Rivaroxaban voor secundaire preventie na recent (dreigend) myocardinfarct

Achtergrond. Zeker in het eerste jaar na een doorgemaakt acuut coronair syndroom blijft het risico op recidief, herseninfarct en sterfte verhoogd. Het bedraagt ongeveer 10% bij gebruik van een standaardbehandeling met twee plaatjesaggregatieremmers.1 Dat verhoogde risico wordt vooral toegeschreven aan nog voortgaande overmatige trombinevorming, ook in een stent. Het toevoegen van antistollingsmiddelen ligt voor de hand, maar de combinatie van plaatjesaggregatieremmers met een cumarinederivaat of een laagmoleculairgewichtheparine bleek niet significant betere uitkomsten op te leveren. Daarbij is het moeilijk de balans op te maken tussen profylaxe van nieuwe ischemische incidenten en bloedingcomplicaties, vooral als de behandeling langer gaat duren.
Rivaroxaban (Xarelto®) is een recent geïntroduceerd antistollingsmiddel dat de stollingscascade onderbreekt door aan te grijpen op geactiveerd factor X. Het veiligheidsprofiel is nog onvoldoende duidelijk. Rivaroxaban is geregistreerd voor postoperatieve tromboseprofylaxe (Gebu 2008; 42: 121-122). De uitkomsten van een internationaal onderzoek van dit middel bij het acute coronaire syndroom met de gecombineerde antistollingsbehandeling en plaatjesaggregatieremmende therapie zijn nu beschikbaar.2

Methode. In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werden 15.526 patiënten binnen zeven dagen (gem. 4,7) na een acuut coronair syndroom (de helft myocardinfarct met en een kwart zonder een verhoogd ST-segment, en een kwart met instabiele angina pectoris) gerandomiseerd naar drie behandelgroepen.2 Deze kregen respectievelijk rivaroxaban 2 dd 2,5 mg, 2 dd 5 mg en placebo met een maximale vervolgduur van 31 maanden (gem. 13,1). Allen kregen standaardtherapie volgens lokale richtlijnen: acetylsalicylzuur (merkloos, Aspirine®) meestal gecombineerd met clopidogrel (merkloos, Grepix®, Plavix®, Vatoud®). Uitgesloten waren patiënten met eerdere hersenbloedingen of maag-darmbloedingen, anemie, trombocytopenie en een creatinineklaring <30 ml>

Resultaat. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 62 jaar, 9% was ouder dan 75, meer dan driekwart had een normale nierfunctie en een kwart was vrouw. Ruim een kwart van de patiënten had eerder een myocardinfarct doorgemaakt, tweederde had hypertensie en ruim 30% had diabetes mellitus. Circa 40% van de patiënten was afkomstig uit Oost-Europese landen, 20% uit Azië, 10% uit Zuid-Amerika en de rest uit West-Europa en Noord-Amerika. In alle drie behandelgroepen staakten patiënten de behandeling voortijdig (ca. 25-30%). De belangrijkste redenen voor het staken van rivaroxaban waren bijwerkingen en individuele keuzen van patiënten. De absolute risico’s op het primaire eindpunt, een optelsom van recidief myocardinfarct, beroerte (ischemisch en alle) en cardiovasculaire sterfte, werden in vergelijking met placebo significant verlaagd door rivaroxaban (beide doseringen gecombineerd) met 1,2% (van 7,3 naar 6,1%, Absolute Risicoreductie ARR 0,012, Number Needed to Treat (NNT)* 82). Drie van de vier onderdelen van het primaire eindpunt waren bij beide doseringen rivaroxaban niet-significant, in totaal waren dus twee van de acht onderdelen significant verlaagd. In de groep die een dosis rivaroxaban van 2 dd 2,5 mg kreeg, was er een significante reductie van de cardiovasculaire sterfte van 2,8 naar 1,8% (NNT 104). En in de groep die rivaroxaban 2 dd 5 mg kreeg, was er een reductie van het aantal myocardinfarcten van 4,5 naar 3,5% (NNT 102). De subgroep die alleen acetylsalicylzuur had gekregen, was te klein om een conclusie aan te kunnen verbinden.
Bij de lage dosis rivaroxaban kwamen in vergelijking met placebo significant meer grote bloedingcomplicaties voor (1,3 vs. 0,3%, Number Needed to Harm (NNH)* 111) en meer intracraniale bloedingen (0,3 vs. 0,09%, NNH 568). Bij de hoge dosering rivaroxaban kwamen eveneens meer grote bloedingscomplicaties voor (1,6 vs. 0,4%, NNH 81) en meer intracraniale bloedingen (0,35 vs. 0,1%, NNH 400). Voorts was er bij beide doseringen rivaroxaban in vergelijking met placebo een significant verschil in het percentage bloedingen waarvoor medische zorg noodzakelijk was (12,9 vs. 7,5% en 16,2 vs. 7,5%). Het aantal fatale bloedingen in vergelijking met placebo was bij beide doseringen rivaroxaban niet-significant. De bloedingen deden zich gelijkelijk voor tijdens de hele onderzoeksperiode, vooral bij ouderen en bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.

Conclusie onderzoekers. Behandeling met rivaroxaban verminderde in beide onderzochte doseringen het risico op cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en beroerte bij patiënten met een acuut coronair syndroom. Daartegenover stond een verhoogd bloedingsrisico dat het laagst was in de groep patiënten die een dosis van 2 dd 2,5 mg kreeg. Toevoeging van rivaroxaban in lage dosering lijkt een nieuwe behandelstrategie voor patiënten met een acuut coronair syndroom te kunnen worden.

Plaatsbepaling

De uitkomst van dit onderzoek over toevoeging van een zeer lage dosis rivaroxaban aan een plaatjesaggregatieremmende behandeling is mogelijk een ontwikkeling die van belang zou kunnen zijn voor relatief jonge patiënten met een acuut coronair syndroom met risicofactoren, zoals hypertensie, diabetes mellitus of een eerder doorgemaakt myocardinfarct. In de praktijk betreft het echter dikwijls ouderen met complexe comorbiditeit, waaronder een verlaagde nierfunctie, en met mogelijk een hoger bloedingrisico. Deze patiënten waren van het onderzoek uitgesloten. Onduidelijk is welke factoren dat risico kunnen voorspellen.
In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van een samengesteld eindpunt dat een statistisch significant verlaagd risico liet zien. Bij beide doseringen rivaroxaban waren echter drie van de vier onderdelen van het primaire eindpunt niet-significant. Bovendien wezen de betrouwbaarheidsintervallen niet consequent in dezelfde richting en waren dus niet-homogeen. Dit gegeven beperkt de generalisatie van de uitkomsten. Daar komt bij dat ruim een kwart van de patiënten de behandeling staakt, vooral vanwege bijwerkingen. Het aanzienlijke verschil in bloedingen waarvoor medische zorg noodzakelijk is, roept vragen op over de daarmee gepaard gaande kosten. De onderzoekers spreken met geen woord over een verschil in functionele uitkomsten. Zo wordt door velen het behoud van algemeen dagelijkse levensverrichtingen (ADL) hoger gewaardeerd dan het vermijden van ziekte of dood.
De conclusies van dit onderzoek gelden uitdrukkelijk niet voor andere factor Xa-remmers, van wie geen of zelfs een negatief effect bij deze indicatie is gemeld. De bezwaren van deze nieuwe anticoagulantia zijn bekend: onzekerheid over de veiligheid op de lange termijn, uitscheiding afhankelijk van de nierfunctie, minder gunstig bij slechte therapietrouw door de korte werkingsduur, geen antidotum behalve vers gevroren plasma en de zeer hoge kosten.

* De NNT’s en NNH’s zijn berekend op basis van de ongecorrigeerde getallen over de werkzaamheid en bijwerkingen.



1. Roe MT, et al. A new era in secondary prevention after acute coronary syndrome [comment]. N Engl J Med 2012; 366: 85-87.
2. Mega JL, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 9-19.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst