Rasagiline bij de behandeling van de ziekte van Parkinson

Achtergrond. Rasagiline (Azilect®) is een selectieve mono-amine-oxidase-B (MAO-B)-remmer die in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Parkinson als monotherapie of als aanvullende therapie bij een behandeling met levodopa (Madopar®, Duodopa®, Sinemet®, Stalevo®).1 Men start de behandeling bij patiënten met de ziekte van Parkinson meestal met één middel (monotherapie). De middelen van keuze bij monotherapie zijn levodopa, dopamine-agonisten, amantadine (Symmetrel®) en/of selegiline (merkloos, Eldepryl®). Bij oudere patiënten (=65 jr.) start men meestal met een levodopapreparaat (Gebu 2003; 37: 63-70). Tot op heden zijn er geen geneesmiddelen die de ziekteprogressie kunnen vertragen of stoppen (Gebu 2003; 37: 63-70). In het ‘Atenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily’ (ADAGIO)-onderzoek werd de werkzaamheid van een vroege behandeling met rasagiline vergeleken met een late behandeling om na te gaan of rasagiline de ziekteprogressie kon beïnvloeden.2

Methode. In dit 18 maanden durende gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoek werden mannen en vrouwen van 30-80 jaar ingesloten die leden aan de ziekte van Parkinson, maar hier niet medicamenteus voor werden behandeld.2 3 Patiënten werden uitgesloten van deelname als zij in het verleden langer dan drie weken antiparkinsonmedicatie of binnen 120 dagen voor de start van het onderzoek rasagiline, selegiline of co-enzym Q10 (>300 mg/dag) hadden gebruikt. Eveneens werden patiënten uitgesloten van deelname als de ziekteduur langer dan 18 maanden bedroeg of als de ernst van de aandoening op de schaal van Hoehn en Yahr (een schaal van 1-5 waarbij een hogere gradatie staat voor ernstiger lijden) groter of gelijk was aan 3.
Het onderzoek werd uitgevoerd in twee fasen van elk 36 weken. Er waren vier behandelgroepen. De eerste groep kreeg rasagiline 1 dd 1 mg gedurende de eerste en tweede fase (vroege behandeling met 1 mg). De tweede groep kreeg rasagiline 1 dd 2 mg gedurende de eerste en tweede fase (vroege behandeling met 2 mg). De derde en vierde groep kregen een placebo gedurende de eerste fase en 1 of 2 mg rasagiline gedurende de tweede fase (late behandeling met 1 en 2 mg). De ernst van de aandoening werd gemeten met de ‘Unified Parkinson’s Disease Rating Scale’ (UPDRS)-schaal, een scoresysteem van 0 tot 176 waarbij een hogere score duidt op ernstiger lijden. Er bestaat geen duidelijkheid over welke mate van verandering op deze schaal klinisch relevant is.4
De primaire uitkomstmaat bestond uit drie eindpunten. Het eerste eindpunt was de ziekteprogressie van week 12 tot 36 gemeten aan de hand van de verandering in UPDRS-score per week. Dit eindpunt werd geanalyseerd volgens het ‘intention to treat’-principe. Het verschil in totale verandering van de UPDRS-score van week 0 tot 72 was het tweede eindpunt. Het derde eindpunt was de ziekteprogressie van week 48 tot 72, eveneens gemeten aan de hand van de gemiddelde verandering in UPDRS-score per week. Vroege behandeling werd als positief beschouwd als deze werkzamer was dan late behandeling wat betreft de eerste twee eindpunten en niet minder werkzaam (non-inferior) was wat betreft het derde eindpunt.

Resultaten. Er werden 1.176 patiënten gerekruteerd, waarvan 1.164 patiënten werden ingesloten voor de analyse van het eerste eindpunt.2 996 patiënten werden ingesloten voor de analyse van het tweede en derde eindpunt. Er participeerden meer mannen (61,1%) dan vrouwen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 62,2 jaar en de gemiddelde UPDRS-score bij aanvang van het onderzoek varieerde van 19,9-20,8 in de vier behandelgroepen. De samenstelling van de vier behandelgroepen was gelijk. Uitval was eveneens gelijk in de vier groepen en varieerde van 5,2-10% in de eerste fase en van 10,6-14,4% in de tweede fase.
De ziekteprogressie verliep trager bij patiënten die rasagiline 1 mg kregen (gem. 0,09 punten per week op de UPDRS-schaal) in vergelijking met placebo van week 12 tot 36 (0,14) (verschil -0,05 95%BI=-0,08 – -0,01]). Dit gold ook voor rasagiline 2 mg (0,07) ten opzichte van placebo (-0,07 [-0,11 – -0,04]).
De gemiddelde toename in UPDRS-score was lager bij een vroege behandeling met rasagiline 1 mg (2,82) vergeleken met late behandeling (4,50) van week 0 tot 72 (verschil van -1,68 punten [-3,15 – -0,21]). Deze verandering verschilde niet significant tussen een vroege (3,47) of late (3,11) behandeling met rasagiline 2 mg.
Voor wat betreft het derde eindpunt bleek vroege behandeling met 1 of 2 mg rasagiline niet minder werkzaam dan late behandeling.
Alleen rasagiline 1 dd 1 mg voldeed daarmee aan de vooraf gestelde eis dat het werkzamer was dan late behandeling wat betreft de eerste twee eindpunten en niet minder werkzaam wat betreft het derde eindpunt.

Conclusie onderzoekers. Een vroege behandeling van de ziekte van Parkinson met rasagiline 1 dd 1 mg, maar niet met 1 dd 2 mg, is werkzamer dan late behandeling mogelijk door beïnvloeding van de ziekteprogressie. De resultaten moeten, zoals de auteurs concluderen, met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de twee doseringen tegenstrijdige resultaten geven.2

Plaatsbepaling

Het ADAGIO-onderzoek, gesponsord door de fabrikant van rasagiline, was ontworpen om de mogelijke invloed van rasagiline op de progressie van de ziekte van Parkinson te onderzoeken. In dit onderzoek is gevonden dat alleen een vroege behandeling met rasagiline 1 dd 1 mg de ziekteprogressie beïnvloedt, rasagiline 1 dd 2 mg niet. De onderzoekers hebben hier geen duidelijke verklaring voor en manen tot voorzichtigheid met de interpretatie. Bovendien worden in dit onderzoek zeer kleine veranderingen in UPDRS-score waargenomen, waarvan men zich moet afvragen of deze klinisch relevant zijn. De vraag is of deze uitkomsten in vervolgonderzoek kunnen worden gereproduceerd en hoe ziekteprogressie wordt beïnvloed bij een onderzoeksduur langer dan 18 maanden. Vooralsnog is er geen reden de bestaande behandelstrategie aan te passen.

<hr />


1. Productinformatie rasagiline (Azilect®) via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. Olanow CW, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease, N Engl J Med 2009; 361: 1268-1278.
3. Olanow CW, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, delayed start study to assess rasagiline as a disease modifying therapy in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): rationale, design and baseline characteristics. Movement Disorders 2008; 23: 2194-2201.
4. Goetz CG. The unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS): status and recommendations. Movement Disorders 2003; 18: 738-750

Auteurs

  • drs K.R. van Deventer