Recidiefpreventie van bipolaire stoornis



Terug naar boven

De bipolaire of manisch-depressieve stoornis wordt getypeerd door ontregeling van de stemming naar steeds terugkerende manische of depressieve episoden, afgewisseld door perioden met weinig of geen symptomen. Dit klassieke beeld van de manisch-depressieve stoornis wordt bipolaire I-stoornis genoemd. Wanneer geen manieën maar wel hypomanieën (minder ernstige vormen van manie) voorkomen, spreekt men van een bipolaire II-stoornis.1 Het beloop is vaak onregelmatig. De tijd tussen (recidieven van) episoden kan variëren van jaren tot zelfs dagelijkse wisselingen ('ultra rapid cycling'). De mate van functioneel herstel na episoden kan wisselen.2
Er zijn weinig onderzoeken waarin de prevalentie van bipolaire I- en II-stoornis apart zijn onderzocht. Geschat wordt dat de prevalentie van bipolaire I-stoornis in de algemene bevolking circa 1% is3-5 en die van de bipolaire II-stoornis circa 0,5%.3 5 6 Patiënten met een bipolaire stoornis houden een levenslange, soms toenemende kans te ontregelen. De kans op ontregelingen wordt gemoduleerd door sociale, somatische en psychische factoren.
De laatste jaren groeit het besef dat juist de recidiefpreventie als de primaire behandeling van de bipolaire stoornis moet worden beschouwd.7 Er zijn aanwijzingen dat vroeg beginnen met recidiefpreventie gunstig is voor het verdere beloop.8 De behandeling, die complex is en hoge eisen stelt aan de behandelaars en patiënt, verloopt vaak in daartoe gespecialiseerde instellingen, bijvoorbeeld lithiumpoliklinieken.9 Stabiele patiënten kunnen echter ook in de eerste of tweede lijn worden behandeld. Adequate begeleiding en aanvullende psychotherapie van de patiënten is bepalend voor het succes van de medicamenteuze behandeling. Vooral psycho-educatie10 en cognitieve gedragstherapie11 hebben hierbij een plaats verworven. Door de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie zijn voor de bipolaire stoornis behandelrichtlijnen opgesteld.9
Dit artikel beoogt de lezer kennis te laten nemen van de huidige stand van zaken bij de recidiefpreventie van de bipolaire stoornis. Achtereenvolgens wordt aandacht besteed aan het klinisch beeld, pathofysiologie en farmacologie, werkzaamheid van de diverse geneesmiddelen: lithium, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine en olanzapine. Alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek wordt besproken. Op combinatietherapieën wordt kort ingegaan. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. De behandeling van acute manie en depressie blijft in dit artikel buiten beschouwing.

 




Terug naar boven

Algemeen. Lithium is geregistreerd voor de profylaxe van zowel de manische als de depressieve fase van een bipolaire stoornis. Voorts is het geregistreerd voor de behandeling van de manische fase van een bipolaire stoornis en ter voorkoming van herhaalde unipolaire depressieve episoden.
Toedieningsvormen. Lithium is verkrijgbaar als tablet in verschillende doseringen, waarbij de hoeveelheid lithium die wordt afgegeven, verschilt per preparaat. Voorts is er een preparaat met gereguleerde afgifte. Het is niet aangetoond dat hiermee minder bijwerkingen optreden en/of de plasmaconcentraties stabieler zijn.
Werkzaamheid. Recidiefpreventie. Achtereenvolgens wordt met betrekking tot recidiefpreventie aandacht besteed aan gegevens uit observationeel onderzoek en uit gerandomiseerd onderzoek. Daarna komt de suïcidepreventie aan de orde.

Observationeel onderzoek.
Er zijn meerdere gegevens bekend uit observationeel onderzoek met langere vervolgduur. Behandeling met lithium geeft daarin vaak een sterke afname van de morbiditeit bij patiënten die lithium regelmatig gedurende jaren gebruiken.18 In de praktijk blijft 30-50% van de patiënten die met lithium worden behandeld geheel vrij van episoden, bij 10-20% heeft lithium geen effect.18 19 De overige patiënten vertonen een partieel effect op parameters als aantallen episoden of tijdsduur ziekte. Lithium is vooral effectief bij klassieke vormen van de bipolaire stoornis zonder stemmingsincongruente psychotische kenmerken en zonder psychiatrische comorbiditeit. Na aanvang kan het één tot twee jaar duren voor de volle omvang van het effect duidelijk wordt. Bij een snel wisselend beloop of een beloop met vooral gemengde episoden kan het percentage patiënten dat niet op lithium reageert hoger uitvallen. Deze beloopsvormen reageren slechter op behandeling.

Gerandomiseerd onderzoek. Placebogecontroleerd onderzoek. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse naar de werkzaamheid van lithium in vergelijking met placebo bij de recidiefpreventie van de bipolaire stoornis zijn vijf gerandomiseerde onderzoeken (waaronder een abstract en drie dubbelblinde onderzoeken) opgenomen met in totaal 770 patiënten.20 Patiënten werden tot maximaal twee jaar gevolgd. De resultaten toonden dat lithium effectiever was dan placebo in het voorkomen van alle typen recidief (manie, depressie en beide) (relatieve risico (RR) 0,65 [95%BI=0,50-0,84]). Het risico van recidief van manische episoden bleek eveneens significant te zijn verminderd: RR 0,62 (0,40-0,95). Er was geen beschermend effect van lithium op de preventie van depressieve episoden aantoonbaar. Een probleem bij de interpretatie van de resultaten is dat drie van de vijf onderzoeken primair waren opgezet om de werkzaamheid van andere middelen dan lithium te beoordelen. Voorts waren in één onderzoek patiënten opgenomen die recent waren hersteld van een depressieve episode en in een ander onderzoek patiënten die net waren hersteld van een manische episode. In weer een ander onderzoek waren alleen patiënten met een bipolaire II-stoornis opgenomen. In een ander onderzoek waren patiënten met relatief lichte vormen ingesloten en werd lithium hoog gedoseerd, hetgeen bijdroeg aan uitval door bijwerkingen. Vanwege de uiteenlopende patiëntenpopulaties en de wisselende mate van ernst van de bipolaire stoornis van de ingesloten patiënten is de externe validiteit van deze meta-analyse in het geding. Deze meta-analyse is overigens een vervolg op de meta-analyse die verscheen in de Cochrane-bibliotheek, maar waarin slechts drie onderzoeken waren opgenomen.21 
In een ander literatuuroverzicht werden 111 gerandomiseerde en hoofdzakelijk dubbelblinde onderzoeken opgenomen, die waren gepubliceerd van 1970 tot 2000.14 Het primaire doel van dit onderzoek was te achterhalen of de werkzaamheid van de bij de behandeling van bipolaire stoornis toegepaste geneesmiddelen zowel in de acute fase (van manie en depressie) als in de onderhoudsfase aantoonbaar is (=definitie stemmingsstabilisator, zie eerder). 11 dubbelblinde (waarvan 10 placebogecontroleerde) onderzoeken met in totaal 1.010 bipolaire patiënten hadden betrekking op lithium. Een minderheid van de patiënten had een bipolaire II-stoornis. Er werd geen kwantitatieve meta-analyse verricht, maar in negen onderzoeken was het preventieve effect op de ontregeling naar elk type episode groter bij lithium dan bij placebo en in twee onderzoeken was het effect van lithium gelijk aan placebo. Afzonderlijk werd het effect op ontregeling naar manie of naar depressie geanalyseerd, waarbij een gunstig effect werd gerapporteerd in twee onderzoeken bij manie en in twee bij depressie, terwijl één onderzoek bij manie en twee bij depressie negatief uitvielen. Op grond hiervan kan geen duidelijke conclusie worden getrokken.
Vergelijkend onderzoek met carbamazepine. In een dubbelblind onderzoek werden 94 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met lithium of carbamazepine.22 Om het insluiten van patiënten die eerder niet op preventieve therapie hadden gereageerd te vermijden, werden uitsluitend niet eerder preventief behandelde patiënten ingesloten. De patiënten hadden ten minste twee episoden in de drie jaar voorafgaand aan het onderzoek doorgemaakt en het gebruik van comedicatie was niet toegestaan. Bij 12 van de 44 patiënten die lithium gebruikten en bij 21 van de 50 die carbamazepine gebruikten, ontwikkelde zich een episode, hetgeen significant verschilde. De episoden bij lithium traden bijna allemaal op in de eerste drie maanden. Carbamazepine gaf een constant risico van een episode van 40% per jaar.
Vergelijkend onderzoek met valproïnezuur. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd bij patiënten met de 'rapid cycling'-vorm (een snel wisselend klinisch beeld) waarin lithium is vergeleken met valproïnezuur.23 In dat onderzoek werden 254 patiënten eerst gedurende maximaal zes maanden in een open onderzoeksfase gestabiliseerd met lithium en valproïnezuur. 60 patiënten namen daarna deel aan het dubbelblinde vervolgonderzoek. De resultaten daarvan toonden na 20 maanden geen significant verschil in het percentage patiënten met een recidiefepisode (56 vs. 51%) en ook niet in het percentage recidiefmanie of gemengde episoden (22 vs. 22%). Er was geen significant verschil in het percentage patiënten dat het onderzoek staakte vanwege bijwerkingen. 
Vergelijkend onderzoek met olanzapine. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd het effect van olanzapine op preventie van recidief vergeleken met lithium bij 431 patiënten met een bipolaire stoornis.24 Na een jaar was bij gebruik van olanzapine bij 30% van de patiënten een episode opgetreden, tegenover 39% bij lithium. Dit verschil was significant, maar het onderzoek was opgezet als een 'non-inferiority'-onderzoek, waaruit dus moet worden geconcludeerd dat olanzapine niet slechter is dan lithium. Over een langere observatieperiode dan een jaar zijn geen gegevens beschikbaar. 
Suïciderisico. In een systematisch literatuuroverzicht dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, werd het effect van lithium op het risico van suïcide, automutilatie of auto-intoxicatie en overlijden (ongeacht de oorzaak) vergeleken met controlegroepen.25 Er werden 32 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met in totaal 1.389 patiënten die lithium gebruikten en 2.069 patiënten die andere middelen gebruikten. De kans om aan suïcide te overlijden was kleiner bij patiënten die met lithium werden behandeld (odds ratio (OR) 0,26 [0,09-0,77]). Ook voor de andere uitkomstmaten was het risico kleiner bij behandeling met lithium: automutilatie/auto-intoxicatie OR 0,21 (0,08-0,50) en overlijden OR 0,42 (0,21-0,87).25 In een recente rapportage van gegevensbestanden van een zorgverzekeraar was de kans op suïcide 2,7-maal hoger bij preventieve behandeling met valproïnezuur in vergelijking met lithium.26 Dit betreft echter observationeel onderzoek. Ook uit gerandomiseerd onderzoek komen aanwijzingen dat lithium in vergelijking met andere middelen het risico van overlijden door suïcide vermindert.
Bijwerkingen. Lithium wordt gedoseerd op geleide van de plasmaconcentratie. In het algemeen wordt, afhankelijk van de leeftijd en de mate van acuut zijn, gedoseerd tussen 0,4 en 1,2 mmol/l.27 28 De therapeutische breedte van lithium is gering. Overdosering kan ernstige, blijvende gevolgen hebben voor met name het centrale zenuwstelsel en de nierfunctie en kan zelfs dodelijk zijn. Bepaalde bijwerkingen nemen soms na verloop van tijd af, zoals dorst, moeheid, tremor, oedeem en maag-darmklachten. De bijwerkingen kunnen ook blijvend zijn, in ernst toenemen of irreversibel blijken. Bekend zijn gewichtstoename, cognitieve functiestoornissen, acne en psoriasis, polydipsie en polyurie, diabetes insipidus, chronisch nierlijden en nierinsufficiëntie, hypernatriëmie en hypothyreoïdie. Minder bekend is dat een secundaire hyperparathyreoïdie kan optreden (Gebu 2005; 39: 131-132). Ofschoon geringe ECG-afwijkingen vaak voorkomen, zijn hartritmestoornissen, zoals het sick-sinussyndroom, zeldzaam. Bijwerkingen zijn voor veel patiënten een reden om te stoppen met medicatie. Dosisreductie of verdelen van de dagdosis over meer giften kan soms een oplossing bieden. Een enkele keer worden gevolgen van de behandeling van lithium gedetecteerd door de huisarts of andere medisch specialisten. Het advies om te stoppen met lithium mag echter niet lichtvaardig worden gegeven, zeker niet zonder nader overleg met de behandelende psychiater. 
Contra-indicaties en voorzorgen. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml>Plotseling staken van lithium is waarschijnlijk geassocieerd met een toename van morbiditeit van de bipolaire stoornis (m.n. manie) kort na het staken.29 30 Dit zou vaker optreden bij patiënten met atypische bipolaire stoornissen en bij patiënten met partieel effect van lithium.31 Bij geleidelijk staken is het risico kleiner.29 Uit enkele casuïstische mededelingen komt echter naar voren dat staken van de behandeling met lithium een risico inhoudt van bijna volledige resistentie bij hervatting.32-34 Uit enkele grotere onderzoeken komt naar voren dat dit risico erg klein is.35-37 
Interacties. Gevaarlijke interacties met lithium kunnen optreden bij gelijktijdige behandeling met middelen die een verandering van de serumlithiumconcentratie of een verminderde natriumretentie tot gevolg hebben. Met name de combinatie van een diureticum en lithium is gevaarlijk, vooral bij thiazide- en lisdiuretica.38 De interactie van lithium met metronidazol is ook klinisch relevant.39 In een patiëntcontrole-onderzoek bleek overigens na correctie voor verstorende factoren dat gebruik van comedicatie, zoals antibiotica, NSAID's en ACE-remmers, niet significant is geassocieerd met een verhoogde serumlithiumconcentratie.39 Bij combinatie met ACE-remmers is waakzaamheid geboden, omdat deze de lithiumconcentratie kunnen verhogen en bovendien sporadisch nierinsufficiëntie kunnen veroorzaken. NSAID's worden veel gebruikt en zijn zonder recept verkrijgbaar. Effecten op de lithiumconcentratie wisselen per NSAID-preparaat en per persoon. Patiënten dienen hierover te worden ingelicht. Wanneer pijnstilling nodig is gaat de voorkeur uit naar paracetamol. Volgens de IB-tekst geven indometacine, piroxicam, COX-2-remmers, diclofenac, ibuprofen en naproxen een verhoogde kans op intoxicatie. Wanneer toch een NSAID nodig is, is het van belang te kiezen voor een middel met de minste kans op interactie en de effecten op de lithiumconcentratie te bewaken door frequentere controle van de lithiumconcentratie. Sulindac of acetylsalicylzuur is daarvoor te overwegen.40 De combinatie van lithium met psychofarmaca komt veel voor. SSRI's kunnen hyponatriëmie geven en waterretentie. Dit zou mogelijk een reden kunnen zijn om deze combinatie te vermijden. Bij de combinatie met lithium en SSRI's is het voorts verstandig te letten op het ontstaan van een serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85).41 Lithium kan extrapiramidale bijwerkingen van antipsychotica versterken. Dit geldt met name voor hoge doseringen haloperidol.
Gebruik tijdens de zwangerschap. Behandeling met lithium tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een licht verhoogd risico van congenitale hartafwijking (Ebstein-anomalie) en een verhoogd geboortegewicht. Voorts kan lithiumgebruik door de moeder gepaard gaan met verhoogd risico van complicaties bij de pasgeborene, waaronder hypotonie, cyanose, diabetes insipidus en hypothyreoïdie.42
Het voorheen gegeven advies de medicatie resoluut te staken tijdens de gehele zwangerschap is nu verlaten. Het niet behandelen van een bipolaire stoornis tijdens de zwangerschap kan nadelige gevolgen hebben voor moeder en kind. Risico's, consequenties van behandelopties en mogelijke problemen dienen bij voorkeur voorafgaand aan de zwangerschap te worden besproken.43 De kinetiek van lithium toont in de laatste fase van de zwangerschap en rond de partus grote veranderingen.44 Een zo laag mogelijke dosering van preparaten met gereguleerde afgifte heeft de voorkeur,45 naast regelmatige controle van plasmaconcentratie en schildklierfunctie van de moeder. Gedurende de zwangerschap is het risico van ontregeling van bipolaire stoornis niet verlaagd, maar na de zwangerschap is het risico aanzienlijk verhoogd.46 
Borstvoeding bij behandeling met lithium wordt afgeraden en dient alleen na zorgvuldige afweging onder regelmatige controle (serumlithiumconcentratie, hydratatie, algemeen lichamelijk onderzoek) van de pasgeborene te worden gegeven. Lithium wordt in vrij hoge concentraties in de moedermelk uitgescheiden en de serumconcentratie bij de zuigeling kan oplopen tot 200% van de serumconcentratie bij de moeder.

 



Terug naar boven

Algemeen. Valproïnezuur is niet geregistreerd voor de behandeling van bipolaire stoornis. Het middel wordt in Nederland echter wel voorgeschreven. Indien dit middel wordt voorgeschreven aan patiënten met bipolaire stoornis dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van valproïnezuur is één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek opgenomen.58 In dat onderzoek werden 372 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met valproïnezuur, lithium of placebo. Na 12 maanden was er op de primaire uitkomstmaat preventie van manische en depressieve episoden geen significant verschil tussen de middelen aantoonbaar. Vanwege de methodologische beperkingen, geven de auteurs van het literatuuroverzicht aan dat zij geen betrouwbare conclusie konden trekken.58 
Na het verschijnen van dit literatuuroverzicht is nog een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd.59 In dat onderzoek werden 254 patiënten met een acute manie/hypomanie (rapid cycling) eerst in een open onderzoeksfase behandeld met lithium en valproïnezuur. Nadat het klinische beeld was gestabiliseerd, werden zij vervolgens gerandomiseerd naar dubbelblind lithium of valproïnezuur. 76% van de patiënten staakte echter de deelname aan het onderzoek, waardoor de conclusie dat er geen verschil was in werkzaamheid tussen lithium en valproïnezuur, controversieel is.
Er is voorts een placebogecontroleerd onderzoek bij 30 poliklinisch behandelde vrouwen met borderline persoonlijkheidsstoornis en comorbide bipolaire II-stoornis gepubliceerd.60 Omdat bij het insluiten van patiënten niet werd voldaan aan de criteria van een hypomane of depressieve episode, blijft dit onderzoek verder buiten beschouwing.
Bijwerkingen. Valproïnezuur wordt eveneens gedoseerd op geleide van plasmaconcentraties. 'Grenswaarden', zoals bij lithium, zijn niet bekend, maar alleen de niet-eiwitgebonden fractie is centraal actief. Valproïnezuur leidt vooral tot tremor, sedatie, moeheid, ataxie, nystagmus, misselijkheid en braken, en duizeligheid. Bekend zijn ook haaruitval, menstruatiestoornissen, polycysteus ovariumsyndroom, trombopenie, stijging van transaminasen en toegenomen eetlust en gewichtstoename. Zeldzame en ernstige bijwerkingen zijn tijdelijke asymptomatische stijgingen van de leverenzymwaarden tot acute (irreversibele) hepatitis en pancreatitis, en agranulocytose  (Gebu 2003; 37: 56)
Contra-indicaties. Absolute contra-indicaties zijn lever- of pancreasaandoeningen en hemorragische diathese. Voorts een familie-anamnese met leverschade door valproïnezuur, en porfyrie (Gebu 2003; 37: 56).
Interacties. De werking van fenobarbital kan toenemen. Het effect van valproïnezuur op de fenytoïneconcentratie is onvoorspelbaar. Het effect van valproïnezuur kan afnemen door fenytoïne. Valproïnezuur remt het metabolisme van lamotrigine. Bij toevoeging van lamotrigine aan valproïnezuur wordt aanbevolen de dosering van lamotrigine te halveren. Ritonavir kan het metabolisme van valproïnezuur versnellen. Valproïnezuur kan de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) van zidovudine verhogen, waarschijnlijk doordat het de glucuronidering van zidovudine remt. Hierdoor kan de toxiciteit van zidovudine toenemen. Men zij daarnaast bedacht op interacties van valproïnezuur met middelen die de eiwitbinding beïnvloeden, zoals acetylsalicylzuur en NSAID's. Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Bij gebruik van valproïnezuur tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was het aantal kinderen met spina bifida 1-2%.55 Valproïnezuur wordt tijdens de zwangerschap sneller gemetaboliseerd en de dosering dient dan te worden aangepast. In verband met toxische piekconcentraties wordt meerdere malen per dag gedoseerd. Met adequate suppletie van foliumzuur 1 dd 0,5 mg beoogt men de kans op neuraalbuisdefecten te verminderen.55 
Valproïnezuur kan bij de pasgeborene hartritmestoornissen, onttrekkingssyndroom, moeilijkheden met de voeding, leverschade en hypoglykemie veroorzaken.55 Kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan valproïnezuur hebben mogelijk een verhoogde kans op late gevolgen, zoals vertraagde mentale ontwikkeling, gedrags- en lichamelijke problemen.53 Met valproïnezuur kan wel borstvoeding worden gegeven,55 maar controle van de pasgeborene (lichamelijk onderzoek) wordt aangeraden.56

 


Terug naar boven

Algemeen. Lamotrigine is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van bipolaire stoornis. In de VS is het geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis. Indien dit middel wordt voorgeschreven aan patiënten met bipolaire stoornis dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Werkzaamheid. Er zijn twee dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd met lamotrigine bij recidiefpreventie van bipolaire stoornis bij in totaal 1.315 patiënten, waarvan de resultaten statistisch zijn samengevat in een artikel.61 Naast een lamotrigine en placebogroep werd ook een patiëntengroep met lithium ingesloten. De resultaten toonden een langere tijd totdat interventie nodig was wegens het opnieuw optreden van een episode bij behandeling met lamotrigine (197 dagen) en lithium (184 dagen), hetgeen beide significant verschilde van placebo (86 dagen). Lamotrigine was significant effectiever dan placebo bij preventie van depressieve en manische episoden, maar alleen van de depressieve episoden kon de tijd tot interventie worden berekend. Lithium was effectiever dan placebo bij preventie van manische episoden. Het probleem met deze onderzoeken is de stabilisatiefase, direct voorafgaand aan de preventieve onderzoeksfase. Patiënten werden op een niet-geblindeerde wijze gestabiliseerd door toevoeging van lamotrigine aan bestaande medicatie. Hierna werd de overige medicatie gestaakt. Dit betekent dat alleen patiënten met een potentiële respons op lamotrigine gerandomiseerd werden naar een behandeling met lamotrigine, lithium of placebo. De kans op een respons op lithium bleek bovendien kleiner dan in ander onderzoek.62 Van de oorspronkelijke 1.315 patiënten werden er 638 gerandomiseerd in de dubbelblinde fase.
In een ander gerandomiseerd onderzoek, met eveneens een open stabilisatiefase (n=324) en een dubbelblind vervolg (n=182), werd lamotrigine vergeleken met placebo bij patiënten met de rapid-cycling-vorm.63 Na zes maanden bleek dat er geen verschil was tussen beide behandelingen wat betreft de tijd totdat additionele medicatie nodig was (de primaire uitkomstmaat).
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 195 patiënten met een bipolaire I-stoornis en een depressieve stoornis, bleek na zeven weken dat lamotrigine werkzamer was dan placebo in het verminderen van symptomen van depressie.64 
Bijwerkingen. De dosering van lamotrigine dient bij aanvang geleidelijk te worden verhoogd omdat een te snelle stijging van de dosis is geassocieerd met ernstige huid- en slijmvliesafwijkingen, zoals toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson. Gemeld worden slapeloosheid, agitatie en woedeaanvallen (zeldzaam). Voorts hoofdpijn, duizeligheid, dubbelzien en ataxie. Huiduitslag komt frequent voor. 
Contra-indicaties. Absolute contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor een van de bestanddelen. Relatieve contra-indicaties zijn huiduitslag op fenytoïne of carbamazepine, en nierfunctiestoornis en leveraandoeningen (waarbij de dosering van lamotrigine dient te worden aangepast).
Interacties. Lamotrigine wordt versterkt gemetaboliseerd in combinatie met carbamazepine (Gebu 2003; 37: 47-56). Bij toevoeging van lamotrigine aan valproïnezuur moet de begindosering van lamotrigine worden verlaagd, omdat valproïnezuur het metabolisme van lamotrigine remt. Ritonavir kan het metabolisme van lamotrigine versnellen. Lamotrigine kan orale anticonceptiva minder effectief maken. Er is een interactie tussen lamotrigine en de combinatie ethinylestradiol/levonorgestrel, waardoor de klaring van lamotrigine met een factor twee toeneemt. 
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens bekend over de veiligheid van het gebruik van lamotrigine in de zwangerschap. Uit gegevens van meer dan 1.000 zwangerschappen zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor een vergroot risico van aangeboren afwijkingen gevonden. Lamotrigine gaat over in de moedermelk. Hierdoor kunnen farmacologische effecten bij zuigelingen optreden, alsmede bijwerkingen.   

 



Terug naar boven

Het is belangrijk te zoeken naar een effectieve monotherapie,68 vooral bij het begin van de behandeling. Vooral in de VS is het beeld ontstaan dat veel patiënten met meer dan één middel moeten worden behandeld.69  Methodologisch goed uitgevoerd onderzoek naar het combineren van middelen bij de behandeling van de bipolaire stoornis en de recidiefpreventie is niet beschikbaar. Alleen uit methodologisch slecht onderzoek komen aanwijzingen voor werkzaamheid. De praktijk van gretig combineren wordt dan ook wel 'prescribing based evidence' genoemd.70   

 

Terug naar boven

Plaatsbepaling

Een curatieve behandeling van bipolaire stoornis is niet beschikbaar. Het meeste onderzoek is verricht bij patiënten met een bipolaire I-stoornis. Een keuze tussen de stemmingsstabilisatoren voor de preventie van recidieven wordt bepaald door de verschillen in werkzaamheid van de beschikbare middelen en de verdraagbaarheid, het bijwerkingenprofiel, comorbiditeit en de kans op interacties. De keuze wordt voorts door het geringe aantal stemmingsstabilisatoren beperkt. Dit heeft voor de praktijk tot gevolg dat niet lichtvaardig moet worden gewisseld tussen de middelen. Voor de preventieve behandeling van bipolaire stoornis zijn geregistreerd lithium, carbamazepine en olanzapine. Als een van de andere middelen, zoals valproïnezuur of lamotrigine, wordt voorgeschreven dan gelden hiervoor de richtlijnen van het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Deze middelen zijn geen eerstekeuzemiddelen.
Lithium is het middel van eerste keuze voor recidiefpreventie bij patiënten met een bipolaire stoornis. De werkzaamheid is aangetoond in meerdere gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken en voorts verlaagt het de mortaliteit door een antisuïcidaal effect. Wel kent het middel ernstige bijwerkingen, vooral bij overdosering. Men dient bedacht te zijn op het risico van ernstige interacties. De werkzaamheid van carbamazepine is weliswaar aangetoond in enkele gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, maar de grootte van het effect is onduidelijk omdat in enkele andere onderzoeken geen effect werd gevonden. Dit geldt mogelijk ook voor olanzapine. Bij behandeling met carbamazepine is het recidiefrisico waarschijnlijk hoger dan bij behandeling met lithium. Het met valproïnezuur en lamotrigine verrichte onderzoek heeft vanwege de methodologische tekortkomingen nog onvoldoende basis om de werkzaamheid van deze middelen te kunnen beoordelen en een plaats te geven in de behandeling op de lange termijn.
Omdat het effect van lithium zich geleidelijk kan manifesteren en het aantal middelen beperkt is, lijkt het verstandig patiënten in te stellen op lithium en ook ingesteld te houden. Met name geldt dit voor 'typische' patiënten met een bipolaire I-stoornis. In de praktijk kunnen, indien lithium onvoldoende werkt, de voor de preventieve behandeling geregistreerde middelen carbamazepine of olanzapine worden toegepast. Als deze niet effectief zijn of niet worden verdragen, kan worden uitgeweken naar de niet-geregistreerde middelen valproïnezuur of lamotrigine. Hierbij kan de reactie tijdens de acute behandeling meewegen in de keuze. Combinaties van middelen dienen terughoudend te worden toegepast. Adequate begeleiding van de patiënten is meestal bepalend voor het succes van de medicamenteuze behandeling. Dit mag een algemeen principe van medisch handelen zijn, maar het geldt zeker voor recidiefpreventie van bipolaire stoornis.

Trefwoorden: preventie, bipolaire stoornis, lithium, carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, olanzapine, combinatietherapie

Stofnaam Merknaam®
acetylsalicylzuur merkloos, Alka Seltzer, Aspirine, Aspro
alprazolam merkloos, Xanax
aripiprazol Ability
carbamazepine merkloos, Tegretol
cimetidine merkloos, Tagamet
ciprofloxacine merkloos, Ciproxin
clozapine merkloos, Leponex
diclofenac merkloos, Cataflam, Voltaren
disopyramide merkloos, Ritmoforine
doxycycline  merkloos, Doxy Disp, Vibramycin
efavirenz Stocrin
erytromycine merkloos, Erythrocine (ES)
ethinylestradiol Lynoral
etonogestrel Implanon
fenobarbital merkloos
fenytoïne Diphantoïne (Z), Epanutin
fluoxetine merkloos, Prozac
fluvoxamine merkloos, Fevarin
foliumzuur merkloos
gabapentine merkloos. Neurontin
haloperidol merkloos, Haldol
ibuprofen merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Nurofen, Sarixell, Spidifen, Zafen
indometacine merkloos, Dometin, Indocid
isoniazide merkloos
kinidine merkloos, Kinidine Durettes
lamotrigine merkloos, Lamictal
lithiumcarbonaat merkloos, Lithiumcarbonaat caps. FNA, Camcolit, Priadel
lithiumcitraat Litarex
methadon Symoron
metronidazol merkloos, Flagyl
midazolam merkloos, Dormicum
naproxen merkloos, Aleve, Naprovite, Nycopren
nevirapine Viramune
olanzapine Zyprexa
oxcarbazepine Trileptal
paracetamol merkloos, Panadol (Junior)
piroxicam  merkloos, Brexine
quetiapine  Seroquel
rifampicine  Rifidin, Rifampicine
risperidon  Risperidal, Risperidal Consta
ritonavir  Norvir
sulindac  merkloos
topiramaat  Topamax
valproïnezuur  merkloos, Valproïnezuur zetpillen FNA, Depakine, Orfiril, Propymal
verapamil  merkloos, Isoptin
zidovudine  Retrovir AZT



1. Akiskal HS. Subaffective disorders: dysthymic, cyclothymic and bipolar II disorders in the 'borderline' realm. Psychiatr Clin North Am 1981; 4: 25-46. 
2. Bowden CL. Bipolar disorder and work loss. Am J Manag Care 2005; 11: S91-94.
3. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S, et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA 1996; 276: 293-299.
4. Regeer EJ, ten Have M, Rosso ML, Hakkaart-van Roijen L, Vollebergh W, Nolen WA. Prevalence of bipolar disorder in the general population: a Reappraisal Study of the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Acta Psychiatr Scand 2004; 110: 374-382.
5. Pini S, Queiroz V de, Pagnin D, Pezawas L, Angst J, et al. Prevalence and burden of bipolar disorders in European countries. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 425-434.
6. Berk M, Dodd S. Bipolar II disorder: a review. Bipolar Disord 2005; 7: 11-21.
7. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M. Bipolar disorder. Lancet 2002; 359: 241-247.
8. Franchini L, Zanardi R, Smeraldi E, Gasperini M. Early onset of lithium prophylaxis as a predictor of good long-term outcome. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: 227-230.
9. Richtlijn Bipolaire Stoornis. Richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Boom, Meppel, 2001.
10. Colom F, Vieta E, Martinez-Aran A, Reinares M, Goikolea JM, et al. A randomized trial on the efficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recurrences in bipolar patients whose disease is in remission. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 402-407.
11. Lam DH, Hayward P, Watkins ER, Wright K, Sham P. Relapse prevention in patients with bipolar disorder: cognitive therapy outcome after 2 years. Am J Psychiatry 2005; 162: 324-329.
12. Angst J, Angst F, Gerber-Werder R, Gamma A. Suicide in 406 mood-disorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years' follow-up. Arch Suicide Res 2005; 9: 279-300.
13. Keck PE, McElroy SL. Redefining mood stabilization. J Affect Disord 2003; 73: 163-169.
14. Bauer MS, Mitchner L. What is a "mood stabilizer"? An evidence-based response. Am J Psychiatry 2004; 161: 3-18.
15. Ketter TA, Calabrese JR. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry 2002; 63: 146-151.
16. Naardig P, Moleman P. Stemmingsstabilisatoren. In: Moleman P (ed.) Praktische psychofarmacologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghem, 2005. 
17. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161: 1537-1547.
18. Baldessarini RJ, Tondo L. Does lithium treatment still work? Evidence of stable responses over three decades. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 187-190.
19. Maj M. The impact of lithium prophylaxis on the course of bipolar disorder: a review of the research evidence. Bipolar Disord 2000; 2: 93-101.
20. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161: 217-222.
21. Burgess 2001. Meta-analyse.
22. Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA, Broekman TG, Nolen WA, LitCar Group. Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. J Clin Psychiatry 2003; 64: 144-151.
23. Cala brese JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstrom EA, Jackson K, Bilali S, et al. A 20-month double-blind, maintenance trial of lithium vs. divalproex in rapid cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 2152-2161.
24.Tohen M, Greil W, Calabrese JR, Sachs GS, Yatham LN, et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 1281-1290.
25. Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005; 162: 1805-1819.
26. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, Revicki D. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 2003; 290: 1467-1473.
27. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2006.
28. Moleman (red.). Psychofarmacologie. Aanvullen.
29. Baldessarini RJ, Tondo L, Viguera AC. Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders: risks and implications. Bipolar Disord 1999; 1: 17-24.
30. Cavanagh J, Smyth R, Goodwin GM. Relapse into mania or depression following lithium discontinuation: a 7-year follow-up. Acta Psychiatr Scand 2004; 109: 91-95.
31. Schou M. Has the time come to abandon prophylactic lithium treatment? A review for clinicians. Pharmacopsychiatry 1998; 31: 210-215.
32. Post RM, Leverich GS, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation-induced refractoriness: preliminary observations. Am J Psychiatry 1992; 149: 1727-1729.
33. Bauer M. Refractoriness induced by lithium discontinuation despite adequate serum lithium levels. Am J Psychiatry 1994; 151: 1522.
34. Oostervink F, Nolen WA, Hoenderboom AC, Kupka RW. [Risk of inducing resistance upon stopping and restarting lithium after long-term usage]. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 401-404.
35. Kleindienst N, Greil W. Lithium in the long-term treatment of bipolar disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253: 120-125.
36. Maj M, Pirozzi R, Magliano L. Nonresponse to reinstituted lithium prophylaxis in previously responsive bipolar patients: prevalence and predictors. Am J Psychiatry 1995; 152: 1810-1811.
37. Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G, Rudas N. Effectiveness of restarting lithium treatment after its discontinuation in bipolar I and bipolar II disorders. Am J Psychiatry 1997; 154: 548-550.
38. Coryell W, Solomon D, Leon AC, Akiskal HS, Keller MB, et al. Lithium discontinuation and subsequent effectiveness. Am J Psychiatry 1998; 155: 895-898.
39. Informatorium Medicamentorium. 's-Gravenhage: WINA/KNMP, 2006.
40. Wilting I, Movig KL, Moolenaar M, Hekster YA, Brouwers JR, et al. Drug-drug interactions as a determinant of elevated lithium serum levels in daily clinical practice. Bipolar Disord 2005; 7: 274-280.
41. Drug interactions with selective serotonin reuptake inhibitors, especially with other psychotropics. Prescrire Int 2001; 10: 25-31.
42. Kozma C. Neonatal toxicity and transient neurodevelopmental deficits following prenatal exposure to lithium: Another clinical report and a review of the literature. Am J Med Genet A 2005; 132: 441-444.
43. Knoppert-van der Klein EA, Kölling P, Gent EM van, Kamp IL van. Consequenties van een bipolaire stoornis en gebruik van stemmingsstabilisatoren voor het beleid rond zwangerschap.[Consequences of a bipolar disorder and use of mood stabilizers for its management during pregnancy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1960-1965.
44. Bos JM, Touw DJ. Lithium en zwangerschap. Pharm Weekbl 1997; 507.
45. www.antenna.nl
46. Freeman MP, Smith KW, Freeman SA, McElroy SL, Kmetz GE, et al. The impact of reproductive events on the course of bipolar disorder in women. J Clin Psychiatry 2002; 63: 284-287.
47. Hartong EGTM, Nolen WA, Moleman P, Hoogduin CAL. Carbamazepine as prophylactic treatment for bipolar disorder [Carbamazepine als profylactische behandeling van de bipolaire stoornis]. Tijdschrift voor Psychiatrie 2000; 42: 327-336.
48. Verhoeven WMA, Gunning WB, Tuerlings JHAM, Egger JIM, Tuinier S. Psychosen en epilepsie. Tijdschr Psychiatrie 2006; geaccepteerd voor publicatie.
49. Besag FMC. Behavioural effects of the new anticonvulsants. Drug Safey 2001; 24: 513-536.
50. Scull DA, Trimble MR. Mania precipitated by carbamazepine withdrawal. Br J Psychiatry 1995; 167:698.
51. Jess GE, Smith DJ, Mackenzie C, Crawford C. Carbamazepine and rebound mania. Am J Psychiatry 2004; 161: 2132-2133.
52. Dolk H, McElhatton P. Assessing epidemiological evidence for the teratogenic effects of anticonvulsant medications. J Med Genet 2002; 39: 243-424.
53. Holmes LB. The teratogenicity of anticonvulsant drugs: a progress report. J Med Genet 2002; 39: 245-247.
54. Rzany B, Correia O, Kelly JP, Naldi L, Auquier A, Stern R. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Study Group of the International Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 1999; 353: 2190-2194.
55. Yonkers KA, Wisner KL, Stowe Z, Leibenluft E, Cohen L, et al. Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. Am J Psychiatry 2004; 161: 608-620.
56. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry. American Psychiatric Association. United States, 2002.
57. Dunner DL. Safety and tolerability of emerging pharmacolgical treatments for bipolar disorder. Bipolar Disorders 2005; 7: 307-325.
58. Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD003196.
59. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstrom EA, Jackson K, Bilali S, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 2152-2161.
60. Frankenburg FR, Zanarini MC. Divalproex sodium treatment of women with borderline personality disorder and bipolar II disorder: a double-blind placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2002; 63: 442-446.
61. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, Grunze H, Kasper S, et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: 432-441.
62. Deshauer D, Fergusson D, Duffy A, Albuquerque J, Grof P. Re-evaluation of randomized control trials of lithium monotherapy: a cohort effect. Bipolar Disord 2005; 7: 382-387.
63. Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs GS, Swann AC, McElroy SL, et al. A double-blind placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000; 61: 841-850.
64. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60: 79-88.
65. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission : a 47-week study. Am J Psychiatry 2003; 160: 1263-1271.
66. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S, Shakir SA. The pharmacovigilance of olanzapine: results of a post-marketing surveillance study on 8858 patients in England. J Psychopharmacol 2001; 15: 265-271.
67. McKenna K, Koren G, Tetelbaum M, Wilton L, Shakir S, et al. Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psychiatry 2005; 66: 444-449; quiz 546.
68. Grof P. Selecting effective long-term treatment for bipolar patients: monotherapy and combinations. J Clin Psychiatry 2003; 64 suppl 5: 53-61.
69. Freeman MP, Stoll AL. Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 1998; 155: 12-21.
70. Stahl SM. Drug combinations for bipolar spectrum disorders: evidence-based prescribing or prescribing-based evidence? J Clin Psychiatry 2004; 65: 1298-1299.

Auteurs

  • dr E.G.T.M. Hartong