Richtlijnen depressie bij jeugdigen

Op 11 september 2008 is door de stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling GGZ een conceptrichtlijn uitgebracht over de behandeling van depressie bij jeugdigen van 6-18 jaar.1 Naast hoofdstukken over het klinische beeld, screening, psychotherapie, combinatiebehandeling en gezinscontext, is er aandacht voor biologische en/of medicamenteuze behandeling. In de paragraaf over tricyclische antidepressiva wordt het voorschrijven van deze middelen aan kinderen en adolescenten met een depressie afgeraden, omdat tricyclische antidepressiva enerzijds niet werkzamer zijn dan placebo en anderzijds aanzienlijke bijwerkingen hebben.
  ?
De paragraaf over selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) baseert zich primair op het systematische literatuuroverzicht dat in de Cochrane-bibliotheek verscheen, omdat dat het meest uitvoerige is en methodologisch het beste is onderbouwd.2 In dat overzicht zijn 12 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen en er wordt geconcludeerd dat de kans op respons (vermindering van depressieve symptomen) bij SSRI's iets groter is dan bij placebo (RR 1,28 [95%BI=1,17-1,41]). Fluoxetine (merkloos, Prozac®) was de enige SSRI waarmee in drie onderzoeken, zowel bij kinderen als bij adolescenten, een significante vermindering van depressieve symptomen werd bereikt (RR 1,86 [1,49-2,32]). Het effect bij kinderen (RR 2,43) was iets groter dan bij adolescenten (RR 1,74). Terwijl er een verhoogd risico op suïcidale gedachten of een suïcidepoging was voor de hele groep SSRI's in vergelijking met placebo (RR 1,80 [1,19-2,72]), was deze toename voor fluoxetine niet-significant. Opgemerkt wordt dat er methodologische kanttekeningen zijn geplaatst bij de gerandomiseerde onderzoeken die in het overzicht zijn opgenomen.1 In de Richtlijn wordt vervolgens geconcludeerd dat is aangetoond dat behandeling met fluoxetine van zowel kinderen als adolescenten met een depressie, vaker leidt tot een klinische respons dan behandeling met placebo. Daaraan wordt toegevoegd dat het effect van de overige SSRI's (citalopram (merkloos, Cipramil®), paroxetine (merkloos, Seroxat®) en sertraline (merkloos, Zoloft®) op vermindering van depressieve symptomen niet-significant verschilt van placebo. Voorts is aangetoond dat er een verhoogd risico is op suïcidale gedachten en intenties, en suïcidale handelingen en zelfbeschadigingsgedrag bij patiënten die worden behandeld met fluoxetine in vergelijking met placebo, maar het verschil is niet-significant. Er zijn in de gerandomiseerde onderzoeken geen geslaagde suïcides gerapporteerd. Aangeraden wordt om bij een matig-ernstige tot ernstige depressie te beginnen met fluoxetine, aangevuld met psycho-educatie en eventueel cognitieve gedragstherapie.
  ?
Het voorschrijven van venlafaxine (Efexor®) en mirtazapine (merkloos, Remeron®) aan kinderen en adolescenten met een depressie wordt ontraden vanwege het ontbreken van aangetoonde werkzaamheid. Daar komt bij dat venlafaxine het risico op suïcidale gedachten en handelingen verhoogt. Voorts is het niet aannemelijk dat lithium effectief is. Ook wordt het gebruik van sint-janskruid ontraden omdat de werkzaamheid hiervan niet is onderzocht. 

 


Het is opmerkelijk dat medicamenteuze behandeling van depressie bij jeugdigen de eerstekeuzebehandeling in de Richtlijn is en dat men bewezen acht dat fluoxetine vaker tot een klinische respons leidt dan placebo. De auteurs van het systematische literatuuroverzicht waarop de Richtlijn zich baseert, zijn veel kritischer over de effecten. Zij zijn van mening dat voorzichtigheid op zijn plaats is bij de interpretatie van de uitkomsten van de onderzoeken.
In de Richtlijn en het literatuuroverzicht worden drie gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met fluoxetine bij jeugdigen met depressie besproken.3-5 Een vierde onderzoek dat geen voor de meta-analyse bruikbare uitkomstmaten gebruikte, toonde geen positieve resultaten.6 De resultaten van deze onderzoeken kunnen in grote mate zijn vertekend door de methodologische beperkingen van de onderzoeken. In het eerste onderzoek bij 96 jeugdigen (8-18 jaar) was er na acht weken behandeling geen significant verschil op één van de twee primaire uitkomstmaten, namelijk het percentage patiënten dat op de 'Clinical Global Impression' (CGI, een beoordelingsschaal voor artsen, schaal 1-7) zeer veel (2 punten) of veel (1 punt) was verbeterd bij een 'intention-to-treat'-analyse.3 De onderzoekers hebben onvoldoende aandacht besteed aan het risico dat bijwerkingen de kans op blindering vergroten.7 In het gepubliceerde artikel zijn andere primaire uitkomstmaten gebruikt dan in het onderzoeksprotocol waren beschreven.7 In het tweede onderzoek bij 219 jeugdigen (8-18 jaar) met depressie was er na negen weken behandeling geen verschil in de primaire uitkomstmaat, namelijk respons.4 Deze uitkomstmaat was gedefinieerd als het percentage patiënten met >30% afname op de 'Children’s Depression Rating Scale-Revised' (CDRS-R, spreiding 17-85), een door de arts ingevulde ernstmaat voor depressie. Ook in subgroepen van patiënten werd geen verschil in respons gevonden.4 De onderzoekers bespreken deze resultaten adequaat, maar schrijven niettemin in de samenvatting van het artikel dat fluoxetine goed wordt verdragen en effectief is bij de behandeling van jeugdigen met depressieve stoornis.4 In het derde onderzoek bij 439 adolescenten (12-17 jaar) met depressieve stoornis is de werkzaamheid van fluoxetine, cognitieve gedragstherapie, de combinatie van beide en placebo vergeleken.5 Na 12 weken bleek dat de combinatie de beste resultaten opleverde op de primaire uitkomstmaat, de verandering van één of twee punten op de CGI, namelijk 71% van de patiënten toonde een positieve respons. Van de verschillende paarsgewijze vergelijkingen die werden verricht, viel op dat er geen verschil was tussen fluoxetine en placebo.7 De kritiek op dit onderzoek is dat het combineren van geblindeerde en niet-geblindeerde onderzoeksarmen methodologisch onjuist is. Het feit dat de medicamenteuze onderzoeksarmen niet waren geblindeerd kan ten onrechte tot positieve resultaten hebben geleid.8 Voorts kan worden betwijfeld of het statistisch significante verschil ook klinisch relevant is.
Naast de hierboven genoemde beperkingen is sprake van een grote mate van uitval in de onderzoeken, is er een grote respons op placebo, komen frequent ernstige bijwerkingen (suïcidaliteit) voor en zijn alle onderzoeken kortetermijnonderzoeken. De drie besproken onderzoeken waren geheel of gedeeltelijk gesponsord door de fabrikant.3-5
Eerder is al vastgesteld dat het gebruik van antidepressiva bij jeugdigen met depressie is geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidaliteit (Gebu 2004; 38: 81-84 en Gebu 2007; 41: 132-133). De methodologische beperkingen van de nu genoemde onderzoeken zijn in 2004 in diverse toonaangevende tijdschriften besproken (Gebu 2004; 38: 81-84) en toen is vastgesteld dat deze beperkingen het trekken van duidelijke conclusies in de weg staan. Nu er, vijf jaar later, nog geen nieuw onderzoek is gepubliceerd, is deze situatie natuurlijk niet veranderd. De methodologische beperkingen van de onderzoeken geven aanleiding tot de constatering dat er geen definitieve bewijzen zijn dat de behandeling met antidepressiva van jeugdigen met depressie werkzaam is.

 


 


  1. Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling GGZ. Richtlijn Addendum depressie bij jeugd. CBO/Trimbos-instituut, conceptversie 11 september 2008.?
  2. Hetrick SE, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depressive disorders in children and adolescents (review). Cochrane database Syst Rev, 2007: CD004851.?
  3. Emslie GJ, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 1031-1037.?
  4. Emslie GJ, et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 1205-1215.?
  5. Marsh J, et al. For the Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) Team. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. JAMA 2004; 292: 807-820.?
  6. Simeon JG, et al. Adolescent depression: a placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1990; 14: 791-795.?
  7. Jureidini JN, et al. Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ 2004; 328: 879-883.?
  8. Lenzer J. Truly independent research? BMJ 2008; 337: 602-606.   

Auteurs

  • dr D. Bijl