Reservemiddelen bij antibioticumresistentie in het ziekenhuis


Terug naar boven

De ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen is de afgelopen decennia spectaculair geweest. Minstens zo indrukwekkend bleek het arsenaal aan mechanismen dat bacteriën herbergen om voor antibiotica resistent te kunnen worden. De kosten van resistentie zijn moeilijk te schatten, maar moeten enorm zijn gezien de kosten van de moderne antibiotica die speciaal zijn ontwikkeld om nieuwe vormen van resistentie te omzeilen. De nieuwe en oudere antibiotica die, ondanks de ontwikkeling van multiresistentie, bij uitzondering nog effectief zijn, kunnen als reservemiddelen worden beschouwd.

Een 'reserve antimicrobieel middel' wordt uitsluitend voorgeschreven in situaties waarin de gebruikelijke middelen onvoldoende effectief zijn. Indicaties zijn een aangetoonde resistentieproblematiek of het niet kunnen bereiken van een voldoende effectieve concentratie in het infectiegebied. Beide indicaties kunnen met elkaar samenhangen. Omdat bacteriën ook voor reservemiddelen resistentie kunnen ontwikkelen, worden zij bij voorkeur niet voorgeschreven. Reservemiddelen komen pas in aanmerking als men een kweek en resistentiebepaling heeft laten verrichten.2

Aan dit onderwerp is eerder aandacht besteed in Gebu 1985; 19: 19-24. Daarin kwam een aantal algemene overwegingen voor het gebruik van antibiotica aan de orde, die met name betrekking hadden op de huisartsenpraktijk. Restrictief voorschrijven werd hierbij in verband gebracht met een beperking van de indicatiestelling, het toesnijden van de soort antibiotica op de behoefte van de patiëntenpopulatie en het beperkt beschikbaar stellen van reservemiddelen voor bijzondere indicaties.

In dit artikel wordt ingegaan op de positie en de toepassing van reserve-antibiotica, die als laatste redmiddel moeten worden gezien bij infecties die zijn veroorzaakt door bacteriën met een uitzonderlijk resistentieprofiel. Dergelijke bacteriestammen worden voornamelijk in het ziekenhuis aangetroffen.

 


Terug naar boven

Antibiotica zijn veelal van natuurlijke oorsprong, en worden geproduceerd door micro-organismen, vooral schimmels. Omdat ze al miljoenen jaren vrij in de natuur voorkomen, is er een natuurlijk evenwicht ontstaan tussen antibioticum producerende, resistente en gevoelige micro-organismen. In principe ligt de genetische informatie voor resistentie dus al in het milieu klaar.

In de medische praktijk treden nieuwe vormen van resistentie op de voorgrond door de selectie en de verspreiding van resistente bacteriestammen. De ervaring leert dat het na de introductie van een antibioticum doorgaans vijf tot tien jaar duurt, voordat er resistentie van enige omvang ontstaat. Als een antibioticum in verband met resistentie gedurende jaren niet wordt voorgeschreven, ziet men een afname van de resistentie. Het ontstaan van resistentie is afhankelijk van de verspreiding van de bacteriesoort, en de frequentie en het karakter van de klinische infectieproblematiek. Voorts is er een duidelijke samenhang tussen het kwantitatieve gebruik van een antibioticum en de frequentie van resistente stammen voor dat middel. Ook de aard van het resistentiemechanisme en de frequentie waarmee dit in de natuur al voorkomt, zijn van invloed.

Bacteriële resistentie tegen antibiotica is een wereldwijd probleem, maar kan van land tot land sterk verschillen. Door het toegenomen reizigersverkeer heeft men echter niet alleen te maken met importzíekten, maar ook met de introductie van 'resistentie-genen' en resistente bacteriestammen. De eerste penicillineresistente gonokokken kwamen uit het buitenland, en ook het plaatselijk opduiken van meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) blijkt vaak samen te hangen met de import vanuit een buitenlands ziekenhuis. Hetzelfde geldt voor penicillineresistente pneumokokken.

Ook in ons land ontwikkelt zich resistentie. Zo blijkt uit landelijke peilingen dat die onder meer optreedt bij verwekkers van urineweginfecties. Dergelijke peilingen kunnen als basis dienen voor het bijstellen van de vigerende therapeutische standaard. Men moet zich echter realiseren dat de peilingen zijn verricht in geselecteerde patiëntenpopulaties en niet zonder meer generaliseerbaar zijn naar de algemene praktijk. Tot nu toe hoeft men in de huisartsenpraktijk nog niet te komen tot een algemene toepassing van reserve-antibiotica, zoals de orale cefalosporinen of fluorochinolonen.4-6 Middelen, zoals trimethoprim en nitrofurantoïne, zijn nog steeds eerste keus.7

Ook frequent voorkomende luchtwegpathogenen, zoals pneumokokken en Haemophilus influenzae, kunnen resistentie vertonen. ß-Lactamasevormende H. influenzae komt in 6 tot 10% van de gevallen voor en penicillineresistentie bij pneumokokken in minder dan 1%.3 Alleen bij de empirische behandeling van zeer ernstige infecties, zoals sepsis en meningitis, die meestal in het ziekenhuis plaatsvindt, dient men hiermee rekening te houden.

Soms zal toch ook de huisarts worden geconfronteerd met een patiënt met een infectie die is veroorzaakt door een resistente bacteriestam. Risicofactoren hiervoor zijn een langdurig antibioticumgebruik, en een infectie die verband houdt met een voorafgaand ziekenhuisverblijf of die in het buitenland werd opgelopen. Het is aannemelijk dat, door de huidige tendens van een kortere opnameduur, infecties die in het ziekenhuis zijn ontstaan, pas manifest worden na ontslag.8 Bij patiënten met een infectie die niet reageert op de gebruikelijke behandeling en waarbij dergelijke risicofactoren aanwezig zijn, wordt geadviseerd eerst een kweek af te nemen en te behandelen op geleide van de uitslag van de resistentiebepaling. Het is zeer ongewenst dat de huisarts zonder resistentiebepaling dezelfde middelen gaat voorschrijven die de ziekenhuisspecialist als 'reservemiddelen' beschouwt. 

Door een beperkt gebruik van reserve-antibiotica kan de verspreiding van resistentie worden voorkomen, dan wel vertraagd. Een nationaal medisch en veterinair beleid is van het grootste belang om de ook in Nederland oprukkende resistentie tegen te gaan.9

 


Terug naar boven

In het ziekenhuis hangt resistentievorming samen met het antibioticagebruik, de hygiëne, de clustering van risicopatiënten en de prevalentie van ziekenhuisinfecties. Op de Intensive Care (IC)-afdelingen zijn de voorwaarden voor de aanwezigheid van resistente bacteriepopulaties voorhanden, waardoor men op het gebruik van reserve-antibiotica is aangewezen. Bij vrijwel alle IC-patiënten is de eerste verdedigingslinie doorbroken, en is de toegang voor commensale flora vrijgemaakt. Hoe langer de patiënt op de IC verblijft, des te groter wordt het risico van infectie, dat uiteindelijk kan oplopen tot 100%.10

Een onderzoek in acht Nederlandse ziekenhuizen liet zien, dat er forse verschillen kunnen bestaan tussen de resistentieprevalentie in een lokale situatie en de nationale cijfers.11 Resistente stammen zijn ongelijk verdeeld over de verschillende ziekenhuizen. De ervaring leert dat dit evenzeer geldt voor afzonderlijke afdelingen binnen een ziekenhuis. Verschillen in resistentieprevalentie worden vooral gezien bij antibiotica die in het ziekenhuis veel worden voorgeschreven, zoals amoxicilline en cefuroxim. Voor de patiënt op de IC met een infectie met een onbekende verwekker, bij wie een empirische behandeling is geïndiceerd, zal daarom frequent een beroep moeten worden gedaan op de reservemiddelen. De scheidingslijn tussen 'gewone' en reserve-antibiotica moet liggen op een niveau waarbij nog ongeveer 90% van de potentieel pathogene bacteriestammen, inclusief Pseudomonas, gevoelig is. Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa behoren tot de meest frequent geïsoleerde Gram-negatieve aërobe bacteriesoorten bij ziekenhuisinfecties op IC's.11 12 In de internationale literatuur is er veel aandacht voor de opkomst van vancomycineresistente enterokokken en van MRSA. In sommige landen nemen de MRSA de tweede plaats in als veroorzakers van ziekenhuisinfecties, maar in ons land komen dergelijke stammen slechts incidenteel voor (< 1%).3

Uit een onderzoek op acht Nederlandse IC's bleek de beperkte inzetbaarheid van een aantal belangrijke intraveneus toepasbare antibiotica. Voor alle Gram-negatieve aërobe staven werden de volgende resistentiepercentages gevonden: amoxicilline 69%, cefuroxim 43%, piperacilline 39%, cefotaxim 27%, gentamicine 15% en ceftazidim 13%. Alleen voor imipenem, ciprofloxacine en amikacine was minder dan 10% resistent.11 Op de IC zijn 'gewone' middelen, zoals piperacilline, cefotaxim en gentamicine, daarom alleen als monotherapie inzetbaar, indien door microbiologisch onderzoek bij de patiënt en/of op geleide van de IC-peilgegevens de gevoeligheid van de flora bekend is.

Om ervoor te zorgen dat niet iedere patiënt op de IC met een infectie nog slechts is aangewezen op reservemiddelen, dient er op deze afdelingen een rationeel voorschrijfbeleid te bestaan. Dit houdt onder meer in dat de lokale, geactualiseerde, peilgegevens beschikbaar moeten zijn en in het ziekenhuis bekend worden gemaakt.13 De mate waarin het antibioticumbeleid op de IC zal moeten verschillen van wat gebruikelijk is op de andere verpleegafdelingen, kan in een formularium worden vermeld. Dit beleid kan in fasen worden opgebouwd, op geleide van de schatting van het risico van kolonisatie en infectie door resistente micro-organismen. Een voorbeeld van een gefaseerd beleid is te zien in tabel 1, waarin de behandeling van een pneumonie wordt beschreven.14 Uitgaande van een conservatief regime tijdens de eerste 48 uur van opname, wordt stapsgewijs een regime ontwikkeld met een breed bereik voor de patiënt die langer dan drie dagen wordt beademd. In het laatste geval moet men antibiotica selecteren die én werkzaam zijn tegen Pseudomonas én waartegen in de lokale situatie nog weinig resistentie is te verwachten.

Tab. 1 Voorbeeld van een antibioticumbeleid* in het Academisch Ziekenhuis Groningen bij pneumonie

Klinisch beeld

Mogelijke verwekker

Antibioticum

< 48 uur in ziekenhuis 

S. pneumoniae

1. amoxicilline + clavulaanzuur 

H. influenzae

2. cefuroxim 

S. aureus

3. erytromycine 

K. pneumoniae

Chlamydia 

Mycoplasma 

M. catarrhalis

> 48 uur in ziekenhuis 

Gram-negatieve staven 

1. cefuroxim 

S. aureus

2. amoxicilline + clavulaanzuur 

S. pneumoniae

H. influenzae

> 48 uur in ziekenhuis ernstige 

Gram-negatieve staven 

1. cefotaxim + tobramycine 

infectie 

S. aureus

S. pneumoniae

beademd > 72 uur 

Pseudomonas 

1. ceftazidim + tobramycine 

S. aureus

Gram-negatieve staven 

* De volgorde van de antibiotica is gebaseerd op de te verwachten frequentie van bacteriële oorzaken

 


Terug naar boven

De in ons land beschikbare antibiotica die, op grond van recente peilgegevens,15 als reserve-antibiotica in aanmerking kunnen komen, zijn in tabel 2 over vijf groepen verdeeld.

cefalosporinen

aminoglycosiden

carbapenems

cefepim 

cefpirom 

ceftazidim 

amikacine 

imipenem 

meropenem 

chinolonen

glycopeptiden

ciprofloxacine 

ofloxacine 

pefloxacine 

teicoplanine 

vancomycine 

Binnen deze groepen zijn de middelen wat hun antimicrobiële activiteit betreft uitwisselbaar. Hieronder volgt van elke groep een summiere plaatsbepaling.

Cefalosporinen
Parenterale cefalosporinen van de derde en vierde generatie worden beschouwd als reservemiddelen, omdat zij niet of nauwelijks worden afgebroken door bacteriële ß-lactamasen. De klassieke cefalosporinen zijn in verschillende mate gevoelig voor veel voorkomende ß-lactamasen, zoals de extrachromosomale plasmidale van Enterobacteriaceae en de chromosomale van onder meer Pseudomonas en Enterobacter.16

De 3e-generatie cefalosporinen met een uitgebreider gevoeligheidsspectrum zijn lange tijd als veilige (in de zin van gevrijwaard van resistentieproblemen) en ß-lactamasebestendige antibiotica beschouwd. Ceftazidim is bovendien werkzaam tegen Pseudomonas, maar minder actief tegen stafylokokken. Toch werden al in de jaren tachtig chromosomaal induceerbare ß-lactamasen ontdekt, die ook 3e-generatie cefalosporinen onwerkzaam maakten. Deze ß-lactamasen komen vooral voor bij Enterobacter. Ceftazidimresistentie bleek bij 18% van de klinische isolaten aanwezig te zijn.15 Later werd de verspreiding gezien van plasmidale ß-lactamasen met een breed spectrum bij Klebsiella en E. coli. In ons land komt dit nog zelden voor, namelijk bij minder dan 1% van de klinische isolaten.15

De betrekkelijk recent geïntroduceerde 4e-generatie cefalosporinen cefepim en cefpirom worden in mindere mate door deze ß-lactamasen gehydrolyseerd, maar de klinische betekenis hiervan is nog niet geheel duidelijk.17 Bacteriestammen die ß-lactamasen met een breed spectrum vormen, komen zo sporadisch voor, dat het uitwijken naar andere middelen dan cefotaxim of ceftazidim slechts bij hoge uitzondering nodig is. In veel gevallen, indien de patiënt nog niet eerder is behandeld of kortdurend op de IC is opgenomen, kan zelfs worden volstaan met een 2e-generatie cefalosporine, zoals cefuroxim of cefamandol. Overigens dient men bij de 3e-generatie cefalosporinen rekening te houden met een geringere werkzaamheid tegen stafylokokken.

Aminoglycosiden
Sinds het laatste overzicht in Gebu 1983; 17: 25-30, heeft de ontwikkeling van nieuwe aminoglycosiden stilgestaan. Wel zijn de inzichten over de dosering sterk aan verandering onderhevig geweest. Gestreefd wordt nu naar een zo lang mogelijk doseringsinterval. Bij een normale nierfunctie is de dosering nu één- in plaats van driemaal per dag (Gebu 1997; 31: 9-10). Daarmee beoogt men om, bij gelijkblijvende effectiviteit, de toxiciteit, met name voor de nier, te verminderen. Toch blijft het belangrijk om de aminoglycosiden te doseren op geleide van de nierfunctie, de leeftijd en het gewicht.18 Het is nog niet geheel duidelijk of het nieuwe doseringsbeleid bij oudere patiënten juist negatieve gevolgen kan hebben voor de nierfunctie. Een regelmatige controle van de bereikte piek- en dalconcentratie in het bloed blijft van belang. Belangrijk is voorts het logistieke en economische voordeel door de eenvoudiger bewaking van de plasmaconcentratie en de minder frequente toediening.

De benodigde voorzorgsmaatregelen en de nooit uit te sluiten toxiciteit blijven een ernstig nadeel van de aminoglycosiden. Het zijn echter effectieve antibiotica met een snelle bactericide werking over een breed spectrum. In combinatie met ß-lactam-antibiotica kunnen zij worden ingezet bij ernstige infecties. De stroom publicaties over de effectiviteit van de nieuwere ß-lactam-preparaten die veilig als monotherapie kunnen worden gegeven bij immunogecompromitteerde patiënten, zal het gebruik van aminoglycosiden wellicht doen afnemen.19 20 Bij de behandeling van endocarditis en bij resistentie tegen andere antibiotica, zullen aminoglycosiden, meestal in een combinatietherapie, een rol van betekenis blijven spelen.

Het niveau van aminoglycosideresistentie in ons land is laag. Dat ligt op 1 tot 2% van de klinische isolaten van E. coli, Klebsiella, Proteus en Enterobacter, en is voor Pseudomonas nog het hoogst (7%).15 De resistentie wordt onder meer veroorzaakt door enzymen die het aminoglycoside modificeren. Daarvan zijn er meerdere bekend, elk met een verschillende affiniteit voor amikacine, gentamicine, netilmicine, streptomycine en tobramycine.21 De gevoeligheid voor de diverse aminoglycosiden kan lokaal worden beïnvloed door verschillen in de prevalentie van bacteriestammen die deze enzymen produceren. Het enzym dat amikacine inactiveert, komt nu nog het minst voor, maar bij veelvuldig gebruik ervan zal ook tegen dit middel resistentie optreden. Dit is in het buitenland inmiddels vooral op IC-afdelingen gezien,22 hetgeen een reden temeer is om dit antibioticum niet te gebruiken.

Carbapenems
Tot deze groep behoren imipenem/cilastatine en meropenem. Dat zijn ß-lactam-antibiotica met een breed werkingsspectrum. Dit wordt verklaard doordat ze een specifieke affiniteit hebben voor andere penicillinebindende eiwitten dan de overige ß-lactam-antibiotica. De verschillen tussen imipenem/cilastatine en meropenem zijn vooral farmacologisch en farmacodynamisch van aard.23 Doordat meropenem slechts uit één actieve stof bestaat, verschillen ook de bijwerkingen, met name die op het centrale zenuwstelsel. De werkzaamheid in vitro tegen veel soorten Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Gram-positieve bacteriën en anaëroben is in het algemeen goed. Dat geldt ook indien ß-lactamasen worden gevormd die andere breed-spectrumpenicillinen en cefalosporinen afbreken.15 Carbapenems zijn bestemd voor bepaalde klinische doeleinden, waar zij een uitkomst kunnen bieden bij resistentieproblematiek. Bij immunogecompromitteerde patiënten met ernstige infecties door Gram-negatieve bacteriën, kunnen carbapenems de combinatie van een aminoglycoside met een ß-lactam-antibioticum vervangen.19 23-26

Ook tegen de carbapenems kan resistentie ontstaan door de productie van enzymen of door een verminderde doorlaatbaarheid van de celwand van de bacterie.17 Resistentie wordt met name gezien bij Stenotrophomonas en Pseudomonas en komt dus vooral voor op plaatsen waar deze soorten veel worden gezien en bestreden, zoals op IC's. In Japan heeft grootschalig gebruik van imipenem tot problemen met resistente Enterobacteriaceae geleid, door de verspreiding van een resistentieplasmide. Dit plasmide draagt de genetische code voor een metallo-ß-lactamase, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van imipenem.27 Dergelijke ß-lactamasen zijn de oorzaak van kruisresistentie met meropenem.

Chinolonen
Tot de chinolonen behoren ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine, pefloxacine en pipemidinezuur. Van de eerste generatie chinolonen zijn geen preparaten meer in de handel. Pipemidinezuur behoort tot de tweede generatie. Ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine en pefloxacine behoren tot de derde generatie. Deze gefluorideerde chinolonen kunnen, in tegenstelling tot de klassieke, zoals pipemidinezuur, werkzame plasmaconcentraties bereiken. Norfloxacine is alleen geïndiceerd voor de behandeling van urogenitale infecties in de tweedelijn. De oraal en parenteraal toepasbare chinolonen ciprofloxacine en ofloxacine hebben echter een veel breder indicatiegebied.

Resistentie tegen chinolonen is chromosomaal van oorsprong en in de meeste gevallen gebaseerd op een verandering van het enzym DNA-gyrase of van de doorlaatbaarheid van de celmembraan. Waar veel chinolonen worden gebruikt, kan men veel resistente mutanten verwachten, bijvoorbeeld bij urineweginfecties die overwegend met deze antibiotica werden behandeld. Een sneloptredende resistentie wordt ook gezien bij stafylokokken op de huid en in de darm. In ons land is resistentie bij Gram-negatieve staven een minder frequent verschijnsel. Bij 1 tot 3% van de klinische isolaten van E. coli, Klebsiella, Proteus en Enterobacter werd ciprofloxacineresistentie gezien, maar bij Pseudomonas lag het resistentieniveau al op 10%.15 Aangezien het werkingsmechanisme verschilt van dat van de overige antibiotica en de resistentie niet overdraagbaar is, vormen de gefluorideerde chinolonen een belangrijke uitwijkmogelijkheid indien andere middelen falen. Om resistentie-ontwikkeling te voorkomen dienen ze daarom als reserve achter de hand te worden gehouden.1

Chinolonen worden in de bio-industrie gebruikt als veterinair therapeuticum. Dit heeft geleid tot resistentieproblematiek bij Campylobacter en vormt een bedreiging voor de gevoeligheid van andere dierlijke flora. Het is daarom wenselijk dat de toepassing van antibiotica in de veterinaire sector is gebaseerd op een beleid dat is afgestemd op de humane belangen. Ook zouden antibiotica niet vrij verhandelbaar moeten zijn, maar alleen op voorschrift ter beschikking worden gesteld. Antibiotica zouden niet zonder vooronderzoek en evenmin zonder een afweging van het gevaar voor resistentie-ontwikkeling, als groeibevorderaar op de markt moeten worden gebracht. Bij gebleken resistentieproblematiek dient een heroverweging van het indicatiegebied plaats te vinden.

Glycopeptiden
Vancomycine en teicoplanine zijn uitsluitend werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën en worden vrijwel alleen parenteraal toegepast voor systemische infecties.28  Teicoplanine heeft een lange halveringstijd, waardoor eenmaal daags doseren mogelijk is. Het kan daarom worden gebruikt bij de thuisbehandeling van specifieke aandoeningen, zoals endocarditis. 

Glycopeptiden zijn van toenemend belang als reservemiddel bij meervoudige resistentie. Actuele voorbeelden hiervan zijn de voor glycopeptiden gevoelige MRSA en S. epidermidis (MRSE). In vitro zijn de verschillen in gevoeligheid tussen teicoplanine en vancomycine niet groot. Een verminderde gevoeligheid en resistentie tegen teicoplanine wordt alleen gezien bij Staphylococcus haemolyticus, een coagulase-negatieve stafylokokkensoort die ziekenhuisinfecties kan veroorzaken. Meestal is tegelijkertijd ook de minimaal remmende concentratie voor vancomycine verhoogd. In dergelijke gevallen is het falen van de therapie beschreven.29

In 1992 is de overdracht van vancomycineresistentie van enterokokken naar S. aureus in een laboratoriumexperiment beschreven.30 Tot voor kort werd dit gelukkig niet in het ziekenhuis waargenomen. Met de grote problemen die kunnen ontstaan door MRSA, zou een toegevoegde vancomycineresistentie kunnen leiden tot een totale onbehandelbaarheid van S. aureus-infecties. Dat zou lijken op een terugkeer naar het pre-antibiotische tijdperk, waarin de sterfte door S. aureus, vooral op chirurgische afdelingen, hoog was. Zorgwekkend zijn daarom de eerste mededelingen over vancomycineresistente S. aureus in Japan en de VS.31 32

Een andere zorgelijke ontwikkeling is het verschijnen van vancomycineresistente enterokokken, die samenhangt met het gebruik van vancomycine en een verblijf in het ziekenhuis.33  Het is aangetoond dat de prognose van patiënten met vancomycineresistente enterokokken ongunstiger is dan met voor vancomycine gevoelige enterokokken.34 In het algemeen is er voor een dergelijke infectie geen alternatieve antimicrobiële therapie. In ons land zijn deze resistentieproblemen nog steeds beperkt, maar waakzaamheid blijft ook hier geboden.36 Om een ongunstige ontwikkeling tegen te gaan, is het nodig om glycopeptiden op strikte indicatie voor te schrijven, en meer algemene toepassingen, zoals chirurgische profylaxe, te vermijden. De resistentieproblematiek heeft in de VS geleid tot aanbevelingen omtrent een verminderd gebruik van vancomycine.37

 


Terug naar boven

De toenemende resistentie beperkt de toepassing van antibiotica die tot voor kort een belangrijke bijdrage hebben geleverd aan de bestrijding van infecties. Om van succes verzekerd te zijn, lijkt het uitwijken naar nieuwere middelen daarom aantrekkelijker. Zo'n aanpak richt zich echter alleen op de gunstige effecten op de korte termijn, want ook voor deze nieuwere middelen zal resistentie ontstaan.

Het beleid kan daarom beter worden gebaseerd op een antibioticumkeuze op maat, gerelateerd aan de betrokken patiëntenpopulatie. Op grond van de peilgegevens moet het door de huisarts te gebruiken antibioticapakket nog conservatief van samenstelling zijn: er is daarin geen plaats voor de nieuwere middelen (zie kader).

 


Terug naar boven

* Een restrictief voorschrijfbeleid van antibiotica vermindert de frequentie van resistentievorming.
* Reservemiddelen moeten nooit in den blinde worden voorgeschreven.
* Bij falen van de gangbare antibiotische therapie, verricht men een kweek en resistentiebepaling. Men behandelt dan op geleide van de uitslag van de resistentiebepaling. Indien het veroorzakend micro-organisme gevoelig is voor meerdere antibiotica, dan dient de voorkeur uit te gaan naar de klassieke middelen. Reservemiddelen dienen dan niet te worden voorgeschreven in de huisartsenpraktijk.

In de kliniek verschilt de situatie per afdeling. Op een afdeling voor electieve ingrepen kan de flora nog in grote lijnen overeenkomen met die buiten het ziekenhuis. Op een afdeling met veel chronisch zieken of op een IC, kan een geselecteerde ziekenhuisflora voorkomen die resistent is voor middelen uit de eerstelijn. Dat vormt een argument om het voorschrijven van antibiotica dwingend te echelonneren. De toepassing van de verschillende antibiotica wordt hierbij verdeeld naar algemene en bijzondere situaties, zoals reeds geïllustreerd werd in tabel 1. Dat is waarschijnlijk nodig wanneer er op één van de ziekenhuisafdelingen een ernstige resistentieproblematiek heerst.

Het is een goed beleid om een brede, empirische behandeling in te wisselen voor de toepassing van een klassiek, smaller antibioticum als de verwekker bekend is en het antibiogram dat toelaat. Dit zal regelmatig voorkomen wanneer de patiënt nog maar kort op een IC is opgenomen. De bacteriële flora, die genetisch snel kan veranderen, ondervindt op deze manier minder druk om resistentie te ontwikkelen tegen de nieuwste antibiotica of om van samenstelling te veranderen. Indien er desondanks een verheffing van infecties of een kolonisatie met resistente bacteriën ontstaat, dan kan de vervanging van de ene groep antibiotica, bijvoorbeeld de cefalosporinen, door een andere, bijvoorbeeld de breed-spectrumpenicillinen, de resistentie-ontwikkeling doorbreken.38 Deze vervanging heeft men met succes toegepast bij een verheffing van vancomycineresistente enterokokken.38

Het op niveau houden van de kwaliteit van de antimicrobiële therapie vereist inzicht in de processen die leiden tot resistentie. Een continue peiling is een middel om de resistentie-ontwikkeling op risico-afdelingen te volgen. Dat houdt in: een registratie van patiëntgebonden risicofactoren, van risicodragende medische en verpleegkundige interventies met de daaraan gerelateerde infectieproblematiek, van de verwekkers en hun gevoeligheidsspectrum en, ten slotte, van het antibioticumgebruik. Hiermee valt het huidige antibioticumbeleid te sturen.

Op dit moment ziet het er niet naar uit dat door een verdere modificatie van de bestaande antibiotica nog spectaculaire winst valt te behalen. Het is evenmin duidelijk of strategieën die zich richten op het ontdekken van nieuwe aangrijpingspunten in de bacterie, antibiotica zullen opleveren die de voortschrijding van de resistentieproblematiek het hoofd kunnen bieden.39 Men wordt geconfronteerd met een situatie die sommigen wel het postantibiotisch tijdperk noemen. De uitdaging is nu om aan te tonen dat een restrictief beleid uitvoerbaar is én vruchten afwerpt. Het doel daarvan is een efficiënt en economisch antibioticumgebruik te bewerkstelligen en een laag resistentieniveau te handhaven. Het is zeer gewenst daarover landelijke afspraken te maken. De activiteiten van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) vormen hiertoe een goede aanzet. Deze stichting stelt zich ten doel de resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële middelen te beheersen, door een doelmatig antibioticabeleid te bevorderen in Nederland, België en daarbuiten.

In tabel 3 staan de voorwaarden en de strategie voor een restrictief antibioticumbeleid. Er zijn verschillende mogelijkheden om dit in gang te zetten, afhankelijk van de wijze waarop het farmacotherapie-overleg in een ziekenhuis is georganiseerd. Een dergelijk beleid is zeker geen individuele aangelegenheid. Het moet worden opgesteld en bewaakt door een gemandateerde groep deskundigen. Omdat in de individuele patiëntenzorg frequent situaties voorkomen, waarbij moet worden afgeweken van de protocollaire weg, dient een snelle besluitvormingsprocedure te worden afgesproken (deskundigenoverleg). 

Tab. 3 Voorwaarden en strategie voor het gebruik van reserve-antibiotica

Voorwaarden voor het restrictief, veilig kunnen toepassen van reserve-antibiotica

  1. Zorg voor een peilsysteem van antibioticumresistentie op kwetsbare afdelingen. 
  2. Zorg voor een directe signalering van bacteriën met een uitzonderlijk resistentiepatroon. 
  3. Zorg voor een helder en snel te realiseren isolatiebeleid voor patinten met een vermoede of bewezen infectie of besmetting met een resistente bacteriestam. 

Strategie voor het gebruik van reserve-antibiotica

  1. Stel in overleg met de geneesmiddelencommissie vast welke antibiotica in de categorie reserve-antibiotica worden opgenomen.
  2. Stel een procedure vast voor het geautoriseerd gebruik van reserve-antibiotica.
  3. Definieer de risicopatiënt. Deze is:

    1. langer dan drie dagen opgenomen op een afdeling waar multiresistente stammen endemisch zijn,
    2. afkomstig van elders (buitenland, ander ziekenhuis, IC) waar zich resistentieproblemen voordoen,
    3. bekend met een kolonisatie of een infectie met een resistente stam (signalering van overgeplaatste of heropgenomen patiënten).

 


Terug naar boven

De aanduiding 'reserve-antibioticum' heeft betekenis in de Nederlandse situatie, omdat de meeste antibiotica nog effectief zijn en men meestal met een behandeling met eenvoudiger, klassieke middelen kan volstaan. 

De huisarts zal slechts sporadisch worden geconfronteerd met een patiënt die een infectie heeft die is veroorzaakt door een resistente bacteriestam. De resistentie kan het gevolg zijn van langdurig antibioticumgebruik, van een infectie die verband houdt met een voorafgaand ziekenhuisverblijf of doordat de infectie in het buitenland werd opgelopen. Orale middelen uit de groep van de fluorochinolonen of de cefalosporinen kunnen, na aanvullende diagnostiek met een kweek en resistentiebepaling, in zulke uitzonderlijke gevallen uitkomst bieden. Deze middelen moeten gereserveerd blijven voor die situatie. Het is zeer ongewenst dat de huisarts zonder resistentiebepaling dezelfde middelen gaat voorschrijven die de ziekenhuisspecialist als 'reservemiddelen' beschouwt.

In het ziekenhuis komt de resistentieproblematiek uiteraard veel vaker voor. Afhankelijk van de afdeling en de lokale verschillen in de prevalentie van resistentie, kan men de keuze maken om bepaalde middelen als reserve-antibioticum te beschouwen. Op grond van recente peilgegevens kunnen hiervoor de volgende antibiotica in aanmerking komen: het aminoglycoside amikacine, de carbapenems imipenem en meropenem, de cefalosporinen cefepim, cefpirom en ceftazidim, de chinolonen ciprofloxacine, ofloxacine en pefloxacine, en de glycopeptiden teicoplanine en vancomycine.

Het is van belang de voorwaarden voor een restrictief beleid goed in acht te nemen en een strategie op te stellen voor het gebruik van de reserve-antibiotica. De uitdaging is nu om aan te tonen dat een restrictief beleid uitvoerbaar is én vruchten afwerpt. Zo'n beleid heeft tot doel een efficiënt en economisch antibioticumgebruik te bewerkstelligen en een laag resistentieniveau te handhaven. Het is zeer gewenst daarover landelijke afspraken te maken.

Stofnaam

Merknaam®

amikacine 

Amukin 

amoxicilline 

merkloos, div. fabr., Clamoxyl, Flemoxin 

ampicilline 

merkloos, div. fabr., Pentrexyl 

cefamandol 

Mandol 

cefepim 

Maxipime 

cefotaxim 

Claforan 

cefpirom 

Cefrom 

ceftazidim 

Fortum 

cefuroxim 

merkloos, div. fabr., Zinacef, Zinnat 

ciprofloxacine 

Ciproxin 

erytromycine 

merkloos, div. fabr., Eryc, Erythrocine 

gentamicine 

merkloos, div. fabr., Garamycin 

imipenem/cilastatine 

Tiënam 

meropenem 

Meronem 

netilmicine 

Netromycine 

nitrofurantoïne 

merkloos, div. fabr., Furabid, Furadantine 

norfloxacine 

Noroxin 

ofloxacine 

Tarivid 

pefloxacine 

Peflacin 

pipemidinezuur 

Pipram 

piperacilline 

Pipcil, Pipril 

teicoplanine 

Targocid 

tobramycine 

merkloos, div. fabr., Obracin 

trimethoprim 

merkloos, div. fabr., Monotrim, Wellcoprim 

vancomycine 

merkloos, div. fabr., Vancocin 



  1. Farmacotherapeutisch Kompas 1997. Amstelveen: Ziekenfondsraad. 
  2. Acar JF. Consequences of bacterial resistance to antibiotics in medical practice. Clin Infect Dis 1997; 24 (suppl 1): S17-S18. 
  3. Neeling AJ de, Pelt W van, Hendrix MGR, Buiting AGM, Hol C, Ligtvoet EEJ et al. Antibiotica resistentie in Nederland. Deel II: Gram-negatieve bacteriën. Inf Bull 1997: 8: 192-195. 
  4. Stobberingh EE, Houben AW. Antibioticaresistentie en antibioticagebruik wegens urineweginfecties in 11 Maastrichtse huisartsenpraktijken. Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132: 1793-1797. 
  5. Trienekens ThAM. Urinary tract infections and antimicrobial agents [proefschrift]. Maastricht, 1993. 
  6. Beunders AJ. Development of antibacterial resistance: the Dutch experience. J Antimicrob Chemother 1994; 33 (suppl A): 17-22. 
  7. Balen FAM van, Baselier PJAM, Pienbroek E van, Winkens RAG. NHG-Standaard Urineweginfecties. Huisarts Wet; 1989; 32: 527-531. 
  8. Roukema JA, Werken C van der, Leenen LP. Registratie van postoperatieve complicaties om de resultaten van chirurgie te verbeteren. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 781-784. 
  9. Hoepelman IM, Sachs APE, Visser MR, Lammers JWJ. Angelsaksische richtlijnen voor de behandeling van thuis opgelopen pneumonie ook in Nederland toepasbaar. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1597-1601. 
  10. Thorp JM, Richards WC, Telfer ABM. A survey of infection in an intensive care unit. 'Forewarned is forearmed'. Anaesthesia 1979; 34: 643-650. 
  11. Buirma RJA, Horrevorts AM, Wagenvoort JHT. Incidence of multiresistant gram-negative isolates in eight Dutch hospitals. The 1990 Dutch Surveillance Study. Scand J Infect Dis Suppl 1991; 78: 35-44. 
  12. Vincent JL, Bihari DJ, Sueter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995; 274: 639-644. 
  13. Goldmann DA, Weinstein RA, Wenzel RP, Tablan OC, Duma RJ, Gaynes RP et al. Strategies to prevent and control the emergence and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals. A challenge to hospital leadership. JAMA 1996; 275: 234-240. 
  14. Geneesmiddelenformularium en antibioticabeleid. Academisch Ziekenhuis Groningen, 1995. 
  15. Endtz HP, Dijk WC van, Verbrugh HA and the Mastin Study Group. Comparative in-vitro activity of meropenem against selected pathogens from hospitalized patients in the Netherlands. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 149-156. 
  16. Bush K. Characterization of beta-lactamases. Antimicob Agents Chemother 1989; 33: 259-263. 
  17. Gold HS, Moellering RC jr. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med 1996; 335: 1445-1453. 
  18. Koo J, Tight R, Rajkumar V, Hawa Z. Comparison of once-daily versus pharmacokinetic dosing of aminoglycosides in elderly patients. Am J Med 1996; 101: 177-183. 
  19. Bodey GP. Patients with neutropenia: old and new treatment modalities. Clin Infect Dis 1993; 17 (suppl 2): S378-S384. 
  20. Janknegt R, Stobberingh EE, Erdkamp FLG, Wijnands WJA. Antibiotic policy in Dutch Hospitals. Febrile granulocytopenia. Ziekenhuisfarmacie 1996; 12: 2-8. 
  21. Antibiotics in Laboratory Medicine. Lorian V (ed.). Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. 
  22. Friedland IR, Funk E, Khoosal M, Klugman KP. Increased resistance to amikacin in a neonatal unit following intensive amikacin usage. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1596-1600. 
  23. Janknegt R. Meropenem in perspectief. Een vergelijking met imipenem/cilastatine. Ziekenhuisfarmacie 1996; 12: 75-83. 
  24. Erjaveç Z, Vries-Hospers HG de, Kamp H van, Waaij D van der, Halie MR, Daenen SM. Comparison of imipenem versus cefuroxime plus tobramycin as empirical therapy for febrile granulocytopenic patients and efficacy of vancomycin and aztreonam in case of failure. Scand J Infect Dis 1994; 26: 585-595. 
  25. Gaya H. Carbapenems in febrile neutropenic patients. JAC 1997; 39: 667-668. 
  26. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Cometta A, Calandra T, Gaya H, Zinner SH, Bock R De, DelFavero A et al. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-1115. 
  27. Ito H, Arakawa Y, Ohsuka S, Wacharotayankun R, Kato N, Ohta M. Plasmid-mediated dissemination of the metallo-beta-lactamase gene blaIMP among clinically isolated strains of Serratia marcescens. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 824-829. 
  28. Felmingham D. Towards the ideal glycopeptide. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 663-666. 
  29. Degener JE, Heck ME, Leeuwen WJ van, Heemskerk C, Crielaard A, Joosten P et al. Nosocomial infection by Staphylococcus haemolyticus and typing methods for epidemiological study. [Correctie in: J Clin Microbiol 1994; 32: 2887]. J Clin Microbiol 1994; 32: 2260-2265. 
  30. Noble WC, Virani Z, Cree RG. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 72: 195-198. 
  31. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant stafylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin suspectibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-136. 
  32. Centers for disease control and prevention. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin - United States, 1997. Morbidity and mortality weekly report 1997; 46: 813. 
  33. Tornieporth NG, Roberts RB, John J, Hafner A, Riley LW. Risk factors associated with vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection or colonization in 145 matched case patients and control patients. Clin Infect Dis 1996; 23: 767-772. 
  34. Linden PK, Pasculle AW, Manez R, Kramer DJ, Fung JJ, Pinna AD et al. Differences in outcomes for patients with bacteremia due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium or vancomycin-susceptible E. faecium. Clin Infect Dis 1996; 22: 663-670. 
  35. Thompson J. Enterokokken: toename van het aantal infecties en van antibioticumresistentie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140:130-133. 
  36. Endtz HPH, Belkum A van, Duin J van, en de werkgroep ziekenhuis-infectie epidemiologie Nederland. Vancomycine-resistente enterokokken. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 108-109. 
  37. Hospital Infection Control Practice Advisory Committee. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Infection Control Hosp Epidemiol 1995; 16: 105-113. 
  38. Quale J, Landman D, Saurina G, Atwood E, DiTore V, Patel K. Manipulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 1996; 23: 1020-1025. 
  39. Chopra I, Hodgson J, Metcalf B, Poste G. The search for antimicrobial agents effective against bacteria resistant to multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 497-503.

Auteurs

  • prof. dr J.E. Degener, dr W.L. Manson