Rivaroxaban: een nieuw oraal middel voor de preventie van postoperatieve trombose

Achtergrond. Cumarinederivaten zijn de meest gebruikte middelen voor langdurige antistolling. Ze hebben echter enkele grote nadelen die de toepassing in acute en subacute situaties, zoals rondom operaties, bemoeilijken: de effectiviteit is wisselend en de dosering moet aan sterk wisselende variabelen worden aangepast met behulp van regelmatig bepaalde International Normalized Ratio (INR). Vooral de sterke interacties met andere geneesmiddelen geven dikwijls problemen. Daarnaast is hun therapeutische breedte smal, waardoor bij overdosering gemakkelijk bloedingen kunnen optreden. De antitrombotische werking van laagmolecuulgewichtheparinen (LMWH) treedt sneller in dan van cumarinederivaten en is in effectiviteit daaraan gelijkwaardig. De dosering van deze LMWH behoeft niet te worden aangepast. Het enige nadeel van deze middelen is dat ze parenteraal moeten worden toegediend. In de kliniek worden ze voor postoperatieve profylaxe thans vrijwel standaard toegepast. Een ideaal antistollingsmiddel voor de acute situatie zou het gebruiksgemak van LMWW echter moeten combineren met orale toediening. Deze gedachte heeft nieuw onderzoek in die richting gestimuleerd. In Gebu 2005; 39: 25-32 is aandacht besteed aan het pentasaccharide fondaparinux en de trombineremmer (xi)melagatran. Dit laatste middel, dat in 2004 in Nederland is geregistreerd, is overigens vanwege leverfunctiestoornissen in 2006 door de fabrikant uit de handel genomen. Recent is in de EU dabigatran (Gebu 2008; 42: 120-121), een directe trombineremmer, en in de VS is recent rivaroxaban geregistreerd.
In twee artikelen worden de resultaten beschreven van rivaroxaban bij de preventie van veneuze trombo-embolie na orthopedische ingrepen.1-3 Rivaroxaban is een oraal middel met goede biologische beschikbaarheid en een piekserumconcentratie na 2,5-4 uur, dat direct en selectief geactiveerde factor X remt. Het wordt in onderzoek vergeleken met het subcutane enoxaparine, een laagmolecuulgewichtheparine, dat indirect en minder selectief geactiveerde factor X remt. De trombinevorming stopt en daarmee de omzetting van fibrinogeen in onoplosbaar fibrine.

Methode. De werkzaamheid en de veiligheid van rivaroxaban is onderzocht in twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal meer dan 7.000 patiënten (gem. leeftijd 65 jaar), die een electieve heupvervangings-1 respectievelijk knievervangingsoperatie2 ondergingen. Beide onderzoeken betroffen zogenoemde 'non-inferiority'-onderzoeken. Rivaroxaban 1 dd 10 mg oraal, te beginnen 6-8 uur postoperatief, werd vergeleken met enoxaparine 1 dd 40 mg subcutaan, vanaf 12 uur preoperatief. De primaire gecombineerde uitkomstmaat bestond uit diepveneuze trombose (klinisch of asymptomatisch, aangetoond aan het eind van het onderzoek met bilateraal flebogram), longembolie en totale sterfte, binnen 36 dagen na heupvervanging en binnen 13-17 dagen na knievervanging. Een secundaire uitkomstmaat was het totaal van alle klinisch relevante trombo-emboliëen. Het veiligheidsonderzoek betrof de incidentie van alle ernstige bloedingen. Bij de effectiviteitsanalyse werden geen patiënten betrokken bij wie het niet was gelukt de proximale venen af te beelden en voor de veiligheidsanalyse moesten de patiënten ten minste één dosis van het geneesmiddel hebben gebruikt. 

Resultaat. In de groep met heupvervanging resulteerde vijf weken behandelen met rivaroxaban in een (klinische of subklinische) trombo-embolie bij 1,1% van de patiënten versus 3,7% in de enoxaparinegroep, een significant verschil (absolute risicoreductie (ARR) 2,6%, NNT=38). Werden alleen de klinisch relevante trombo-emboliëen meegerekend dan was de incidentie 0,2% versus 2,0%, eveneens significant verschillend (ARR 1,7%, NNT=59). Grote bloedingen deden zich voor bij 0,3% versus 0,1% van de patiënten die respectievelijk rivaroxaban en enoxaparine gebruikten. Dit verschil was niet significant. De sterfte was in beide groepen 0,3% en evenmin significant verschillend. 
In de groep met knievervanging met een grotere voorafkans op trombose werden bij een behandelduur van twee weken soortgelijke, significante reducties in het voordeel van rivaroxaban ten opzichte van enoxaparine gevonden. De met rivaroxaban behandelde patiënten kregen (klinische of subklinische) trombo-embolie in 9,6% van de gevallen, vergeleken met 18,9% bij enoxaparine (ARR 9,2%, NNT=11) en grote trombo-embolie in 1,0% versus 2,6% van de gevallen (ARR 1,6%, NNT=62). In het voorkomen van ernstige bloedingen (0,6% vs. 0,5%) of sterfte (0,0% vs. 0,2%) was er geen significant verschil.
Evenals de onderzoeken over dabigatran, hebben ook deze onderzoeken dezelfde methodologische beperkingen.

Conclusie onderzoekers. Bij gelijk veiligheidsprofiel lijkt rivaroxaban oraal niet minder effectief dan enoxaparine subcutaan voor de trombosepreventie na heup- of knieplastiek bij een behandelduur van ongeveer vijf respectievelijk twee weken.

Plaatsbepaling

In de rubriek Nieuwe geneesmiddelen van dit nummer is aandacht besteed aan een recent geregistreerde orale directe trombineremmer, dabigatran (Gebu 2008; 42: 120-121). Tezamen met het verwachte beschikbaar komen van rivaroxaban zijn dit belangrijke vorderingen op de weg naar veiliger en eenvoudiger tromboseprofylaxe. Het gebruiksgemak van de nieuwe middelen is veel groter dan dat van de huidige subcutaan toegepaste heparinen. Verder zijn deze middelen een verbetering ten opzichte van cumarinederivaten, doordat controle met doseringsaanpassing niet nodig is en doordat klinisch relevante interacties lijken te ontbreken. Hoe de werking snel moet worden gecoupeerd in geval van ernstige bloeding, bijvoorbeeld met vers gevroren plasma, is nog niet gedocumenteerd. Uiteraard zijn bijwerkingen op de lange termijn niet bekend, evenals zeldzame bijwerkingen.
Op basis van deze twee gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten die een grote orthopedische ingreep aan een been ondergingen, kan worden geconcludeerd dat rivaroxaban in vergelijking met enoxaparine zowel subklinische als manifeste veneuze trombo-embolieën lijkt te verminderen. Er werd daarbij in vergelijking met enoxaparine geen significant verschil in grote bloedingen, andere bijwerkingen of sterfte gevonden. Het onderzoek na knievervanging had wel een kortere behandelduur dan in Nederland gebruikelijk is, maar de conclusies wijken niet af van die van het onderzoek met langer voortgezette profylaxe na heupvervanging. Rivaroxaban is inmiddels door de EMEA geregistreerd voor de 'preventie van veneuze trombo-embolie bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan'. In de rubriek Nieuwe geneesmiddelen zullen de aanvullende gegevens worden beschreven als het middel in Nederland in de handel komt.

<hr />