Recidiefpreventie van bipolaire stoornis

Terug naar boven

Algemeen. Lithium is geregistreerd voor de profylaxe van zowel de manische als de depressieve fase van een bipolaire stoornis. Voorts is het geregistreerd voor de behandeling van de manische fase van een bipolaire stoornis en ter voorkoming van herhaalde unipolaire depressieve episoden.
Toedieningsvormen. Lithium is verkrijgbaar als tablet in verschillende doseringen, waarbij de hoeveelheid lithium die wordt afgegeven, verschilt per preparaat. Voorts is er een preparaat met gereguleerde afgifte. Het is niet aangetoond dat hiermee minder bijwerkingen optreden en/of de plasmaconcentraties stabieler zijn.
Werkzaamheid. Recidiefpreventie. Achtereenvolgens wordt met betrekking tot recidiefpreventie aandacht besteed aan gegevens uit observationeel onderzoek en uit gerandomiseerd onderzoek. Daarna komt de suïcidepreventie aan de orde.

Gerandomiseerd onderzoek. Placebogecontroleerd onderzoek. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse naar de werkzaamheid van lithium in vergelijking met placebo bij de recidiefpreventie van de bipolaire stoornis zijn vijf gerandomiseerde onderzoeken (waaronder een abstract en drie dubbelblinde onderzoeken) opgenomen met in totaal 770 patiënten.20 Patiënten werden tot maximaal twee jaar gevolgd. De resultaten toonden dat lithium effectiever was dan placebo in het voorkomen van alle typen recidief (manie, depressie en beide) (relatieve risico (RR) 0,65 [95%BI=0,50-0,84]). Het risico van recidief van manische episoden bleek eveneens significant te zijn verminderd: RR 0,62 (0,40-0,95). Er was geen beschermend effect van lithium op de preventie van depressieve episoden aantoonbaar. Een probleem bij de interpretatie van de resultaten is dat drie van de vijf onderzoeken primair waren opgezet om de werkzaamheid van andere middelen dan lithium te beoordelen. Voorts waren in één onderzoek patiënten opgenomen die recent waren hersteld van een depressieve episode en in een ander onderzoek patiënten die net waren hersteld van een manische episode. In weer een ander onderzoek waren alleen patiënten met een bipolaire II-stoornis opgenomen. In een ander onderzoek waren patiënten met relatief lichte vormen ingesloten en werd lithium hoog gedoseerd, hetgeen bijdroeg aan uitval door bijwerkingen. Vanwege de uiteenlopende patiëntenpopulaties en de wisselende mate van ernst van de bipolaire stoornis van de ingesloten patiënten is de externe validiteit van deze meta-analyse in het geding. Deze meta-analyse is overigens een vervolg op de meta-analyse die verscheen in de Cochrane-bibliotheek, maar waarin slechts drie onderzoeken waren opgenomen.21 
In een ander literatuuroverzicht werden 111 gerandomiseerde en hoofdzakelijk dubbelblinde onderzoeken opgenomen, die waren gepubliceerd van 1970 tot 2000.14 Het primaire doel van dit onderzoek was te achterhalen of de werkzaamheid van de bij de behandeling van bipolaire stoornis toegepaste geneesmiddelen zowel in de acute fase (van manie en depressie) als in de onderhoudsfase aantoonbaar is (=definitie stemmingsstabilisator, zie eerder). 11 dubbelblinde (waarvan 10 placebogecontroleerde) onderzoeken met in totaal 1.010 bipolaire patiënten hadden betrekking op lithium. Een minderheid van de patiënten had een bipolaire II-stoornis. Er werd geen kwantitatieve meta-analyse verricht, maar in negen onderzoeken was het preventieve effect op de ontregeling naar elk type episode groter bij lithium dan bij placebo en in twee onderzoeken was het effect van lithium gelijk aan placebo. Afzonderlijk werd het effect op ontregeling naar manie of naar depressie geanalyseerd, waarbij een gunstig effect werd gerapporteerd in twee onderzoeken bij manie en in twee bij depressie, terwijl één onderzoek bij manie en twee bij depressie negatief uitvielen. Op grond hiervan kan geen duidelijke conclusie worden getrokken.
Vergelijkend onderzoek met carbamazepine. In een dubbelblind onderzoek werden 94 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met lithium of carbamazepine.22 Om het insluiten van patiënten die eerder niet op preventieve therapie hadden gereageerd te vermijden, werden uitsluitend niet eerder preventief behandelde patiënten ingesloten. De patiënten hadden ten minste twee episoden in de drie jaar voorafgaand aan het onderzoek doorgemaakt en het gebruik van comedicatie was niet toegestaan. Bij 12 van de 44 patiënten die lithium gebruikten en bij 21 van de 50 die carbamazepine gebruikten, ontwikkelde zich een episode, hetgeen significant verschilde. De episoden bij lithium traden bijna allemaal op in de eerste drie maanden. Carbamazepine gaf een constant risico van een episode van 40% per jaar.
Vergelijkend onderzoek met valproïnezuur. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd bij patiënten met de 'rapid cycling'-vorm (een snel wisselend klinisch beeld) waarin lithium is vergeleken met valproïnezuur.23 In dat onderzoek werden 254 patiënten eerst gedurende maximaal zes maanden in een open onderzoeksfase gestabiliseerd met lithium en valproïnezuur. 60 patiënten namen daarna deel aan het dubbelblinde vervolgonderzoek. De resultaten daarvan toonden na 20 maanden geen significant verschil in het percentage patiënten met een recidiefepisode (56 vs. 51%) en ook niet in het percentage recidiefmanie of gemengde episoden (22 vs. 22%). Er was geen significant verschil in het percentage patiënten dat het onderzoek staakte vanwege bijwerkingen. 
Vergelijkend onderzoek met olanzapine. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd het effect van olanzapine op preventie van recidief vergeleken met lithium bij 431 patiënten met een bipolaire stoornis.24 Na een jaar was bij gebruik van olanzapine bij 30% van de patiënten een episode opgetreden, tegenover 39% bij lithium. Dit verschil was significant, maar het onderzoek was opgezet als een 'non-inferiority'-onderzoek, waaruit dus moet worden geconcludeerd dat olanzapine niet slechter is dan lithium. Over een langere observatieperiode dan een jaar zijn geen gegevens beschikbaar. 
Suïciderisico. In een systematisch literatuuroverzicht dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, werd het effect van lithium op het risico van suïcide, automutilatie of auto-intoxicatie en overlijden (ongeacht de oorzaak) vergeleken met controlegroepen.25 Er werden 32 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met in totaal 1.389 patiënten die lithium gebruikten en 2.069 patiënten die andere middelen gebruikten. De kans om aan suïcide te overlijden was kleiner bij patiënten die met lithium werden behandeld (odds ratio (OR) 0,26 [0,09-0,77]). Ook voor de andere uitkomstmaten was het risico kleiner bij behandeling met lithium: automutilatie/auto-intoxicatie OR 0,21 (0,08-0,50) en overlijden OR 0,42 (0,21-0,87).25 In een recente rapportage van gegevensbestanden van een zorgverzekeraar was de kans op suïcide 2,7-maal hoger bij preventieve behandeling met valproïnezuur in vergelijking met lithium.26 Dit betreft echter observationeel onderzoek. Ook uit gerandomiseerd onderzoek komen aanwijzingen dat lithium in vergelijking met andere middelen het risico van overlijden door suïcide vermindert.
Bijwerkingen. Lithium wordt gedoseerd op geleide van de plasmaconcentratie. In het algemeen wordt, afhankelijk van de leeftijd en de mate van acuut zijn, gedoseerd tussen 0,4 en 1,2 mmol/l.27 28 De therapeutische breedte van lithium is gering. Overdosering kan ernstige, blijvende gevolgen hebben voor met name het centrale zenuwstelsel en de nierfunctie en kan zelfs dodelijk zijn. Bepaalde bijwerkingen nemen soms na verloop van tijd af, zoals dorst, moeheid, tremor, oedeem en maag-darmklachten. De bijwerkingen kunnen ook blijvend zijn, in ernst toenemen of irreversibel blijken. Bekend zijn gewichtstoename, cognitieve functiestoornissen, acne en psoriasis, polydipsie en polyurie, diabetes insipidus, chronisch nierlijden en nierinsufficiëntie, hypernatriëmie en hypothyreoïdie. Minder bekend is dat een secundaire hyperparathyreoïdie kan optreden (Gebu 2005; 39: 131-132). Ofschoon geringe ECG-afwijkingen vaak voorkomen, zijn hartritmestoornissen, zoals het sick-sinussyndroom, zeldzaam. Bijwerkingen zijn voor veel patiënten een reden om te stoppen met medicatie. Dosisreductie of verdelen van de dagdosis over meer giften kan soms een oplossing bieden. Een enkele keer worden gevolgen van de behandeling van lithium gedetecteerd door de huisarts of andere medisch specialisten. Het advies om te stoppen met lithium mag echter niet lichtvaardig worden gegeven, zeker niet zonder nader overleg met de behandelende psychiater. 
Contra-indicaties en voorzorgen. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml>Plotseling staken van lithium is waarschijnlijk geassocieerd met een toename van morbiditeit van de bipolaire stoornis (m.n. manie) kort na het staken.29 30 Dit zou vaker optreden bij patiënten met atypische bipolaire stoornissen en bij patiënten met partieel effect van lithium.31 Bij geleidelijk staken is het risico kleiner.29 Uit enkele casuïstische mededelingen komt echter naar voren dat staken van de behandeling met lithium een risico inhoudt van bijna volledige resistentie bij hervatting.32-34 Uit enkele grotere onderzoeken komt naar voren dat dit risico erg klein is.35-37 
Interacties. Gevaarlijke interacties met lithium kunnen optreden bij gelijktijdige behandeling met middelen die een verandering van de serumlithiumconcentratie of een verminderde natriumretentie tot gevolg hebben. Met name de combinatie van een diureticum en lithium is gevaarlijk, vooral bij thiazide- en lisdiuretica.38 De interactie van lithium met metronidazol is ook klinisch relevant.39 In een patiëntcontrole-onderzoek bleek overigens na correctie voor verstorende factoren dat gebruik van comedicatie, zoals antibiotica, NSAID's en ACE-remmers, niet significant is geassocieerd met een verhoogde serumlithiumconcentratie.39 Bij combinatie met ACE-remmers is waakzaamheid geboden, omdat deze de lithiumconcentratie kunnen verhogen en bovendien sporadisch nierinsufficiëntie kunnen veroorzaken. NSAID's worden veel gebruikt en zijn zonder recept verkrijgbaar. Effecten op de lithiumconcentratie wisselen per NSAID-preparaat en per persoon. Patiënten dienen hierover te worden ingelicht. Wanneer pijnstilling nodig is gaat de voorkeur uit naar paracetamol. Volgens de IB-tekst geven indometacine, piroxicam, COX-2-remmers, diclofenac, ibuprofen en naproxen een verhoogde kans op intoxicatie. Wanneer toch een NSAID nodig is, is het van belang te kiezen voor een middel met de minste kans op interactie en de effecten op de lithiumconcentratie te bewaken door frequentere controle van de lithiumconcentratie. Sulindac of acetylsalicylzuur is daarvoor te overwegen.40 De combinatie van lithium met psychofarmaca komt veel voor. SSRI's kunnen hyponatriëmie geven en waterretentie. Dit zou mogelijk een reden kunnen zijn om deze combinatie te vermijden. Bij de combinatie met lithium en SSRI's is het voorts verstandig te letten op het ontstaan van een serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85).41 Lithium kan extrapiramidale bijwerkingen van antipsychotica versterken. Dit geldt met name voor hoge doseringen haloperidol.
Gebruik tijdens de zwangerschap. Behandeling met lithium tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een licht verhoogd risico van congenitale hartafwijking (Ebstein-anomalie) en een verhoogd geboortegewicht. Voorts kan lithiumgebruik door de moeder gepaard gaan met verhoogd risico van complicaties bij de pasgeborene, waaronder hypotonie, cyanose, diabetes insipidus en hypothyreoïdie.42
Het voorheen gegeven advies de medicatie resoluut te staken tijdens de gehele zwangerschap is nu verlaten. Het niet behandelen van een bipolaire stoornis tijdens de zwangerschap kan nadelige gevolgen hebben voor moeder en kind. Risico's, consequenties van behandelopties en mogelijke problemen dienen bij voorkeur voorafgaand aan de zwangerschap te worden besproken.43 De kinetiek van lithium toont in de laatste fase van de zwangerschap en rond de partus grote veranderingen.44 Een zo laag mogelijke dosering van preparaten met gereguleerde afgifte heeft de voorkeur,45 naast regelmatige controle van plasmaconcentratie en schildklierfunctie van de moeder. Gedurende de zwangerschap is het risico van ontregeling van bipolaire stoornis niet verlaagd, maar na de zwangerschap is het risico aanzienlijk verhoogd.46 
Borstvoeding bij behandeling met lithium wordt afgeraden en dient alleen na zorgvuldige afweging onder regelmatige controle (serumlithiumconcentratie, hydratatie, algemeen lichamelijk onderzoek) van de pasgeborene te worden gegeven. Lithium wordt in vrij hoge concentraties in de moedermelk uitgescheiden en de serumconcentratie bij de zuigeling kan oplopen tot 200% van de serumconcentratie bij de moeder.

Terug naar boven

Algemeen. Valproïnezuur is niet geregistreerd voor de behandeling van bipolaire stoornis. Het middel wordt in Nederland echter wel voorgeschreven. Indien dit middel wordt voorgeschreven aan patiënten met bipolaire stoornis dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van valproïnezuur is één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek opgenomen.58 In dat onderzoek werden 372 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met valproïnezuur, lithium of placebo. Na 12 maanden was er op de primaire uitkomstmaat preventie van manische en depressieve episoden geen significant verschil tussen de middelen aantoonbaar. Vanwege de methodologische beperkingen, geven de auteurs van het literatuuroverzicht aan dat zij geen betrouwbare conclusie konden trekken.58 
Na het verschijnen van dit literatuuroverzicht is nog een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd.59 In dat onderzoek werden 254 patiënten met een acute manie/hypomanie (rapid cycling) eerst in een open onderzoeksfase behandeld met lithium en valproïnezuur. Nadat het klinische beeld was gestabiliseerd, werden zij vervolgens gerandomiseerd naar dubbelblind lithium of valproïnezuur. 76% van de patiënten staakte echter de deelname aan het onderzoek, waardoor de conclusie dat er geen verschil was in werkzaamheid tussen lithium en valproïnezuur, controversieel is.
Er is voorts een placebogecontroleerd onderzoek bij 30 poliklinisch behandelde vrouwen met borderline persoonlijkheidsstoornis en comorbide bipolaire II-stoornis gepubliceerd.60 Omdat bij het insluiten van patiënten niet werd voldaan aan de criteria van een hypomane of depressieve episode, blijft dit onderzoek verder buiten beschouwing.
Bijwerkingen. Valproïnezuur wordt eveneens gedoseerd op geleide van plasmaconcentraties. 'Grenswaarden', zoals bij lithium, zijn niet bekend, maar alleen de niet-eiwitgebonden fractie is centraal actief. Valproïnezuur leidt vooral tot tremor, sedatie, moeheid, ataxie, nystagmus, misselijkheid en braken, en duizeligheid. Bekend zijn ook haaruitval, menstruatiestoornissen, polycysteus ovariumsyndroom, trombopenie, stijging van transaminasen en toegenomen eetlust en gewichtstoename. Zeldzame en ernstige bijwerkingen zijn tijdelijke asymptomatische stijgingen van de leverenzymwaarden tot acute (irreversibele) hepatitis en pancreatitis, en agranulocytose  (Gebu 2003; 37: 56). 
Contra-indicaties. Absolute contra-indicaties zijn lever- of pancreasaandoeningen en hemorragische diathese. Voorts een familie-anamnese met leverschade door valproïnezuur, en porfyrie (Gebu 2003; 37: 56).
Interacties. De werking van fenobarbital kan toenemen. Het effect van valproïnezuur op de fenytoïneconcentratie is onvoorspelbaar. Het effect van valproïnezuur kan afnemen door fenytoïne. Valproïnezuur remt het metabolisme van lamotrigine. Bij toevoeging van lamotrigine aan valproïnezuur wordt aanbevolen de dosering van lamotrigine te halveren. Ritonavir kan het metabolisme van valproïnezuur versnellen. Valproïnezuur kan de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) van zidovudine verhogen, waarschijnlijk doordat het de glucuronidering van zidovudine remt. Hierdoor kan de toxiciteit van zidovudine toenemen. Men zij daarnaast bedacht op interacties van valproïnezuur met middelen die de eiwitbinding beïnvloeden, zoals acetylsalicylzuur en NSAID's. Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Bij gebruik van valproïnezuur tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was het aantal kinderen met spina bifida 1-2%.55 Valproïnezuur wordt tijdens de zwangerschap sneller gemetaboliseerd en de dosering dient dan te worden aangepast. In verband met toxische piekconcentraties wordt meerdere malen per dag gedoseerd. Met adequate suppletie van foliumzuur 1 dd 0,5 mg beoogt men de kans op neuraalbuisdefecten te verminderen.55 
Valproïnezuur kan bij de pasgeborene hartritmestoornissen, onttrekkingssyndroom, moeilijkheden met de voeding, leverschade en hypoglykemie veroorzaken.55 Kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan valproïnezuur hebben mogelijk een verhoogde kans op late gevolgen, zoals vertraagde mentale ontwikkeling, gedrags- en lichamelijke problemen.53 Met valproïnezuur kan wel borstvoeding worden gegeven,55 maar controle van de pasgeborene (lichamelijk onderzoek) wordt aangeraden.56

Terug naar boven

Algemeen. Lamotrigine is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van bipolaire stoornis. In de VS is het geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis. Indien dit middel wordt voorgeschreven aan patiënten met bipolaire stoornis dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Werkzaamheid. Er zijn twee dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd met lamotrigine bij recidiefpreventie van bipolaire stoornis bij in totaal 1.315 patiënten, waarvan de resultaten statistisch zijn samengevat in een artikel.61 Naast een lamotrigine en placebogroep werd ook een patiëntengroep met lithium ingesloten. De resultaten toonden een langere tijd totdat interventie nodig was wegens het opnieuw optreden van een episode bij behandeling met lamotrigine (197 dagen) en lithium (184 dagen), hetgeen beide significant verschilde van placebo (86 dagen). Lamotrigine was significant effectiever dan placebo bij preventie van depressieve en manische episoden, maar alleen van de depressieve episoden kon de tijd tot interventie worden berekend. Lithium was effectiever dan placebo bij preventie van manische episoden. Het probleem met deze onderzoeken is de stabilisatiefase, direct voorafgaand aan de preventieve onderzoeksfase. Patiënten werden op een niet-geblindeerde wijze gestabiliseerd door toevoeging van lamotrigine aan bestaande medicatie. Hierna werd de overige medicatie gestaakt. Dit betekent dat alleen patiënten met een potentiële respons op lamotrigine gerandomiseerd werden naar een behandeling met lamotrigine, lithium of placebo. De kans op een respons op lithium bleek bovendien kleiner dan in ander onderzoek.62 Van de oorspronkelijke 1.315 patiënten werden er 638 gerandomiseerd in de dubbelblinde fase.
In een ander gerandomiseerd onderzoek, met eveneens een open stabilisatiefase (n=324) en een dubbelblind vervolg (n=182), werd lamotrigine vergeleken met placebo bij patiënten met de rapid-cycling-vorm.63 Na zes maanden bleek dat er geen verschil was tussen beide behandelingen wat betreft de tijd totdat additionele medicatie nodig was (de primaire uitkomstmaat).
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 195 patiënten met een bipolaire I-stoornis en een depressieve stoornis, bleek na zeven weken dat lamotrigine werkzamer was dan placebo in het verminderen van symptomen van depressie.64 
Bijwerkingen. De dosering van lamotrigine dient bij aanvang geleidelijk te worden verhoogd omdat een te snelle stijging van de dosis is geassocieerd met ernstige huid- en slijmvliesafwijkingen, zoals toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson. Gemeld worden slapeloosheid, agitatie en woedeaanvallen (zeldzaam). Voorts hoofdpijn, duizeligheid, dubbelzien en ataxie. Huiduitslag komt frequent voor. 
Contra-indicaties. Absolute contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor een van de bestanddelen. Relatieve contra-indicaties zijn huiduitslag op fenytoïne of carbamazepine, en nierfunctiestoornis en leveraandoeningen (waarbij de dosering van lamotrigine dient te worden aangepast).
Interacties. Lamotrigine wordt versterkt gemetaboliseerd in combinatie met carbamazepine (Gebu 2003; 37: 47-56). Bij toevoeging van lamotrigine aan valproïnezuur moet de begindosering van lamotrigine worden verlaagd, omdat valproïnezuur het metabolisme van lamotrigine remt. Ritonavir kan het metabolisme van lamotrigine versnellen. Lamotrigine kan orale anticonceptiva minder effectief maken. Er is een interactie tussen lamotrigine en de combinatie ethinylestradiol/levonorgestrel, waardoor de klaring van lamotrigine met een factor twee toeneemt. 
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens bekend over de veiligheid van het gebruik van lamotrigine in de zwangerschap. Uit gegevens van meer dan 1.000 zwangerschappen zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor een vergroot risico van aangeboren afwijkingen gevonden. Lamotrigine gaat over in de moedermelk. Hierdoor kunnen farmacologische effecten bij zuigelingen optreden, alsmede bijwerkingen.   

Terug naar boven

Het is belangrijk te zoeken naar een effectieve monotherapie,68 vooral bij het begin van de behandeling. Vooral in de VS is het beeld ontstaan dat veel patiënten met meer dan één middel moeten worden behandeld.69  Methodologisch goed uitgevoerd onderzoek naar het combineren van middelen bij de behandeling van de bipolaire stoornis en de recidiefpreventie is niet beschikbaar. Alleen uit methodologisch slecht onderzoek komen aanwijzingen voor werkzaamheid. De praktijk van gretig combineren wordt dan ook wel 'prescribing based evidence' genoemd.70   

Terug naar boven

Plaatsbepaling

Een curatieve behandeling van bipolaire stoornis is niet beschikbaar. Het meeste onderzoek is verricht bij patiënten met een bipolaire I-stoornis. Een keuze tussen de stemmingsstabilisatoren voor de preventie van recidieven wordt bepaald door de verschillen in werkzaamheid van de beschikbare middelen en de verdraagbaarheid, het bijwerkingenprofiel, comorbiditeit en de kans op interacties. De keuze wordt voorts door het geringe aantal stemmingsstabilisatoren beperkt. Dit heeft voor de praktijk tot gevolg dat niet lichtvaardig moet worden gewisseld tussen de middelen. Voor de preventieve behandeling van bipolaire stoornis zijn geregistreerd lithium, carbamazepine en olanzapine. Als een van de andere middelen, zoals valproïnezuur of lamotrigine, wordt voorgeschreven dan gelden hiervoor de richtlijnen van het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Deze middelen zijn geen eerstekeuzemiddelen.
Lithium is het middel van eerste keuze voor recidiefpreventie bij patiënten met een bipolaire stoornis. De werkzaamheid is aangetoond in meerdere gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken en voorts verlaagt het de mortaliteit door een antisuïcidaal effect. Wel kent het middel ernstige bijwerkingen, vooral bij overdosering. Men dient bedacht te zijn op het risico van ernstige interacties. De werkzaamheid van carbamazepine is weliswaar aangetoond in enkele gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, maar de grootte van het effect is onduidelijk omdat in enkele andere onderzoeken geen effect werd gevonden. Dit geldt mogelijk ook voor olanzapine. Bij behandeling met carbamazepine is het recidiefrisico waarschijnlijk hoger dan bij behandeling met lithium. Het met valproïnezuur en lamotrigine verrichte onderzoek heeft vanwege de methodologische tekortkomingen nog onvoldoende basis om de werkzaamheid van deze middelen te kunnen beoordelen en een plaats te geven in de behandeling op de lange termijn.
Omdat het effect van lithium zich geleidelijk kan manifesteren en het aantal middelen beperkt is, lijkt het verstandig patiënten in te stellen op lithium en ook ingesteld te houden. Met name geldt dit voor 'typische' patiënten met een bipolaire I-stoornis. In de praktijk kunnen, indien lithium onvoldoende werkt, de voor de preventieve behandeling geregistreerde middelen carbamazepine of olanzapine worden toegepast. Als deze niet effectief zijn of niet worden verdragen, kan worden uitgeweken naar de niet-geregistreerde middelen valproïnezuur of lamotrigine. Hierbij kan de reactie tijdens de acute behandeling meewegen in de keuze. Combinaties van middelen dienen terughoudend te worden toegepast. Adequate begeleiding van de patiënten is meestal bepalend voor het succes van de medicamenteuze behandeling. Dit mag een algemeen principe van medisch handelen zijn, maar het geldt zeker voor recidiefpreventie van bipolaire stoornis.

<hr />