Risico op autisme bij prenatale blootstelling aan valproïnezuur

Achtergrond. Van het anti-epilepticum valproïnezuur (merkloos, Depakine®) is bekend dat het congenitale afwijkingen, zoals neuralebuisdefecten (Gebu 2010; 44: 142-143), en neuropsychologische afwijkingen kan veroorzaken (Gebu 2011; 45: 93-94). Het middel heeft veel off-labeltoepassingen. Uit patiëntenseries van kinderen die prenataal waren blootgesteld aan valproïnezuur komen aanwijzingen dat het middel aanleiding kan geven tot symptomen van autisme. Deense onderzoekers wilden de associatie onderzoeken tussen prenatale blootstelling aan valproïnezuur en autismespectrumstoornissen met een hogere categorie van wetenschappelijk bewijs.1

Methode. Er werd een cohort gevormd van alle levendgeboren kinderen in Denemarken uit de periode 1996 tot 2006.1 Uit nationale Deense registratiebestanden werden gegevens gekoppeld over valproïnezuurgebruik tijdens de zwangerschap en diagnosen van autismespectrumstoornissen bij kinderen. Psychiatrische diagnosen werden gedefinieerd op basis van de tiende versie van de ’International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems’ (ICD-10).2 Tot autismespectrumstoornissen werden gerekend autistische stoornis ofwel kinderautisme, syndroom van Asperger, atypisch autisme, en andere of niet-gespecificeerde pervasieve ontwikkelingsstoornissen. De belangrijkste primaire uitkomstmaat was het absolute risico (cumulatieve incidentie) op een autismespectrumstoornis bij kinderen die prenataal waren blootgesteld aan valproïnezuur. In de analyse werd rekening gehouden met diverse mogelijk verstorende factoren. De kinderen werden gevolgd tot het moment dat de diagnose autismespectrumstoornis werd gesteld, tot ze emigreerden of overleden, of tot 31 december 2010.

Resultaat. Gedurende de onderzoeksperiode werden 655.615 kinderen geboren in Denemarken en hiervan kregen 5.437 kinderen een diagnose autismespectrumstoornis. Aan het einde van de periode waarin de kinderen werden gevolgd, was hun gemiddelde leeftijd 8,84 jaar. In totaal hadden 508 kinderen die prenataal waren blootgesteld aan valproïnezuur een diagnose autismespectrumstoornis gekregen. De onderzoekers berekenden dat dit overeenkwam met een absoluut risico AR 4,42% (95%BI=2,59-7,46) op een autismespectrumstoornis en een AR 2,50% op kinderautisme. Als de analyse werd beperkt tot de 6.584 kinderen waarvan de moeders epilepsie hadden, dan was bij kinderen die prenataal waren blootgesteld aan valproïnezuur het AR op een autismespectrumstoornis 4,15% (2,20-7,81) en het AR op kinderautisme 2,95%, tegenover respectievelijk AR 2,44% (1,88-3,16) en AR 1,02% bij kinderen die niet waren blootgesteld aan valproïnezuur.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van valproïnezuur door zwangere vrouwen is geassocieerd met een significante toename van autismespectrumstoornissen en kinderautisme bij het nageslacht. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die anti-epileptica gebruiken, moeten deze gegevens worden afgewogen tegen de voordelen van behandeling met valproïnezuur vanwege epilepsie.

Plaatsbepaling
De resultaten van dit observationele onderzoek tonen dat het gebruik van prenataal valproïnezuur is geassocieerd met een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen en kinderautisme. Sterke punten van dit onderzoek zijn de grootte van het cohort, de lange vervolgduur en het gegeven dat in de analysen kon worden gecorrigeerd voor mogelijke confounders.3 Daarentegen kon onvoldoende rekening worden gehouden met andere mogelijk voorgeschreven geneesmiddelen, foliumzuurgebruik en de dosering valproïnezuur. Daarmee is onder meer niet duidelijk of bijvoorbeeld lagere doseringen wel veilig zijn. Desalniettemin dienen de resultaten van dit onderzoek, tezamen met de andere bekende ernstige bijwerkingen van valproïnezuur, te worden besproken met vrouwen met een kinderwens die anti-epileptica gebruiken. Daarbij geldt voor valproïnezuur een negatief advies in het eerste trimester van de zwangerschap.