebehandeling.
Bij onvoldoende resultaat van een sulfonylureumderivaat alléén en bij intolerantie of contra-indicaties voor metformine, kan het gebruik van rosiglitazon van waarde zijn. In deze gevallen is rosiglitazon een alternatief voor acarbose, omdat dit middel een matige werkzaamheid bezit en vaak gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt.
Bij obese patiënten die bij het gebruik van alleen metformine onvoldoende zijn gereguleerd, is de werkzaamheid van rosiglitazon aangetoond. Het is echter niet bewezen dat toevoeging van rosiglitazon een meerwaarde heeft boven de toevoeging van een sulfonylureumderivaat.
Er is nog weinig ervaring opgedaan met rosiglitazon. Een nadeel van het middel is de noodzaak van regelmatige controle van de leverfuncties. Ook is het een nadeel dat, indien in een later stadium het gebruik van insuline is geïndiceerd, de combinatie met rosiglitazon is gecontraïndiceerd. Tevens is de veiligheid van het middel in een tripeltherapie niet aangetoond.


1. EPAR. www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Avandia/Avandia.htm
2. Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283: 1695-1702.
3. Wolffenbuttel BH, et al. Diabet Med 2000; 17: 40-47.l