Risico op cardiovasculaire mortaliteit bij azitromycine

Achtergrond. Van azitromycine (merkloos, Zithromax®) wordt aangenomen dat het relatief vrij is van cardiotoxische effecten, terwijl andere macroliden, zoals erytromycine (merkloos, Erothrocine®) en claritromycine (merkloos, Klacid®) (Gebu 2002; 36: 27-32), het risico op ventriculaire aritmie verhogen en zijn geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit. Van azitromycine zijn wel berichten gepubliceerd over QTintervalverlenging, ’torsade de pointes’ en ventriculaire tachycardie zonder QT-intervalverlenging.
Onderzoekers voerden een retrospectief cohortonderzoek uit naar mortaliteit bij patiënten die azitromycine gebruikten.1 De onderzoekshypothese was dat patiënten die azitromycine gebruikten een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit, vooral van plotselinge hartdood, zouden hebben in vergelijking met personen die geen antibiotica gebruikten en met patiënten die andere antibiotica gebruikten.

Methode. De onderzoekers maakten gebruik van het gegevensbestand van het ’Tennessee Medicaid Program’.1 Alle patiënten in dat bestand van 30 tot 74 jaar die tussen 1992 en 2006 azitromycine gebruikten, werden opgenomen in het cohort tenzij zij aan uitsluitcriteria voldeden, zoals een levensbedreigende niet-cardiovasculaire aandoening, verblijf in een verpleeghuis in het voorbije jaar of een ziekenhuisopname in de afgelopen 30 dagen. In het cohort waren 347.795 voorschriften voor azitromycine gedurende een periode van vijf dagen voorgeschreven. De controlegroep bevatte 1.391.180 controleperioden van vergelijkbare lengte als de antibioticaperiode, waarbij de patiënten de afgelopen 30 dagen geen antibiotica mochten hebben gebruikt. Om ’confounding by indication’, waarmee wordt bedoeld dat patiënten die ernstiger ziek zijn meer kans hebben om een bepaald geneesmiddel voorgeschreven te krijgen, uit te sluiten werden additionele controlegroepen gebruikt met drie andere antibiotica, die voor vergelijkbare indicaties werden voorgeschreven. Dat betrof amoxicilline/ clavulaanzuur (merkloos, Augmentin®, Forcid®), ciprofloxacine (merkloos, Ciproxin®) en levofloxacine (merkloos, Tavanic®). Levofloxacine wordt meer nog dan ciprofloxacine in verband gebracht met ritmestoornissen, met name torsade de pointes. In totaal waren er van amoxicilline 1.391.180 controleperioden, 264.626 voorschriften van ciprofloxacine en 193.906 voorschriften van levofloxacine. Twee perioden werden geanalyseerd: een vijfdagenperiode voor azitromycine en een tiendagenperiode voor de andere antibiotica.

Resultaat. Het merendeel van azitromycinevoorschriften was voor infecties of symptomen van de bovenste luchtwegen. Gedurende vijf dagen therapie bleken patiënten die azitromycine gebruikten, vergeleken met hen die geen antibiotica gebruikten een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit te hebben: benaderd relatief risico RR 2,88 (95%BI=1,79-4,63) en mortaliteit ongeacht de oorzaak (RR 1,85 [1,25-2,75]). Het risico op cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit ongeacht de oorzaak van azitromycine in vergelijking met amoxicilline was eveneens verhoogd (resp. RR 2,49 [1,38-4,50] en RR 2,02 [1,24-3,30]).In absolute getallen betekent dit dat per één miljoen voorschrijfperioden 85,2 cardiovasculaire sterfgevallen voorkomen vergeleken met 29,8 bij personen die geen antibiotica gebruikten en 31,5 in de controleperioden. De onderzoekers berekenden dat dit neerkomt op circa 47 extra sterfgevallen per één miljoen azitromycinekuren. Bij patiënten met het hoogste cardiovasculaire risico waren er 245 additionele cardiovasculaire sterfgevallen per één miljoen kuren. Het risico op cardiovasculaire sterfte was significant groter bij gebruik van azitromycine dan bij ciprofloxacine, maar verschilde niet-significant van dat bij levofloxacine. Er was geen verhoogd risico bij gebruik van amoxicilline, zowel na vijf dagen als na tien dagen behandeling, in vergelijking met geen gebruik van een antibioticum.

Conclusie onderzoekers. Bij het voorschrijven van vijf dagen azitromycine is een kleine absolute toename van cardiovasculaire sterfgevallen, vooral in aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren.

Plaatsbepaling

De resultaten van dit onderzoek geven aanwijzingen dat het gebruik van azitromycine gepaard gaat met een verhoogd risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Bij een bacteriële infectie bij een patiënt met een verhoogd cardiovasculair risico is terughoudendheid geboden ten aanzien van het voorschrijven van azitromycine en dient de voorkeur uit te gaan naar alternatieve antibiotica. Met name geldt dit voor patiënten met risicofactoren voor QT-intervalverlenging, zoals hypokaliëmie en het gebruik van andere geneesmiddelen die het QTinterval verlengen (Gebu 2002; 36: 27-32). Een terughoudend voorschrijfbeleid is uiteraard in het algemeen bij antibiotica van belang om de verspreiding van resistentie te voorkomen (Gebu 2012; 46: 73-79).
In ingezonden brieven worden de conclusies van de onderzoekers betwijfeld.2 In dierproeven zou geen QT-intervalverlengend effect van azitromycine zijn gevonden en in recent gerandomiseerd onderzoek met azitromycine werd geen verhoogd risico op overlijden gevonden. De onderzoekers weerleggen de argumenten van de schrijvers op deskundige wijze en geven onder meer aan dat afwezigheid van een effect in dierproeven geen garantie geeft dat een effect bij mensen ook afwezig blijft, zoals bij moxifloxacine (Avelox®). Zij geven voorts aan dat blootstelling aan azitromycine in de gerandomiseerde onderzoeken slechts een vijfde was van die in hun onderzoek en dat patiënten werden uitgesloten die mogelijk gevoelig zouden zijn voor een ventriculaire aritmie. Confounding by indication kon ook worden uitgesloten vanwege de geringe ernst van de voornamelijk niet-ernstige bovenste luchtweginfecties. 2 Het is jammer dat niet is onderzocht of dat risico anders is bij een kuur van drie dagen, omdat die kuurlengte in de praktijk ook vaak voorkomt. In de Nederlandse productinformatie is al opgenomen dat azitromycine aanleiding kan geven tot een verlenging van het QT-interval en dat een aangeboren of verworven lang QT-intervalsyndroom een contraindicatie is. Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn tot nu toe geen meldingen van ventriculaire ritmestoornissen bij gebruik van azitromycine gedaan, wel van aritmie, hartkloppingen en supraventriculaire ritmestoornissen.



1. Ray WA, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
2. Azithromycin and the risk of cardiovascular death [correspondence]. N Engl J Med 2012; 367: 772-775.

Auteurs

  • dr D. Bijl, dr P.H.Th.J. Slee