Reverse-transcriptaseremmers bij chronische hepatitis B

De virologische, serologische en biochemische respons van de reverse-transcriptaseremmers is onderzocht in diverse gerandomiseerde fase 3-onderzoeken.² Studies op harde eindpunten zoals levercirrose, hepatocellulair carcinoom en mortaliteit zijn niet beschikbaar en vooral op ethische gronden ook moeilijk uitvoerbaar. Over de effectiviteit op harde eindpunten is wel veel informatie beschikbaar uit observationele onderzoeken, waarmee effectiviteit niet kan worden bewezen, maar wel aannemelijk kan worden gemaakt.

Effectiviteit bij de preventie van hepatocellulair carcinoom

In een recente netwerk meta-analyse is bij niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis B de effectiviteit van tenofovir disoproxil, entecavir en andere reverse-transcriptaseremmers vergeleken met betrekking tot de preventie van hepatocellulair carcinoom.⁹ Er werden 27 studies geïncludeerd. Alle studies waren cohortstudies en het totale aantal patiënten met chronische hepatitis B was 52.373. De uitkomstmaat was de incidentiedichtheid (ofwel incidentiesnelheid), die wordt berekend door het aantal nieuwe gevallen te delen door het aantal geobserveerde persoonsjaren. De incidentiedichtheid van hepatocellulair carcinoom bij de met entecavir of tenofovir disoproxil behandelde patiënten was respectievelijk 2,78 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2,21 tot 3,40) en 2,59 (1,51 tot 3,96) per 100 persoonsjaren bij patiënten met pre-existente cirrose en 0,49 (0,32 tot 0,68) en 0,30 (0,06 tot 0,70) per 100 persoonsjaren bij patiënten zonder pre-existente cirrose. Voor de netwerk meta-analyse konden 20 studies worden gebruikt voor het bepalen van het risico op hepatocellulair carcinoom. Het effect op de reductie van het risico op hepatocellulair carcinoom was voor entecavir en tenofovir disoproxil significant groter dan voor de oudere reverse-transcriptaseremmers adefovir en lamivudine. De hazard ratio (HR) voor entecavir ten opzichte van adefovir en lamivudine was 0,60 (0,40 tot 0,90) en voor tenofovir disoproxil ten opzichte van adefovir en lamivudine 0,56 (0,35 tot 0,89). Er werd geen verschil gevonden tussen entecavir en tenofovir disoproxil (HR 0,92 [0,71 tot 1,20]) ongeacht pre-existente cirrose.⁹

Effectiviteit gemeten als virologische respons 

In een recente systematische review en meta-analyse is de virologische respons van tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil en entecavir bij chronische hepatitis B vergeleken.¹⁰ De in deze meta-analyse bekeken artikelen bestonden uit 13 gerandomiseerde onderzoeken, 14 cohortstudies en een dwarsdoorsnedeonderzoek. Er konden geen studies worden geïncludeerd waarin de virologische respons van tenofovir alafenamide werd vergeleken met die van entecavir.

Verschil tenofovir disoproxil en entecavir

In 17 studies (4 gerandomiseerde en 13 observationele) is het verschil in virologische respons onderzocht tussen patiënten behandeld met tenofovir disoproxil en patiënten behandeld met entecavir. Bij tenofovir disoproxil werd een grotere complete virologische respons gezien dan bij entecavir. Dit verschil was echter niet op alle tijdstippen statistisch significant. De odds ratio (OR) na 12 weken was 1,12 (0,89 tot 1,41), na 24 weken 1,33 (1,1 tot 1,61), na 48 weken 1,62 (1,16 tot 2,25), na 72 weken 1,43 (0,78 tot 2,6) en na 96 weken 1,56 (0,87 tot 2,81). 

Verschil tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide

In vijf gerandomiseerde onderzoeken werd het verschil in complete virologische respons tussen tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide onderzocht. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden. Na 48 weken was de odds ratio 0,97 (0,83 tot 1,14).

Tabel 1. Bijwerkingen van de eerste keuze reverse-transcriptaseremmers zoals vermeld in het Informatorium Medicamentorum^11,6,7,8

ALAT: alanine aminotransferase

Tenofovir disoproxil kan nierschade veroorzaken door proximale niertubulopathie. In de meeste gevallen is deze reversibel na staken van de behandeling. In de praktijk kan deze bijwerking een reden zijn om over te stappen naar tenofovir alafenamide. Bij patiënten met hepatitis B daalt de nierfunctie bij behandeling met tenofovir disoproxil aanvankelijk met ongeveer 3,9 ml/min/1,73 m² na de eerste 4 weken en vervolgens met 0,74 ml/min/1,73 m² per jaar. De fabrikant adviseert bij patiënten zonder renale risicofactoren controle van de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling, na 2 tot 4 weken en na 3 maanden behandeling, en vervolgens elke 3 tot 6 maanden.⁶

Reverse-transcriptaseremmers 

Reverse-transcriptaseremmers werden oorspronkelijk ontwikkeld om een hiv-infectie te behandelen. Er volgde een uitbreiding van de registratie met de behandeling van chronische hepatitis B in de eerste twee decennia van de 21e eeuw. De laatste jaren hebben reverse-transcriptaseremmers de plek van peginterferon-alfa als eerste keus geneesmiddel bij chronische hepatitis B overgenomen.^1,2,3

Tenofovir alafenamide is een prodrug van tenofovir. Het zou een aantal voordelen hebben in vergelijking met tenofovir disoproxil zoals grotere stabiliteit in plasma, hogere spiegels in de lever, en minder bijwerkingen zoals nefrotoxiciteit en vermindering botdichtheid.¹²

Wat is hepatitis B?

Hepatitis B is een leverontsteking die wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus. Hepatitis B wordt overgedragen door onveilig seksueel contact, bloedcontact of bloedproducten. Daarnaast zijn er risico’s tijdens de bevalling. De baby loopt het risico door bloedcontact besmet te raken met het hepatitis B-virus en daardoor chronisch drager te worden. De kans op overdracht varieert van 70-90% bij een HBeAg (hepatitis B-envelop-antigeen)-positieve moeder tot 10-15% bij HBeAg-negativiteit.⁵
De meeste mensen krijgen geen ziekteverschijnselen. Van alle volwassenen geneest 90 tot 95% volledig van acute hepatitis B. 

Bij acute hepatitis B is behandeling met geneesmiddelen meestal niet nodig. Bij 5 tot 10% van de mensen die besmet zijn geraakt, ontstaat een chronische infectie. Hepatitis B wordt chronisch genoemd als het HBsAg (hepatitis B-surface-antigeen) meer dan 6 maanden in het bloed aanwezig blijft. Er is sprake van een actieve hepatitis als naast HBsAg-positiviteit ook sprake is van een verhoogde hepatitis B-virus-DNA-concentratie (≥ 2000 IU/ml) en een ALAT boven de normaalwaarde.
Bij 70% van de chronisch geïnfecteerde patiënten is er sprake van dragerschap, een inactieve chronische hepatitis B-infectie, en is behandeling niet nodig. Alleen patiënten met een actieve chronische hepatitis B-infectie moeten worden behandeld.^5,13 Onbehandeld ontstaat na 5 tot 25 jaar bij ongeveer 20% van de volwassen patiënten met een actieve chronische hepatitis B-infectie irreversibele levercirrose. Bij circa 10% van de patiënten met levercirrose ontstaat binnen 5 jaar een hepatocellulair carcinoom.¹³ Wereldwijd zijn meer dan 240 miljoen mensen geïnfecteerd met chronische hepatitis B. In Nederland dragen circa 40.000 mensen het hepatitis B-virus bij zich. Het betreft veelal immigranten uit een land waar hepatitis B endemisch is. 

Behandeling van actieve chronische hepatitis B 

De behandeling met reverse-transcriptaseremmers is gericht op klaring van het virus, gedefinieerd als seroconversie van het HBsAg en een niet-detecteerbare virusconcentratie (serum hepatitis B-DNA). Het uiteindelijke doel is het voorkomen van cirrose en levercelcarcinoom. Bij circa 35% van de patiënten wordt genezing bereikt. Bij de overige 65% wordt geprobeerd in elk geval een inactieve chronische fase te induceren, om zo het risico op cirrose en levercelcarcinoom te verkleinen. Dit lukt bij 90% van deze patiëntengroep.¹³ De behandeling met reverse-transcriptaseremmers kan zeer lang tot zelfs levenslang duren.²
Er is ook een vaccin beschikbaar tegen hepatitis B. Kinderen die zijn geboren vanaf 2011 worden met 3, 5 en 11 maanden gevaccineerd via het Rijksvaccinatieprogramma.⁴

Dosering en kosten

Tabel 2. Dosering en kosten van de reverse-transcriptaseremmers¹¹

*gebaseerd op de in april 2022 in de G-Standaard vermelde inkoopprijs, berekend met behulp van de ‘defined daily dose’ (DDD)