In het kort Lees artikel

Reverse-transcriptaseremmers bij chronische hepatitis B


De antivirale reverse-transcriptaseremmers entecavir, tenofovir alafenamide en tenofovir disoproxil worden aanbevolen als behandeling van eerste keuze bij chronische hepatitis B. Het doel van de behandeling is het voorkomen van hepatocellulair carcinoom. Omdat volledige genezing in tegenstelling tot bij hepatitis C veelal niet mogelijk is, moeten de reverse-transcriptaseremmers soms zeer langdurig of zelfs levenslang worden gebruikt. Uit onderzoek blijkt dat entecavir, tenofovir alafenamide en tenofovir disoproxil wat betreft virologische respons en de effectiviteit ten aanzien van het verminderen van het risico op hepatocellulair carcinoom onderling weinig lijken te verschillen.

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Op basis van een meta-analyse van gerandomiseerde en observationele studies kan nog geen duidelijke conclusie worden getrokken over een verschil in virologische respons tussen tenofovir disoproxil en entecavir, en tussen tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide.
  • Over een verschil in de reductie van het risico op de complicatie hepatocellulair carcinoom bij hepatitis B kunnen slechts beperkt conclusies worden getrokken omdat er alleen cohortonderzoek is gepubliceerd met tenofovir disoproxil, entecavir, en de oudere middelen adefovir en lamivudine.
  • Tenofovir disoproxil en entecavir lijken het risico op hepatocellulair carcinoom meer te verminderen dan de oudere reverse-transcriptaseremmers adefovir en lamivudine, er lijkt geen verschil te zijn tussen tenofovir disoproxil en entecavir.

Voor de toepassing bij chronische hepatitis B zijn vijf reverse-transcriptaseremmers geregistreerd, namelijk adefovir, entecavir, lamivudine, tenofovir alafenamide en tenofovir disoproxil. Reverse-transcriptaseremmers remmen de activiteit van het enzym reverse-transcriptase, een DNA-polymerase dat nodig is voor de replicatie van het hiv- of van het hepatitisvirus. Deze geneesmiddelen werden in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van een hiv-infectie.1,2,3 Volgens de richtlijnen zijn entecavir, tenofovir alafenamide en tenofovir disoproxil behandeling van eerste keuze bij chronische hepatitis B vanwege de geringere kans op resistentie ten opzichte van adefovir en lamivudine.2,3,1 Tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide zijn prodrugs en worden in het lichaam omgezet naar de farmacologisch actieve component tenofovir. De effectiviteit van entecavir, tenofovir alafenamide en tenofovir disoproxil onderling lijkt weinig te verschillen. 

Hepatitis B is een besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus en wordt overgedragen door onveilig seksueel contact, bloedcontact of bloedproducten, en placentaire overdracht. Wereldwijd hebben meer dan 240 miljoen mensen een chronische hepatitis B-infectie, in Nederland zijn dat er ongeveer 40.000. Er is een vaccin tegen hepatitis B beschikbaar. Kinderen die zijn geboren vanaf 2011 worden met 3, 5 en 11 maanden gevaccineerd via het Rijksvaccinatieprogramma.4 Alleen patiënten met een actieve chronische hepatitis B-infectie moeten worden behandeld en het doel van de behandeling is het voorkomen van hepatocellulair carcinoom.5 De therapie moet worden ingesteld door artsen met ervaring op het gebied van de behandeling van hepatitis B.6,7,8

In onderzoek wordt de effectiviteit van antivirale geneesmiddelen vastgesteld door het bepalen van de complete virologische respons (CVR), serologische respons, biochemische respons en soms histochemische respons. Bij het bepalen van de effectiviteit van antivirale geneesmiddelen bij hepatitis B wordt de virologische respons gedefinieerd als niet-meetbare hepatitis B-virus (HBV)-DNA-spiegels bepaald met een gevoelige PCR-test. Serologische respons is het verdwijnen van het hepatitis B-surface-antigeen (HBsAG-seroconversie) en verschijnen van antistoffen (anti-HBc en anti-HBs). Biochemische respons is het normaliseren van de spiegel van het leverenzym alanine aminotransferase (ALAT). Histologische respons is de mate waarin necroinflammatie en leverfibrose afneemt.2

De virologische, serologische en biochemische respons van de reverse-transcriptaseremmers is onderzocht in diverse gerandomiseerde fase 3-onderzoeken.2 Studies op harde eindpunten zoals levercirrose, hepatocellulair carcinoom en mortaliteit zijn niet beschikbaar en vooral op ethische gronden ook moeilijk uitvoerbaar. Over de effectiviteit op harde eindpunten is wel veel informatie beschikbaar uit observationele onderzoeken, waarmee effectiviteit niet kan worden bewezen, maar wel aannemelijk kan worden gemaakt.

Effectiviteit bij de preventie van hepatocellulair carcinoom

In een recente netwerk meta-analyse is bij niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis B de effectiviteit van tenofovir disoproxil, entecavir en andere reverse-transcriptaseremmers vergeleken met betrekking tot de preventie van hepatocellulair carcinoom.9 Er werden 27 studies geïncludeerd. Alle studies waren cohortstudies en het totale aantal patiënten met chronische hepatitis B was 52.373. De uitkomstmaat was de incidentiedichtheid (ofwel incidentiesnelheid), die wordt berekend door het aantal nieuwe gevallen te delen door het aantal geobserveerde persoonsjaren. De incidentiedichtheid van hepatocellulair carcinoom bij de met entecavir of tenofovir disoproxil behandelde patiënten was respectievelijk 2,78 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2,21 tot 3,40) en 2,59 (1,51 tot 3,96) per 100 persoonsjaren bij patiënten met pre-existente cirrose en 0,49 (0,32 tot 0,68) en 0,30 (0,06 tot 0,70) per 100 persoonsjaren bij patiënten zonder pre-existente cirrose. Voor de netwerk meta-analyse konden 20 studies worden gebruikt voor het bepalen van het risico op hepatocellulair carcinoom. Het effect op de reductie van het risico op hepatocellulair carcinoom was voor entecavir en tenofovir disoproxil significant groter dan voor de oudere reverse-transcriptaseremmers adefovir en lamivudine. De hazard ratio (HR) voor entecavir ten opzichte van adefovir en lamivudine was 0,60 (0,40 tot 0,90) en voor tenofovir disoproxil ten opzichte van adefovir en lamivudine 0,56 (0,35 tot 0,89). Er werd geen verschil gevonden tussen entecavir en tenofovir disoproxil (HR 0,92 [0,71 tot 1,20]) ongeacht pre-existente cirrose.9

Effectiviteit gemeten als virologische respons 

In een recente systematische review en meta-analyse is de virologische respons van tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil en entecavir bij chronische hepatitis B vergeleken.10 De in deze meta-analyse bekeken artikelen bestonden uit 13 gerandomiseerde onderzoeken, 14 cohortstudies en een dwarsdoorsnedeonderzoek. Er konden geen studies worden geïncludeerd waarin de virologische respons van tenofovir alafenamide werd vergeleken met die van entecavir.

Verschil tenofovir disoproxil en entecavir

In 17 studies (4 gerandomiseerde en 13 observationele) is het verschil in virologische respons onderzocht tussen patiënten behandeld met tenofovir disoproxil en patiënten behandeld met entecavir. Bij tenofovir disoproxil werd een grotere complete virologische respons gezien dan bij entecavir. Dit verschil was echter niet op alle tijdstippen statistisch significant. De odds ratio (OR) na 12 weken was 1,12 (0,89 tot 1,41), na 24 weken 1,33 (1,1 tot 1,61), na 48 weken 1,62 (1,16 tot 2,25), na 72 weken 1,43 (0,78 tot 2,6) en na 96 weken 1,56 (0,87 tot 2,81). 

Verschil tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide

In vijf gerandomiseerde onderzoeken werd het verschil in complete virologische respons tussen tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide onderzocht. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden. Na 48 weken was de odds ratio 0,97 (0,83 tot 1,14).


Tabel 1. Bijwerkingen van de eerste keuze reverse-transcriptaseremmers zoals vermeld in het Informatorium Medicamentorum11,6,7,8

Reverse-transcriptaseremmer

Bijwerkingen > 10%

Bijwerkingen > 1% en < 10%

Tenofovir disoproxil 

hypofosfatemie (als gevolg van proximale niertubulopathie), maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree), duizeligheid, huiduitslag en asthenie

flatulentie, buikpijn, opgezette buik, hoofdpijn, vermoeidheid en verhoogde transaminasewaarden

Tenofovir alafenamide

hoofdpijn

maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree, flatulentie, buikpijn, opgezette buik), vermoeidheid, duizeligheid, huiduitslag, jeuk, gewrichtspijn en stijging van ALAT-waarden

Entecavir

neutropenie (bij kinderen)

hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, slapeloosheid, slaperigheid en stijging van ALAT-waarden

ALAT: alanine aminotransferase

Tenofovir disoproxil kan nierschade veroorzaken door proximale niertubulopathie. In de meeste gevallen is deze reversibel na staken van de behandeling. In de praktijk kan deze bijwerking een reden zijn om over te stappen naar tenofovir alafenamide. Bij patiënten met hepatitis B daalt de nierfunctie bij behandeling met tenofovir disoproxil aanvankelijk met ongeveer 3,9 ml/min/1,73 m2 na de eerste 4 weken en vervolgens met 0,74 ml/min/1,73 m2 per jaar. De fabrikant adviseert bij patiënten zonder renale risicofactoren controle van de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling, na 2 tot 4 weken en na 3 maanden behandeling, en vervolgens elke 3 tot 6 maanden.6


Falen van de therapie wordt gedefinieerd als het onvoldoende dalen of zelfs stijgen van de hepatitis B-virus-DNA-spiegels. Therapieontrouw is een belangrijke oorzaak voor het falen van de therapie met reverse-transcriptaseremmers, daarom moet worden nagegaan of patiënten voldoende therapietrouw zijn. Bij behandeling met tenofovir (disoproxil of alafenamide) kunnen er plasmaspiegels worden bepaald om therapietrouw te bevestigen. De aanwezigheid van resistente varianten van het hepatitis B-virus moet worden uitgesloten met behulp van een resistentiemutatieanalyse. Bij resistentie moet vervolgens worden onderzocht welke reverse-transcriptaseremmer of combinaties wel effectief zouden kunnen zijn.3

Reverse-transcriptaseremmers 

Reverse-transcriptaseremmers werden oorspronkelijk ontwikkeld om een hiv-infectie te behandelen. Er volgde een uitbreiding van de registratie met de behandeling van chronische hepatitis B in de eerste twee decennia van de 21e eeuw. De laatste jaren hebben reverse-transcriptaseremmers de plek van peginterferon-alfa als eerste keus geneesmiddel bij chronische hepatitis B overgenomen.1,2,3

Tenofovir alafenamide is een prodrug van tenofovir. Het zou een aantal voordelen hebben in vergelijking met tenofovir disoproxil zoals grotere stabiliteit in plasma, hogere spiegels in de lever, en minder bijwerkingen zoals nefrotoxiciteit en vermindering botdichtheid.12

Wat is hepatitis B?

Hepatitis B is een leverontsteking die wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus. Hepatitis B wordt overgedragen door onveilig seksueel contact, bloedcontact of bloedproducten. Daarnaast zijn er risico’s tijdens de bevalling. De baby loopt het risico door bloedcontact besmet te raken met het hepatitis B-virus en daardoor chronisch drager te worden. De kans op overdracht varieert van 70-90% bij een HBeAg (hepatitis B-envelop-antigeen)-positieve moeder tot 10-15% bij HBeAg-negativiteit.5
De meeste mensen krijgen geen ziekteverschijnselen. Van alle volwassenen geneest 90 tot 95% volledig van acute hepatitis B. 

Bij acute hepatitis B is behandeling met geneesmiddelen meestal niet nodig. Bij 5 tot 10% van de mensen die besmet zijn geraakt, ontstaat een chronische infectie. Hepatitis B wordt chronisch genoemd als het HBsAg (hepatitis B-surface-antigeen) meer dan 6 maanden in het bloed aanwezig blijft. Er is sprake van een actieve hepatitis als naast HBsAg-positiviteit ook sprake is van een verhoogde hepatitis B-virus-DNA-concentratie (≥ 2000 IU/ml) en een ALAT boven de normaalwaarde.
Bij 70% van de chronisch geïnfecteerde patiënten is er sprake van dragerschap, een inactieve chronische hepatitis B-infectie, en is behandeling niet nodig. Alleen patiënten met een actieve chronische hepatitis B-infectie moeten worden behandeld.5,13 Onbehandeld ontstaat na 5 tot 25 jaar bij ongeveer 20% van de volwassen patiënten met een actieve chronische hepatitis B-infectie irreversibele levercirrose. Bij circa 10% van de patiënten met levercirrose ontstaat binnen 5 jaar een hepatocellulair carcinoom.13 Wereldwijd zijn meer dan 240 miljoen mensen geïnfecteerd met chronische hepatitis B. In Nederland dragen circa 40.000 mensen het hepatitis B-virus bij zich. Het betreft veelal immigranten uit een land waar hepatitis B endemisch is. 

Behandeling van actieve chronische hepatitis B 

De behandeling met reverse-transcriptaseremmers is gericht op klaring van het virus, gedefinieerd als seroconversie van het HBsAg en een niet-detecteerbare virusconcentratie (serum hepatitis B-DNA). Het uiteindelijke doel is het voorkomen van cirrose en levercelcarcinoom. Bij circa 35% van de patiënten wordt genezing bereikt. Bij de overige 65% wordt geprobeerd in elk geval een inactieve chronische fase te induceren, om zo het risico op cirrose en levercelcarcinoom te verkleinen. Dit lukt bij 90% van deze patiëntengroep.13 De behandeling met reverse-transcriptaseremmers kan zeer lang tot zelfs levenslang duren.2
Er is ook een vaccin beschikbaar tegen hepatitis B. Kinderen die zijn geboren vanaf 2011 worden met 3, 5 en 11 maanden gevaccineerd via het Rijksvaccinatieprogramma.4

Dosering en kosten

Tabel 2. Dosering en kosten van de reverse-transcriptaseremmers11

Reverse-transcriptaseremmer

Toedieningsvorm en sterkte

Dosering

Kosten* per 30 dagen (€)

Entecavir (Baraclude®, merkloos)

tablet 0,5 of 1 mg

1 dd 1 mg (leverdecompensatie)

1 dd 0,5 mg (geen leverdecompensatie)

8,95 - 244,61 (merkloos)

244,61 (merk)

Tenofovir alafenamide (Vemlidy®)

tablet 25 mg

1 dd 25 mg

322,22

Tenofovir disoproxil (Viread®, merkloos)

tablet 245 mg

1 dd 245 mg

12,89 - 120,00 (merkloos)

160,50 (merk)

*gebaseerd op de in april 2022 in de G-Standaard vermelde inkoopprijs, berekend met behulp van de ‘defined daily dose’ (DDD)

Onderzoeksdetails

Netwerk meta-analyse tenofovir disoproxil en entecavir9
Opzet: systematische review en netwerk meta-analyse 
Primair(e) eindpunt(en): incidentie hepatocellulair carcinoom bij verschillende behandelmethoden en het risico op hepatocellulair carcinoom bij de verschillende behandelmethoden
Insluitingscriteria: gerandomiseerde of cohortonderzoeken met patiënten met de diagnose chronische hepatitis B die niet eerder met antivirale middelen werden behandeld. Vervolgens behandeling met tenofovir disoproxil of entecavir monotherapie en als uitkomst diagnose hepatocellulair carcinoom
Aantal geanalyseerde artikelen: na selectie uit 3.113 artikelen werden 27 studies geïncludeerd
Aantal patiënten: 52.373 patiënten met chronische hepatitis B 
Kwaliteitsnormen toegepast: Cochrane Collaboration’s tool voor randomized controlled trials en Newcastle-Ottawa Scale voor cohortstudies
Beperkingen genoemd door auteurs: alleen cohortstudies en geen gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar. Onvoldoende studies voor subgroepanalyses. Informatie over therapietrouw afwezig in de meeste studies. Niet alle studies vermelden persoonsjaren
Registratie protocol: PROSPERO No. CRD42019132954
Financiering: deze studie werd gefinancierd door National Natural Science Foundation of China (U1905205 and 81871316) en CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (2019RU022)
Belangenverstrengeling: geen van de auteurs
Meta-analyse tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide en entecavir10
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Primair(e) eindpunt(en): virologische respons
Insluitingscriteria: gerandomiseerd of observationeel onderzoek. Patiënten met chronische hepatitis B en gediagnosticeerd met behulp van een hepatitis B-virus-DNA-test. Gegevens over virologische respons en detectielimiet hepatitis B-virus-DNA-test bekend. Behandeling met tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide of entecavir of een combinatie
Belangrijke uitsluitingscriteria: patiënten met co-infecties zoals hiv en andere levervirussen
Aantal geanalyseerde artikelen: 28 van in totaal 8.624 studies, 13 gerandomiseerde onderzoeken, 14 cohortstudies en één dwarsdoorsnedeonderzoek
Aantal patiënten: vergelijking tenofovir disoproxil en entecavir: 3.792 patiënten in 17 studies. Vergelijking tenofovir disoproxil en tenofovir alafenamide: 5.192 patiënten in 5 studies
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA
Methoden vaststellen risico op bias: Newcastle-Ottawa scale (NOS), Cochrane ‘risk of bias tool’
Beperkingen genoemd door auteurs: leeftijd, geslacht, hepatitis B-antigeenstatus, stadium cirrose, hepatitis B-virus-DNA-spiegels voor therapie en duur therapie zijn factoren die de virologische respons kunnen beïnvloeden, maar niet zijn meegenomen in de meta-analyse
Registratie protocol: geen registratie protocol vermeld
Financiering: National Natural Science Foundation of China (No. 31770837)
Belangenverstrengeling: geen van de auteurs

  1. Zorginstituut Nederland. Farmacotherpateutisch Kompas. HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers en HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/hiv_nucleoside_reverse_transcriptaseremmers. en via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/hbv_nucleoside_reverse_transcriptaseremmers. Geraadpleegd op 10-04-2022 
  2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. 
  3. HBV richtsnoer. Via: https://www.hbvrichtsnoer.nl/. Geraadpleegd op 17-04-2022.
  4. RIVM. Hepatitis B-vaccinatie. Publicatie 08-10-2015. Wijziging 23-07-2021. Via: https://www.rivm.nl/hepatitis-b/hepatitis-b-vaccinatie-buiten-rijksvaccinatieprogramma. Geraadpleegd op 09-04-2022. 
  5. RIVM Hepatitis B. Via: https://www.rivm.nl/hepatitis-b. Wijziging 05-01-2022. Geraadpleegd op 09-04-2022.
  6. EMA. Viread® product information. Via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/viread. Geraadpleegd op 20-05-2022. 
  7. EMA. Vemlidy® product information. Via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vemlidy. Geraadpleegd op 28-05-2022. 
  8. EMA. Baraclude® product information. Via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/baraclude. Geraadpleegd op 28-05-2022.
  9. Huang ZH, Lu GY, Qiu LX, Zhong GH, Huang Y, Yao XM, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in antiviral treatment-naïve chronic hepatitis B patients treated with entecavir or tenofovir disoproxil fumarate: a network meta-analysis. BMC Cancer. 2022 Mar 17;22(1):287. doi: 10.1186/s12885-022-09413-7. 
  10. Ma X, Liu S, Wang M, Wang Y, Du S, Xin Y, et al. Tenofovir Alafenamide Fumarate, Tenofovir Disoproxil Fumarate and Entecavir: Which is the Most Effective Drug for Chronic Hepatitis B? A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Transl Hepatol. 2021 Jun 28;9(3):335-344. doi: 10.14218/JCTH.2020.00164. 
  11. G-Standaard en Informatorium Medicamentorum. Via: KNMP Kennisbank. Via: https://kennisbank.knmp.nl/search/results. Geraadpleegd op 27-04-2022.
  12. Buti M, Marcos-Fosch C, Esteban R. Nucleos(t)ide analogue therapy: The role of tenofovir alafenamide. Liver Int. 2021 Jun;41 Suppl 1:9-14. doi: 10.1111/liv.14848. 
  13. Numans ME, Perquin MJ, Van Putten AM, Richter C, Vrolijk JM, Sijbom M, et al. NHG-Standaard M22. Virushepatitis en andere leveraandoeningen. Maart 2016, in herziening. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/virushepatitis-en-andere-leveraandoeningen. Geraadpleegd op 10-04-2022.

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.