Het gerandomiseerde en bij voorkeur dubbelblinde onderzoek geldt internationaal wat betreft de werkzaamheid als de gouden standaard van het klinische geneesmiddelenonderzoek (Gebu 1999; 33: 71-77). De verslaglegging van dergelijk onderzoek liet en laat nog steeds te wensen over, hetgeen de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt. 1 Slordige verslaglegging kan bovendien een uiting zijn van onnauwkeurig uitgevoerd onderzoek en kan een signaal zijn van onbetrouwbare resultaten. Een goede verslaglegging van een gerandomiseerd onderzoek maakt het mogelijk zich een nauwkeurig beeld te vormen van de opzet en uitvoering van het onderzoek en zich een oordeel te vormen over de interne en externe validiteit ervan. 1 Het is niet overbodig hier nog eens de aandacht op te vestigen.
In 1996 heeft in de American Medical Association uitvoerig overleg plaatsgehad tussen onderzoekers, epidemiologen, redacteuren en statistici over de wijze waarop medisch-wetenschappelijk onderzoek en in het bijzonder gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd en gerapporteerd moet worden. De resulterende ‘CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT)-verklaring geldt sindsdien als richtlijn voor de rapportage van gerandomiseerd onderzoek. 2 3 In onderstaand kader is de CONSORT-controlelijst weergegeven, waarmee men kan nagaan of onderzoekers hebben voldaan aan de eisen waaraan een goed opgezet en uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek moet voldoen.1 Deze wijze van rapporteren met behulp van de CONSORT-richtlijn leert tegenwoordig iedere geneeskundestudent. De onderstaande controlelijst wordt idealiter ook gebruikt door iedereen die een ‘paper to change practice’ leest of refereert of in een richtlijn verwerkt.
<hr />
Controlelijst bij rapportage van een gerandomiseerd klinisch onderzoek.
TITEL
geef aan dat het om een gerandomiseerd onderzoek gaat
SAMENVATTING
gebruik een gestructureerde vorm
INLEIDING
1. beschrijf de aan het onderzoek voorafgaande hypothesen, klinische doelen en voorziene analyse van subgroepen of variabelen
METHODEN
protocol, beschrijf
2. welke populatie zou worden onderzocht, met de in- en uitsluitcriteria
3. welke interventies zouden worden uitgevoerd en wanneer
4. primaire en secundaire onderzoeksuitkomsten, welke verschillen in uitkomstmaten minimaal werden geacht en hoe groot de onderzoeksgroep minimaal diende te zijn
5. welke statistische methoden werden gebruikt en waarom, of het 'intention-to-treat'-principe werd gehanteerd
6. afspraken over omstandigheden waarbij het onderzoek voortijdig zou moeten worden afgebroken en het tijdstip van interimanalysen
wijze van randomisatie, beschrijf
7. de wijze van randomisatie (per patiënt, per groep, per geografisch gebied)
8. hoe het randomisatieschema werd gemaakt
9. wanneer randomisatie plaatsvond en hoe de indeling verborgen werd gehouden
10. hoe degenen die de randomisatie uitvoerden, waren gescheiden van degenen die het onderzoek uitvoerden
wijze van maskering en blindering, beschrijf
11. hoe medicatie werd toegediend (bijvoorbeeld infuus, tabletten, capsules)
12. hoe er zorg voor werd gedragen dat de medicatie in de verschillende
behandelgroepen identiek was (uiterlijk, kleur, smaak)
13. de wijze van gecodeerde toediening aan de deelnemers, wie het beheer van de codering voerde en welke procedure werd gevolgd bij het verbreken van de code
14. op welke gronden werd aangenomen dat de blindering succesvol was geweest voor de deelnemers, de onderzoekers, degenen die de resultaten verzamelden en beoordeelden en degenen die de uitkomsten analyseerden
RESULTATEN
deelnemers
15. geef een stroomdiagram waarin alle deelnemers worden aangegeven, het aantal deelnemers dat werd gerandomiseerd en de momenten waarop zij in het onderzoek werden opgenomen, het aantal uitvallers en het aantal dat het onderzoek volbracht, de interventies en metingen per gerandomiseerde groep
analyse
16. noem de effecten van de interventie op de primaire en secundaire onderzoeksuitkomsten, omschrijf daarbij de mate van nauwkeurigheid (met een betrouwbaarheidsinterval)
17. geef de uitkomsten zo mogelijk in absolute getallen (bv. 10/20, niet slechts 50%)
18. geef voldoende gegevens en tevens voldoende inzicht in de gebruikte statistische analyse zodat het mogelijk is de gegevens en de uitkomsten na te rekenen
19. vermeld voor elke onderzoeksgroep de prognostische variabelen en de wijze waarop getracht is deze te interpreteren en ervoor te corrigeren
20. geef aan hoe vaak is afgeweken van het onderzoeksprotocol en wat daar de oorzaken van geweest zijn
BESCHOUWING
21. geef een expliciete interpretatie van de onderzoeksresultaten, noem mogelijke oorzaken van bias en onnauwkeurigheden (interne validiteit) en beschrijf de externe validiteit, waar mogelijk kwantitatief
22. geef aan wat de betekenis is van de gevonden uitkomsten in het licht van de totale op het moment van onderzoek beschikbare kennis.
In de controlelijst wordt veel aandacht besteed aan de wijze van randomiseren. 1 Een vereiste voor een goede randomisatie is dat zowel zelfselectie door de patiënt als selectie door de arts/onderzoeker is uitgesloten. Ook de volgorde waarin patiënten worden ingedeeld in de behandel- of controlegroep moet verborgen blijven. Door de groepsindeling tot en met de randomisatie verborgen te houden voorkomt men selectiebias. De vraagstelling van het onderzoek moet vooraf zijn geformuleerd in de vorm van een nulhypothese.
Een ander belangrijk element in de controlelijst is de berekening van de steekproefgrootte. Vooraf behoort het te verwachten resultaat, bijvoorbeeld het minimale klinisch relevante verschil tussen twee therapieën, te worden gespecificeerd. Vervolgens bepaalt men met behulp van statistische methoden de kans om een bepaald effect te ontdekken (power), waarna de minimaal vereiste steekproefgrootte wordt vastgesteld. Een dergelijke verantwoording van het aantal onderzochte patiënten ontbreekt vaak. Ook is er aandacht voor de juiste beschrijving van de statistische analysen en juiste weergave van de getallen, zodat de geïnteresseerde lezer deze kan narekenen. Dit geldt bijvoorbeeld voor het toetsen van verschillen in bijwerkingen en het toetsen van verschillen in uitvallers tussen beide behandelgroepen.
De resultaten worden bij voorkeur geanalyseerd volgens het principe van 'intention to treat'. Dit betekent dat men de uitkomsten analyseert overeenkomstig de aan het begin van het onderzoek toegewezen behandeling. Belangrijk is dat van alle gerandomiseerde patiënten de uitkomsten zijn terug te vinden of dat wordt verantwoord om welke reden sommigen de behandeling hebben gestaakt. Was dat vanwege gebrek aan werkzaamheid, het optreden van bijwerkingen of om een andere reden? Het wekt weinig vertrouwen als de gegevens van een substantieel aantal patiënten niet zijn terug te vinden. Dit geldt des te meer indien de ontbrekende patiëntengegevens ongelijk over beide groepen zijn verdeeld.
Onderzoekers dienen vooraf in het onderzoeksprotocol aan te geven wat de primaire, en eventueel secundaire eindpunten van het onderzoek zijn. Ook moet de wijze waarop de statistische analyse van de resultaten plaatsvindt, zijn aangegeven. Ook dient te worden vermeld of er subgroepanalysen zullen plaatsvinden en zo ja, welke.
Bijwerkingen dienen nauwgezet te worden vermeld. Een statistische toetsing van eventuele verschillen in bijwerkingen tussen twee geneesmiddelen is noodzakelijk om te kunnen bepalen of de balans tussen werkzaamheid en bijwer¬kin¬gen voor het ene middel beter uitvalt dan voor het andere (Gebu 1999; 33: 71-77). Zeldzame bijwerkingen kunnen meestal niet met een gerandomiseerd onderzoek worden opgespoord, daarvoor gebruikt men observationeel onderzoek.
De redacties van de toonaangevende medisch-wetenschappelijke tijdschriften eisen van auteurs van een gerandomiseerd onderzoek dat zij in een begeleidend schrijven vermelden op welke pagina van het manuscript de verschillende punten van deze controlelijst worden besproken. 1 Zij denken op deze manier de kwaliteit te verbeteren van artikelen waarin gerandomiseerd onderzoek wordt beschreven, maar zij hopen ook de kwaliteit van het mundiale wetenschappelijke onderzoek zelf te verbeteren.
Ge-Bu Plaatsbepaling
| Ofschoon de rapportage van gerandomiseerd klinisch onderzoek met de CONSORT-richtlijnen is verbeterd, stelt de redactie van het Geneesmiddelenbulletin met enige regelmatig vast dat in onderzoekspublicaties essentiële gegevens voor de interpretatie van de resultaten ontbreken. Dit ondanks de bewering van redacties van tijdschriften dat zij de CONSORT-richtlijnen volgen. Net zoals de tuchtrechter oordeelt over lacunes in medische dossiers moet de lezer van onderzoekspublicaties in medische tijdschriften ook rigoureus concluderen ‘niet opgeschreven betekent: niet gedaan’! Er geldt omkering van bewijslast, de lezer (de patiënt) is ten slotte de zwakkere partij. |
Literatuurreferenties
1. Verslaglegging van gerandomiseerd medisch-wetenschappelijk onderzoek volgens een standaardmethode; de ‘Consolidation of the standards of reporting trials’ (CONSORT) [redactionele kanttekeningen]. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 1089-1091.
2. Begg C, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-639.
3. CONSORT Group. The CONSORT statement (2001) [document op het internet, geraadpleegd 16 november 2009]. Beschikbaar op: http://www.consort-statement.org/consort-statement/overview/.
