Pulmonale hypertensie


Voor de behandeling van pulmonale hypertensie zijn in de laatste 25 jaar geneesmiddelen beschikbaar gekomen. Thans zijn de endotheline-antagonisten, de prostacycline-analogen en de fosfodiësteraseremmers beschikbaar. Deze geneesmiddelen hebben veel bijwerkingen en geven interacties met andere geneesmiddelen. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van deze middelen wordt in dit artikel opgemaakt (Gebu 2013; 47: 123-130).

 


Pulmonale hypertensie duidt op een verhoogde bloeddruk in de arteria pulmonalis. Sinds de jaren negentig zijn diverse geneesmiddelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, één van de vijf vormen van pulmonale hypertensie volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Op het gebied van pulmonale hypertensie is in Nederland geen richtlijn opgesteld, wel is een Europese richtlijn beschikbaar.1 Verder is er een Amerikaanse richtlijn gepubliceerd.2 In Groot-Brittannië is het ontwikkelen van een richtlijn door het ’National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE) gestaakt na overleg met de Britse overheid.3 Recent zijn enkele overzichtsartikelen over pulmonale hypertensie in internationale tijdschriften verschenen.4-6
In dit artikel wordt allereerst aandacht besteed aan de definitie, de indeling en de pathofysiologie, het klinische beeld en de diagnose, de prognose, en de epidemiologie van pulmonale hypertensie. Vervolgens wordt de medicamenteuze behandeling toegelicht en zullen de werkzaamheid en de bijwerkingen van de endotheline-antagonisten, de prostacycline-analogen en de fosfodiësteraseremmers worden besproken. In aparte paragrafen wordt het effect van monotherapie vergeleken met combinatietherapie en worden meta-analysen beschreven waarin het effect van de medicamenteuze behandeling in het algemeen is onderzocht. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


Definitie.Pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd als een gemiddelde bloeddruk in de arteria pulmonalis van meer dan 25 mmHg in rust. De druk wordt gemeten tijdens katheterisatie van de rechterharthelft (rechtskatheterisatie). Dit is een procedure waarbij via een bloedvat een katheter wordt ingebracht voor de meting van de bloeddruk in het centraal veneuze systeem, het rechteratrium, de rechterventrikel en de arteria pulmonalis. De normale pulmonale systolische druk varieert van 15 tot 30 mmHg, de diastolische druk van vier tot 12 mmHg.4-8
Indeling en pathofysiologie. Pulmonale hypertensie kan doorgaans worden beschouwd als een symptoom van een onderliggende aandoening. De WHO heeft in 1973 pulmonale hypertensie ingedeeld in verschillende ziektebeelden. Later werd die indeling aangepast aan nieuwe inzichten. Voorheen werden primaire en secundaire vormen onderscheiden. Thans worden vijf groepen onderscheiden op basis van de klinische en pathofysiologische kenmerken.4-8
1. Pulmonale arteriële hypertensie. In de afwezigheid van andere oorzaken van pulmonale hypertensie, zoals hieronder genoemd bij punt 2 tot en met 5, kan worden gesproken van pulmonale arteriële hypertensie.1 Pulmonale arteriële hypertensie kan worden veroorzaakt door genetische afwijkingen, kan zijn gerelateerd aan andere aandoeningen, onder meer sclerodermie, aangeboren hartafwijkingen of een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV), of kan het gevolg zijn van geneesmiddelengebruik of middelenmisbruik (bv. cocaïne). Zonder aantoonbare oorzaak wordt gesproken van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie.4-8
Bij pulmonale arteriële hypertensie leiden vasculaire veranderingen, te weten vasoconstrictie, proliferatie ofwel overmatige groei van de gladde spiercellen en endotheelcellen en trombose, tot een verhoogde weerstand van en drukverhoging in de arteriële longvaten.9  Wat deze verstoringen in gang zet, is niet volledig opgehelderd. Wel is bekend dat een verstoorde balans van vasoactieve mediatoren, namelijk een toegenomen productie van vasoconstrictieve stoffen (bv. endotheline-1 en tromboxaan A2) en een verminderde productie van vaatverwijdende mediatoren (bv. stikstofmonoxide en prostacycline (PGI2)) vasoconstrictie veroorzaakt. Op vergelijkbare wijze kan er sprake zijn van een dysbalans tussen stoffen die de celproliferatie stimuleren (bv. endotheline-1) en stoffen met antiproliferatieve eigenschappen (bv. PGI2 en stikstofmonoxide), en stoffen die de trombocytenaggregatie stimuleren (bv. tromboxaan A2) en remmen (bv. PGI2 en stikstofmonoxide).9
In het geval van een verhoogde pulmonale arteriële druk is de weerstand waartegen de rechterventrikel het bloed in de longcirculatie moet pompen, vergroot (toegenomen rechterventrikelafterload). Dit kan leiden tot rechterventrikelfalen ofwel rechtszijdig hartfalen (cor pulmonale) waarbij bloed onvoldoende de longcirculatie kan worden ingepompt. Dit geeft aanleiding tot een verminderde zuurstofopname in de longen en daarmee tot een afname van de zuurstofvoorziening van het lichaam.4-8 De resultaten van een dwarsdoorsnede-onderzoek met 84 patiënten (gem. 56 jr. bij overlijden, 73% vrouw) toonden dat rechterventrikelfalen in 44% van de gevallen de overlijdensoorzaak was.10 Even vaak droegen de gevolgen van pulmonale arteriële hypertensie indirect bij aan het overlijden. 8,3% van de patiënten overleed door andere oorzaken en bij 3,6% van de patiënten kon de doodsoorzaak niet worden vastgesteld.10
2.
Pulmonale hypertensie ten gevolge van aandoeningen van de linkerharthelft. Het frequentst wordt pulmonale hypertensie veroorzaakt door aandoeningen van de linkerharthelft, zoals hartfalen.4 5 In deze gevallen is sprake van een belemmering van de veneuze bloedafvoer vanuit de longen naar het hart, bijvoorbeeld als het bloed onvoldoende kan worden aangezogen (diastolische dysfunctie) of als het hart onvoldoende kracht heeft om het bloed de linkerventrikel uit te pompen (systolische dysfunctie). Dit leidt tot een veneuze drukverhoging die achterwaarts kan worden doorgegeven en ook arterieel een drukverhoging kan veroorzaken. Ofschoon de vasculaire weerstand vaak normaal is, kan deze ook zijn toegenomen. Tevens kunnen mitralisklep- of aortaklepaandoeningen (stenose of regurgitatie) pulmonale hypertensie veroorzaken.1 4-8
3.
Pulmonale hypertensie ten gevolge van longaandoeningen, hypoxie of beide. Vasoconstrictie door hypoxie en dientengevolge een drukverhoging in de pulmonale arteriën kunnen het gevolg zijn van bijvoorbeeld COPD. Vasoconstrictie door hypoxie is onder normale omstandigheden een beschermend mechanisme waarbij pulmonale arteriën reflexmatig vernauwen in het geval van zuurstofgebrek om ervoor te zorgen dat bloed naar zuurstofrijke alveoli stroomt. De pulmonale arteriële druk kan ook stijgen door vernietiging van een deel van het longvaatbed door bijvoorbeeld fibrose.1 4-8
4. Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie. Als een longembolie op termijn leidt tot obstructie (van een deel) van het pulmonale vaatbed en een drukstijging veroorzaakt, wordt gesproken van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie.4-8
5. Pulmonale hypertensie op basis van onduidelijke of multifactoriële mechanismen. Dit betreft een heterogene groep die in richtlijnen en overzichtsartikelen verder niet wordt gespecificeerd.

Indeling pulmonale hypertensie volgens functionele klassen van de WHO.4
Klasse I. Alledaagse lichamelijke inspanning veroorzaakt niet al te veel klachten.
Klasse II. Er is sprake van een geringe beperking van lichamelijke activiteit. In rust zijn er geen klachten, maar alledaagse inspanning leidt tot dyspneu, pijn op de borst, of leidt bijna tot syncope.
Klasse III. Sterke beperking van de lichamelijke activiteit. In rust zijn er geen klachten, maar zelfs minder dan alledaagse inspanning leidt tot sterke dyspneu, pijn op de borst, of leidt bijna tot syncope (flauwvallen).
Klasse IV. Lichamelijke inspanning kan niet worden verricht zonder klachten. Er zijn symptomen van rechterhartfalen. Dyspneu of vermoeidheid kan zelfs in rust aanwezig zijn. Klachten nemen toe bij elke lichamelijke inspanning.

Daarnaast is door de WHO een indeling van pulmonale hypertensie gemaakt op basis van de ernst van de klachten ofwel functionele klassen (zie kader hierboven). Deze indeling komt overeen met die van de ’New York Heart Association’ (NYHA) voor hartfalen.4
Klinisch beeld en diagnose. Het belangrijkste symptoom van pulmonale hypertensie is dyspneu. Verder kunnen patiënten last hebben van vermoeidheid, pijn op de borst, hartkloppingen en bijna flauwvallen, en bij verdere progressie perifeer oedeem van de benen en ook kan ascites voorkomen. De symptomen zijn niet specifiek voor pulmonale hypertensie. Zo wordt dyspneu bij diverse andere aandoeningen gezien. Lichamelijk onderzoek en aanvullende onderzoeken, zoals een electrocardiogram, longfunctieonderzoek, longradiografie of een echocardiogram, kunnen nodig zijn om andere aandoeningen uit te sluiten. De uiteindelijke diagnose kan worden bewezen door middel van rechtskatheterisatie.4-8
Prognose.
Voordat specifieke medicamenteuze behandeling van pulmonale arteriële hypertensie beschikbaar was, zijn onderzoeken gepubliceerd waarin de prognose van de onbehandelde aandoening is onderzocht. In een observationeel onderzoek werden 187 patiënten met idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (gem. 36,4 jr., 63% vrouw, WHO-klasse II (29%) en III en IV (samen 71%)) gevolgd vanaf 1981 tot 1988.10 11 De overleving na één jaar was 68%, na drie jaar 48% en na vijf jaar 34% (med. overleving 2,8 jr.).11 12 Recent is een Amerikaans register opgezet (Registry to Evaluate Early And Long-term PAH Disease Management (REVEAL)) waarin patiënten met pulmonale arteriële hypertensie worden gevolgd.13 Op basis van de gegevens van 2.716 patiënten (gem. 53 jr., 79,5% vrouw, vnl. WHO-klasse II (38%) en III (48%)) die met een endotheline-antagonist (47%), prostacycline-analoog (42%), een fosfodiësteraseremmer (50%) of een combinatie daarvan werden behandeld, bleek dat de éénjaarsoverleving 91% was.14 Na drie, vijf en zeven jaar waren de overlevingspercentages respectievelijk 74, 65 en 59%.15
Epidemiologie. Ofschoon het frequentst onderzocht, is pulmonale arteriële hypertensie de minst voorkomende van de vijf vormen.4 5 De resultaten van een Australisch cohortonderzoek dat 10.314 patiënten omvatte die waren verwezen naar een kliniek en daar een echocardiografie hadden ondergaan, toonden dat als er sprake was van pulmonale hypertensie (936 pat., med. lft. 75 jr., 60% vrouw) deze het vaakst het gevolg was van aandoeningen van de linkerharthelft (636 pat., ruim 2/3 van het aantal patiënten met pulmonale hypertensie).16
In Nederland zijn tussen 1986 en 2010 gegevens verzameld van 1.323 patiënten die waren verwezen naar een tertiair behandelcentrum voor pulmonale arteriële hypertensie.17 Bij 410 van deze patiënten werd uiteindelijk de diagnose pulmonale arteriële hypertensie gesteld. Bij de andere patiënten werd pulmonale hypertensie ten gevolge van hart- of longaandoeningen gediagnosticeerd of werd vastgesteld dat zij geen pulmonale arteriële hypertensie hadden. In 2009 waren er 268 patiënten met pulmonale arteriële hypertensie in Nederland, overeenkomend met een prevalentie van 16,2 per 1.000.000 inwoners (78% vrouw), waarvan het merendeel de idiopathische vorm (102? pat. (38%)) en de vorm door bindweefselaandoeningen (74 pat. (28%)) betrof. Pulmonale arteriële hypertensie kan op basis daarvan worden beschouwd als een weesaandoening ofwel een zeldzame aandoening volgens de definitie van de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA), namelijk een aandoening met een prevalentie van niet meer dan vijf per 10.000 mensen.18 De incidentie van pulmonale arteriële hypertensie wordt geschat op 2,2 per 1.000.000 inwoners. In 2009 bedroeg het aantal nieuwe patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie 14, overeenkomend met een incidentie kleiner dan één per miljoen inwoners.17

Uitkomstmaten in onderzoek.
Het eerste gerandomiseerde onderzoek ten behoeve van de registratie van een geneesmiddel voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie begon in 1990 en werd uitgevoerd met epoprostenol.19 De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) drong erop aan dat het primaire eindpunt een maat voor de inspanningstolerantie zou zijn of dat primair de overleving zou worden onderzocht.20 In dit laatste geval zouden meer patiënten gedurende een langere periode moeten worden gevolgd. Derhalve werd door de onderzoekers gekozen voor een maat voor de inspanningstolerantie en de alledaagse activiteiten, namelijk de zes-minutenlooptest, een test waarbij gedurende zes minuten de afgelegde loopafstand in meters wordt gemeten. Er waren destijds geen gegevens beschikbaar over de bruikbaarheid van deze uitkomstmaat bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Nadat deze uitkomstmaat werd toegepast in dit eerste onderzoek bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn onderzoekers deze maat in daaropvolgende registratieonderzoeken blijven gebruiken.20 Er bestaat echter twijfel of de zes-minutenlooptest als maat voor de inspanningstolerantie een valide surrogaatparameter is. Er zijn geen referentiewaarden bekend van een normale loopafstand op de zes-minutenlooptest. In een meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken kon geen associatie worden vastgesteld tussen verbeteringen in de uitkomst van deze test en betere klinische uitkomsten.21 In een andere meta-analyse van 10 gerandomiseerde onderzoeken werd geconcludeerd dat veranderingen in de zes-minutenlooptest slechts voor een klein deel (20%) het behandeleffect verklaren, dat het slechts een matige validiteit als surrogaatparameter voor klinische uitkomsten heeft en dat het als surrogaateindpunt mogelijk onvoldoende is.22 In deze meta-analyse werd gevonden dat als een geneesmiddel na 12 weken behandeling de zes-minutenlooptest met meer dan 41,8 meter verbetert in vergelijking met placebo, het middel het aantal klinische incidenten (bv. overlijden, longtransplantatie of ziekenhuisopname vanwege verergering van de klachten) over een periode van 12 weken zou verminderen. Nader onderzoek hiernaar is echter nodig, zo geven de auteurs aan.22 Bij patiënten met COPD (112 pat., gem. 67 jr.) is onderzocht welke toename in loopafstand op de zes-minutenlooptest merkbaar was.23 Bij een gemiddelde toename van de loopafstand van ten minste 54 meter gaven zij aan dat er een verbetering merkbaar was.23
Andere uitkomstmaten die in onderzoeken worden gebruikt zijn hemodynamische parameters, maar deze blijven in dit artikel buiten beschouwing. Verder worden de verandering van de functionele klasse van de WHO en in enkele meta-analysen de mortaliteit ongeacht de oorzaak gebruikt. De functionele klasse is een subjectieve maat.20 De bruikbaarheid van dit eindpunt is daarom twijfelachtig.

Begrippenlijst.
Absolute risicoreductie (ARR). Het risico op een bepaalde gebeurtenis, bijvoorbeeld een bijwerking, in de controlegroep (RX) minus het risico hierop in de behandelde groep (RY).
Formule: ARR = RX - Ry.
Number Needed to Treat (NNT). Het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één extra patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen.
Formule: NNT = 1 / (ARR).

 


Geneesmiddelengroepen.Er zijn alleen geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (groep 1), niet voor de andere vier groepen van pulmonale hypertensie. Een deel van deze geneesmiddelen is aanvankelijk als weesgeneesmiddel geregistreerd, niet alleen voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, maar bijvoorbeeld ook voor andere vormen, met name chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (groep 4).24-28 Dit artikel beperkt zich na deze paragraaf dan ook tot de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Middelen die op dit moment als weesgeneesmiddel zijn geregistreerd (bv. beraprost29) of bij een bepaalde vorm van pulmonale hypertensie als weesgeneesmiddel zijn aangewezen, blijven in dit artikel buiten beschouwing.
De geregistreerde geneesmiddelen betreffen de endotheline-antagonisten ambrisentan en bosentan, de prostacycline-analogen epoprostenol, iloprost en treprostinil, en de fosfodiësteraseremmers sildenafil en tadalafil.30 De aanvraag voor een Europese handelsvergunning voor imatinib (Ruvise®) voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie is in januari 2013 door de fabrikant teruggetrokken.31 De reden hiervoor was dat de registratieautoriteit gegevens eiste over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen die niet beschikbaar zouden kunnen komen binnen de tijd die nodig is voor een gecentraliseerde registratieprocedure.31 De calciumantagonisten worden in de praktijk nogal eens toegepast bij patiënten bij wie een positieve reactie op een vasoreactieve test is vastgesteld. Bij deze test wordt onderzocht of een bloedvat in staat is om te verwijden tijdens rechtskatheterisatie met een vaatverwijder (bv. stikstofmonoxide). De calciumantagonisten worden verder niet besproken, omdat het toepassing buiten de geregistreerde indicatie (off label) betreft.
Behandelkeuzen. Pulmonale hypertensie heeft geen relatie met systemische hypertensie. De behandeling is derhalve anders (zie kader hieronder). Bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt naast de endotheline-antagonisten, de prostacycline-analogen en de fosfodiësteraseremmers in de praktijk ondersteunend behandeld met onder meer diuretica en antistollingsmiddelen.1 4 5 Indien er een onderliggende oorzaak van de pulmonale hypertensie bekend is, dient deze aandoening te worden behandeld. Als pulmonale hypertensie het gevolg is van hartfalen (groep 2) dan moet in eerste instantie het hartfalen worden behandeld met bijvoorbeeld diuretica en ACE-remmers. In de grote gerandomiseerde onderzoeken zijn deze middelen onderzocht bij linkerventrikelfalen en niet bij rechterventrikelfalen. In gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat geneesmiddelen die bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie worden toegepast de prognose bij patiënten met hartfalen niet verbeterden of zelfs verslechterden.32-34 Als een hartklepaandoening de oorzaak is van pulmonale hypertensie (groep 2) kan correctie van de hartklepaandoening de pulmonale veneuze en arteriële druk weer verlagen.1 5 Als een longaandoening (bv. COPD of longfibrose) de oorzaak is van pulmonale hypertensie (groep 3) is eveneens behandeling van de oorzaak aangewezen.1 5 Bij deze indicatie zijn geneesmiddelen voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie onwerkzaam of zelfs schadelijk gebleken (ernstigere hypoxemie).35-37 Bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie wordt behandeld met antistollingsmiddelen en is doorgaans chirurgisch ingrijpen aangewezen.1 4 5 De specifieke aspecten van de behandelingen van andere vormen dan pulmonale arteriële hypertensie worden verder niet in detail besproken.

Pulmonale hypertensie versus systemische hypertensie.
Pulmonale hypertensie dient anders te worden behandeld dan systemische hypertensie. Op pathofysiologische gronden is te verklaren waarom de meeste antihypertensiva niet kunnen worden toegepast bij de behandeling van pulmonale hypertensie. Ontwateren met diuretica kan zinvol zijn bij symptomen van rechterventrikelfalen, zoals perifeer oedeem. Toepassing van renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)-remmers, namelijk ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten, is daarentegen niet zinvol bij pulmonale arteriële hypertensie, de vorm waarbij sprake is van rechterventrikelfalen. Deze middelen veroorzaken perifere vasodilatatie leidend tot een systemische bloeddrukverlaging. Daarnaast verlagen ze de preload ofwel de einddiastolische druk in de linkerventrikel, en de afterload ofwel de druk waartegen de linkerventrikel het bloed de grote circulatie in moet pompen. Rechterventrikelfalen wordt dus niet behandeld. β-blokkers veroorzaken door blokkade van β1- en β¬2-receptoren op voornamelijk het hart en de bloedvaten een systemische bloeddrukdaling en een afname van het hartminuutvolume, maar heffen rechterventrikelfalen niet op. Voor calciumantagonisten is een beperkte plaats bij de behandeling (zie Medicamenteuze behandeling, pag. 126).

 


Middelen en geregistreerde indicatie. Tot de groep van de endotheline-antagonisten, ook wel vasodilatantia genoemd, worden gerekend ambrisentan en bosentan, die respectievelijk in 2007 en 2001 internationaal beschikbaar kwamen.30 Ambrisentan is geregistreerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (WHO-klasse II of III) ter verbetering van de inspanningstolerantie.38 Bosentan is geregistreerd voor de behandeling van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie, pulmonale arteriële hypertensie ten gevolge van sclerodermie, en pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts en Eisenmenger-fysiologie (WHO-klasse II of III).39 Eisenmenger-fysiologie, ook Eisenmenger-complex genoemd, is een pulmonale vasculaire obstructieve aandoening als gevolg van systemische naar pulmonale shunting (links-rechtsverbinding), waarbij de longvaatweerstand stijgt en de pulmonale bloeddruk (bijna) gelijk is aan de systemische bloeddruk. Dat kan leiden tot omkering van de shunt (rechts-linksshunt) waardoor hypoxemie ontstaat. Sitaxentan werd in het verleden toegepast bij primaire pulmonale hypertensie, maar de handelsvergunning van het middel is in Nederland in 2011 ingetrokken vanwege levertoxiciteit met fatale afloop.30
Werkingsmechanisme. Ambrisentan is een endotheline-antagonist die selectief de werking van endotheline-1 op de endotheline (ET)A-receptor in de vasculaire gladde spieren blokkeert.30 Bosentan is een endotheline-antagonist die de werking van endotheline-1 op de zowel de ETA- als de ETB-receptor blokkeert.30 Endotheline-1 is een vasoconstrictor die door de vaatwand wordt geproduceerd. Het stimuleert daarnaast de celproliferatie.30 40
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2010 is het effect op de mortaliteit ongeacht de oorzaak, de primaire uitkomstmaat, van medicamenteuze behandeling onderzocht.41 Alleen gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken werden ingesloten met een minimale duur van acht weken. Onderzoeken dienden een waarde van drie of hoger op de kwaliteitsindex van Jadad te hebben (beoordelingsschaal voor gerandomiseerd onderzoek van 0-5 pt. waarbij een hogere score duidt op kwalitatief beter onderzoek).42 De gemiddelde duur van alle onderzoeken bedroeg 15 weken. In negen onderzoeken (ambrisentan (2), bosentan (5) en sitaxentan (2)) met 1.273 patiënten werd het effect van endotheline-antagonisten in vergelijking met placebo onderzocht. Deze middelen hadden als groep geen significant effect op de mortaliteit ongeacht de oorzaak, ook niet als ze afzonderlijk werden geanalyseerd. De inspanningstolerantie gemeten met een zes-minutenlooptest was wel significant toegenomen in vergelijking met placebo (38,0 m [95%BI=27,2-48,7]).41
In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse die in 2013 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is eveneens de werkzaamheid van de endotheline-antagonisten onderzocht.43 Er werden 12 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met in totaal 1.471 patiënten en een onderzoeksduur van 12 weken tot zes maanden. De resultaten, gebaseerd op tien onderzoeken met 1.356 patiënten, waarvan één niet was opgenomen in de meta-analyse uit 201041, toonden dat patiënten die waren behandeld met endotheline-antagonisten na afloop van de behandeling in een zes-minutenlooptest 33,7 meter (24,9-42,5) meer konden lopen dan patiënten die met placebo waren behandeld. Er was geen significant verschil in mortaliteit.43
Bijwerkingen. Bijwerkingen van ambrisentan die zeer vaak (≥10%) voorkomen zijn hoofdpijn, perifeer oedeem en vochtretentie.30 38 Vaak (1-10%) komen voor hartkloppingen, pijn op de borst, stijging van de serumtransaminaseconcentratie, buikpijn, blozen en anemie. Het bijwerkingenprofiel van bosentan komt grotendeels overeen met dat van ambrisentan. Verhogingen van de serumconcentraties van de levertransaminasen alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) komen zeer vaak voor volgens de productinformatie.30 39
Contra-indicaties en interacties. Verhoogde waarden van de serumtransaminaseconcentratie tot meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, en idiopathische pulmonale fibrose zijn contra-indicaties voor het gebruik van endotheline-antagonisten.30 Voorts wordt behandeling met ambrisentan ontraden bij patiënten met een klinisch significante anemie, maar in de productinformatie wordt geen grenswaarde aangegeven.38
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 waardoor de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, kunnen worden verlaagd.39 Aangezien bosentan ook door deze enzymen wordt gemetaboliseerd, kan de plasmaconcentratie worden verhoogd of verlaagd bij gelijktijdig gebruik van respectievelijk een remmer of inductor van CYP2C9 en CYP3A4.39 Gelijktijdig gebruik van ciclosporine is gecontraïndiceerd vanwege een verhoogde plasmaconcentratie van bosentan en een verlaagde plasmaconcentratie van ciclosporine.39 Ambrisentan wordt niet via leverenzymen afgebroken. In combinatie met ciclosporine stijgt de plasmaconcentratie van ambristentan, zodat dosisaanpassing van ambrisentan is aangewezen.38

 


Middelen en geregistreerde indicatie. Epoprostenol, iloprost en treprostinil worden formeel gerekend tot de groep trombocytenaggregatieremmers, in de praktijk prostacyclinen of prostacycline-analogen genoemd.30 Epoprostenol (intraveneus) is sinds 1993 beschikbaar en geregistreerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (WHO-klasse III en IV), te weten de idiopathische of de erfelijke vorm, of de vorm die is geassocieerd met bindweefselaandoeningen, om de inspanningstolerantie te verbeteren.44 45 Later zijn in 2008 iloprost (per inhalatie) en in 2007 treprostinil (subcutaan of intraveneus) geregistreerd voor de behandeling van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (WHO-klasse III) ter verbetering van de inspanningstolerantie en de symptomen.46 47
Werkingsmechanisme.Epoprostenol is het natuurlijke prostacycline dat wordt gevormd in de vaatwand. Het heeft een trombocytenaggregatieremmende en een systemische en pulmonale vaatverwijdende werking. Iloprost en treprostinil zijn prostacycline-analogen die op dezelfde wijze werken als epoprostenol.30 40
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2006 die in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is de werkzaamheid van de prostacycline-analogen onderzocht.48 Alleen gerandomiseerde enkel- of dubbelblinde onderzoeken werden ingesloten. De primaire uitkomstmaten waren de inspanningstolerantie gemeten met de zes-minutenlooptest en de functionele klasse. Er werden negen gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 1.175 patiënten ingesloten. Deze patiënten hadden idiopathische pulmonale arteriële hypertensie of pulmonale arteriële hypertensie door een bindweefselaandoening. Alleen de resultaten van de onderzoeken met de in Nederland beschikbare middelen worden hier besproken. Uit drie onderzoeken met intraveneus toegediend epoprostenol (196 pat., 3 dg. tot 12 wk.) bleek dit middel in vergelijking met placebo een significante toename van de inspanningstolerantie te geven (ca. 90 m. meer op de zes-minutenlooptest).48 De functionele klasse verbeterde bij de patiënten die met epoprostenol werden behandeld.48 In de meta-analyse was één onderzoek (203 pat.) met iloprost per inhalatie ingesloten.49 Na 12 weken was de loopafstand op de zes-minutenlooptest in de iloprostgroep 36,4 meter groter dan in de placebogroep, een statistisch significant verschil.48 49 Tevens waren twee onderzoeken (8 en 12 wk.) met treprostinil per subcutane infusie ingesloten.50 51 In één van twee onderzoeken gaf treprostinil een significante maar geringe toename van de inspanningstolerantie vergeleken met placebo (16 m. meer op zes-minutenlooptest),50 in het andere onderzoek werd geen verschil gevonden.51

Er bestaat twijfel of de zes-minutenlooptest een valide surrogaatparameter is.

In een eerder besproken meta-analyse uit 2010 is ook het effect van de prostacycline-analogen op de mortaliteit ongeacht de oorzaak (primair eindpunt) onderzocht en vergeleken met placebo.41 De resultaten van 11 onderzoeken (alle middelen tezamen) met 1.404 patiënten toonden dat deze middelen de mortaliteit ongeacht de oorzaak significant verlaagden (relatief risico RR 0,49 [0,29-0,82], absolute risicoreductie ARR 0,031, Number Needed to Treat NNT 32). Op secundaire eindpunten, zoals dyspneu en de functionele klasse, waren er ook significante effecten. De zes-minutenlooptest verbeterde significant in vergelijking met placebo (29,4 m [18,1-40,7]).41 In de analyse werden ook onderzoeken ingesloten met middelen die niet in Nederland beschikbaar zijn, zodat deze uitkomsten niet zonder meer zijn te generaliseren naar de Nederlandse situatie. Een andere kanttekening bij de meta-analyse is dat de looptijd van de ingesloten onderzoeken, doorgaans enkele weken, te kort is om betrouwbaar het effect op de overleving te schatten.
Na het verschijnen van deze meta-analysen zijn nog enkele gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd met treprostinil, maar slechts één met de in Nederland beschikbare intraveneuze toedieningsvorm.52 In dat onderzoek met 44 patiënten die geen andere medicamenteuze behandeling voor pulmonale arteriële hypertensie (idiopathische vorm, WHO-klasse III) hadden gekregen, bleek treprostinil de inspanningstolerantie met gemiddeld 93 meter te hebben verbeterd in een zes-minutenlooptest (primair eindpunt) in vergelijking met placebo.52
Bijwerkingen. In één van de drie onderzoeken in de meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werden bij gebruik van epoprostenol gemeld kaakpijn, flushing, hoofdpijn, diarree en braken (frequentie niet vermeld).19 Deze bijwerkingen worden ook in de productinformatie aangegeven als zeer vaak voorkomend (≥10%).44 45 In het tweede onderzoek werden verder gemeld anorexie (66 vs. 47%), en sepsis, cellulitis, bloedingen en pneumothorax (alle 4%).53 In het derde onderzoek werd daarnaast fotosensitiviteit (36%) gemeld.54 In het enkele onderzoek met iloprost werden syncope (5 vs. 0%), flushing (27 vs. 9%) en kaakpijn (12 vs. 3%) significant vaker gezien dan bij placebo.49 In de productinformatie van iloprost is vermeld dat zeer vaak (≥10%) bloedingen, hoofdpijn, vasodilatatie, pijn op de borst en hoesten, misselijkheid en kaakpijn voorkomen.46 In de twee gerandomiseerde onderzoeken met treprostinil werden significant vaker diarree, kaakpijn, vasodilatatie en oedeem gezien bij gebruik van treprostinil dan bij placebo.48 Volgens de productinformatie van treprostinil komen behalve deze bijwerkingen zeer vaak (10%) hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, bloeding of bloeduitstortingen en lokale reacties en pijn op de infusieplek voor.47
Contra-indicaties en interacties. Epoprostenol is gecontraïndiceerd bij patiënten met hartfalen door ernstige linkerventrikeldysfunctie. Voorts mag het middel niet chronisch worden gebruikt bij patiënten die pulmonaal oedeem ontwikkelen tijdens het verhogen van de dosering na aanvang van de behandeling (titratie).44 45 Voorzichtigheid is geboden bij risicofactoren voor bloedingen.30 Iloprost en treprostinil zijn onder meer gecontraïndiceerd bij een verhoogd bloedingsrisico (bv. ulcus pepticum), ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris, een myocardinfarct in de laatste zes maanden of een TIA of CVA in de laatste drie maanden, hartfalen, ernstige aritmieën, en pulmonale arteriële hypertensie door een veno-occlusieve aandoening.46 47 Prostacycline-analogen kunnen de werking van middelen uit de heparinegroep en andere antistollingsmiddelen, trombocytenaggregatieremmers en vaatverwijders versterken.30

 


Middelen en geregistreerde indicatie. De fosfodiësteraseremmers sildenafil en tadalafil zijn geregistreerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie WHO-klasse II en III.55 56 Beide middelen waren aanvankelijk geregistreerd voor de behandeling van erectiestoornissen en kregen later in 2006 en 2010 een handelsvergunning voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.30 Tadalafil is recent ook geregistreerd voor de behandeling van aspecifieke mictieklachten (Gebu 2013; 47: 39-46).
Werkingsmechanisme. Sildenafil en tadalafil remmen het fosfodiësterase type 5-enzym (PDE5) ook in het pulmonale vaatstelsel.30 Dit leidt tot relaxatie van de gladde spiercellen in de longvaten (Gebu 2006; 40: 90-91).40
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2005 die in de Cochrane-bibliotheek verscheen, is de werkzaamheid van sildenafil onderzocht.57 Zowel dubbel- als enkelblinde gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken konden worden ingesloten. De primaire uitkomstmaat was de verbetering van de WHO-functionele klasse. Er werden vier gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 77 patiënten ingesloten, met name met idiopathische pulmonale arteriële hypertensie. De duur van de onderzoeken liep uiteen van 60 minuten tot zes weken. Uit de resultaten van twee onderzoeken kwam naar voren dat sildenafil een effect had op het verbeteren van de inspanningstolerantie (93 m. meer gemeten met zes-minutenlooptest in 1 ond.). Uit twee gekruiste onderzoeken kwamen aanwijzingen dat sildenafil de symptomen van pulmonale hypertensie verbetert en dat het middel goed werd verdragen. De auteurs concluderen dat uit de gerandomiseerde onderzoeken niet kan worden opgemaakt of behandeling van pulmonale hypertensie met sildenafil wetenschappelijk voldoende is onderbouwd. De validiteit van de uitkomsten is in het geding vanwege het geringe aantal patiënten dat in de onderzoeken was opgenomen.57

Een deel van de geneesmiddelen voor pulmonale arteriële hypertensie is aanvankelijk als weesgeneesmiddel geregistreerd.

In de eerder besproken meta-analyse uit 2010 (zie voorafgaande paragrafen) is het effect van de fosfodiësteraseremmers op de mortaliteit ongeacht de oorzaak (primair eindpunt) onderzocht en vergeleken met placebo.41 De resultaten van drie onderzoeken (sildenafil (2), tadalafil (1) (tot. 950 pat.), waarvan 2 dosisresponsonderzoeken) die niet in de vorige meta-analyse waren ingesloten, toonden dat deze middelen geen significant effect hadden op de mortaliteit ongeacht de oorzaak. De inspanningstolerantie gemeten met de zes-minutenlooptest verbeterde significant in vergelijking met placebo (33,7 m [22,5-44,8]).41
Bijwerkingen. In een hierboven beschreven meta-analyse kwamen visusstoornis, dyspepsie, flushing, hoofdpijn en pijn in de extremiteiten significant vaker voor bij gebruik van fosfodiësteraseremmers dan bij placebo.41 In de productinformaties worden als zeer vaak (≥10%) voorkomende bijwerkingen vermeld hoofdpijn, blozen, diarree, dyspepsie, en pijn in de armen of benen bij sildenafil en tadalafil,55 56 en bij tadalafil verder nasofaryngitis, myalgie en rugpijn56.
Contra-indicaties en interacties. Bij diverse cardiovasculaire aandoeningen, zoals een recent doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris en hartfalen (NYHA-klasse II of hoger) zijn fosfodiësteraseremmers gecontraïndiceerd. Daarnaast is het gebruik gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch ooglijden.30 55 56
Sildenafil en tadalafil worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Diverse middelen kunnen via dit enzym het metabolisme van sildenafil en tadalafil vertragen of versnellen, leidend tot een verhoogde of verlaagde plasmaconcentratie en bijwerkingen of een verminderde werkzaamheid.30 Fosfodiësteraseremmers kunnen het hypotensieve effect van nitraten (alle toedieningsvormen) versterken en de combinatie is daarom gecontraïndiceerd. De combinatie met α-blokkers kan een tijdelijke bloeddrukverlaging veroorzaken.30

 


In 2011 is een meta-analyse gepubliceerd van onderzoeken waarin de werkzaamheid van monotherapie is vergeleken met die van combinatietherapie.58 Onderzoeken werden ingesloten als ze waren gerandomiseerd, er klinische uitkomsten werden gerapporteerd en de duur ten minste 12 weken was. Zes onderzoeken met in totaal 729 patiënten en een duur van 12 tot 16 weken voldeden aan de insluitcriteria. De onderzochte combinaties waren bosentan met epoprostenol, iloprost, treprostinil of tadalafil, en de combinatie van epoprostenol met sildenafil. De resultaten toonden dat met combinatietherapie de gelopen afstand tijdens de zes-minutenlooptest significant was toegenomen in vergelijking met monotherapie (gewogen gemiddeld verschil 25,2 m [13,3-37,2]). Er was geen effect op de mortaliteit, het aantal ziekenhuisopnamen vanwege verslechtering van de aandoening, en op de functionele klasse. Op het gecombineerde eindpunt van mortaliteit, ziekenhuisopname vanwege verslechtering van het ziektebeeld, longtransplantatie en uitbreiding van de medicamenteuze therapie was er eveneens geen effect van de combinatietherapie. De auteurs concluderen dat combinatietherapie, behoudens een bescheiden toename van de inspanningstolerantie, geen voordeel heeft boven monotherapie.58 In een andere meta-analyse van dezelfde onderzoeken wordt dezelfde conclusie ten aanzien van de mortaliteit getrokken.59 De auteurs berekenen een toename van de inspanningstolerantie van 22,2 meter gemeten met de zes-minutenlooptest.59

 


In een meta-analyse uit 2007 werden de effecten van medicamenteuze behandelingen van pulmonale arteriële hypertensie onderzocht (ca. 65% idiopathische vorm, ca. 30% ten gevolge van bindweefselaandoeningen).60 Zestien onderzoeken met 1.962 patiënten werden ingesloten, voornamelijk met WHO-klasse III (70%) en IV (11%) en een gemiddelde loopafstand van 330 meter op de zes-minutenlooptest bij aanvang van de onderzoeken. Er werden zeven onderzoeken met endotheline-antagonisten, drie met prostacycline-analogen, twee met de fosfodiësteraseremmer sildenafil en vier met combinatietherapieën samen geanalyseerd. Op het eindpunt mortaliteit werd geen significant effect gevonden. De inspanningstolerantie gemeten met de zes-minutenlooptest nam significant toe met 42,8 meter en de dyspneu verbeterde significant.60
In een meta-analyse uit 2009 werden gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken ingesloten, zowel naar de werkzaamheid van monotherapie als van combinatietherapie met endotheline-antagonisten, prostacycline-analogen of fosfodiësteraseremmers.61 In de primaire analyse naar de mortaliteit ongeacht de oorzaak werden 21 onderzoeken met in totaal 3.140 patiënten ingesloten. Deze onderzoeken waren in de periode 1990 tot oktober 2008 gepubliceerd. De gemiddelde duur van de onderzoeken was 14,3 weken. De mortaliteit ongeacht de oorzaak was 3,8% in de controlegroep en behandeling met een geneesmiddel verminderde gedurende de looptijd van de onderzoeken deze mortaliteit significant (RR 0,53 [0,35-0,92], ARR 0,027, NNT 44). De auteurs concluderen dat de uitkomst van deze meta-analyse suggereert dat behandeling van pulmonale hypertensie met een daarvoor geregistreerd geneesmiddel de overleving verlengt.61 Opgemerkt dient te worden dat de gemiddelde onderzoeksduur te kort is om betrouwbaar het effect op de overleving te schatten. 

 

Plaatsbepaling
Pulmonale hypertensie duidt op een verhoogde druk in de arteria pulmonalis. Thans worden vijf vormen onderscheiden op basis van de klinische en pathofysiologische kenmerken. Het zeldzaamst is de vorm die als pulmonale arteriële hypertensie (groep 1) is benoemd. Deze vorm kan onder meer het gevolg zijn van andere aandoeningen of wordt idiopathisch genoemd als er geen duidelijke oorzaak aanwijsbaar is. Het frequentst is ziekte van de linkerharthelft de onderliggende oorzaak (groep 2). Verder worden onderscheiden pulmonale hypertensie ten gevolge van longaandoeningen of hypoxemie (groep 3), pulmonale hypertensie door chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (groep 4), en pulmonale hypertensie op basis van onduidelijke of multifactoriële mechanismen (groep 5). De verschillende vormen vereisen andere behandelstrategieën. Indien er een onderliggende oorzaak van de pulmonale hypertensie bekend is, dient deze aandoening te worden behandeld.
Sinds de introductie van het eerste middel voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, namelijk epoprostenol in het begin van de jaren negentig, is het medicamenteuze arsenaal voor deze specifieke indicatie uitgebreid met de endotheline-antagonisten ambrisentan en bosentan, de prostacycline-analogen iloprost en treprostinil, en de fosfodiësteraseremmers sildenafil en tadalafil. Voor de andere vormen van pulmonale hypertensie zijn ze niet geregistreerd en is in gerandomiseerd onderzoek geen of zelfs een ongunstig effect gevonden. Ofschoon de behandelopties in de laatste jaren zijn toegenomen en er veel onderzoeken zijn gepubliceerd naar de werkzaamheid van deze middelen, moet worden vastgesteld dat overlevingswinst met deze middelen in gerandomiseerd onderzoek niet, of hooguit niet overtuigend is aangetoond. Alleen van de prostacycline-analogen is in één meta-analyse gevonden dat de mortaliteit ongeacht de oorzaak significant werd verlaagd (NNT 32). Omdat de ingesloten onderzoeken slechts ten dele zijn uitgevoerd met in Nederland beschikbare middelen en toedieningsvormen, is de generaliseerbaarheid van die resultaten beperkt. Belangrijker nog is het gegeven dat met een korte onderzoeksduur van voornamelijk acht tot 12 weken de overleving niet betrouwbaar kan worden geschat en dat uitspraken over de mortaliteit niet zijn te onderbouwen. Dezelfde kanttekening, namelijk een gemiddelde onderzoeksduur van ongeveer 14 weken, geldt voor een meta-analyse waarin alle middelen tezamen zijn geanalyseerd en overlevingswinst werd gevonden (NNT 44). Met de beschikbare middelen is wel werkzaamheid op surrogaateindpunten gevonden, namelijk de zes-minutenlooptest, de functionele klassen van de WHO en de symptomen. De bruikbaarheid, validiteit en de klinische relevantie van met name de zes-minutenlooptest is twijfelachtig. Combinatietherapie verbetert in vergelijking met monotherapie de inspanningstolerantie enigszins, maar heeft geen effect op de mortaliteit.
Hoe de middelen zich onderling verhouden, is onvoldoende onderzocht. Op basis van de gegevens over de werkzaamheid kan geen voorkeur worden uitgesproken voor één van deze middelen. De meeste onderzoeken zijn verricht met de endotheline-antagonisten (vnl. bosentan) en de prostacycline-analogen (vnl. epoprostenol). Met de fosfodiësteraseremmers is de minste onderzoekservaring opgedaan.
Pulmonale hypertensie kan vooralsnog niet worden genezen. Met de thans beschikbare middelen kunnen alleen de symptomen worden behandeld tegen een relatief hoge prijs (zie tab. 2). Het is wenselijk dat onderzoeken met een langere looptijd worden uitgevoerd, zodat kan worden vastgesteld wat de langetermijnprognose met medicamenteuze behandeling is en welke middelen het werkzaamst zijn.

Trefwoorden: pulmonale arteriële hypertensie, endotheline-agonisten, prostacycline-analogen, fosfodiësteraseremmers

Tabel 2. Stof- en merknamen.


a. In het Geneesmiddelenbulletin wordt bij de prijsberekening uitgegaan van de ’Defined Daily Dose’ (DDD). Om praktische redenen wordt daar in deze tabel van afgeweken, namelijk als een DDD niet is vastgesteld (epoprostenol en sildenafil iv), in grote mate afwijkt van de geregistreerde dosering (iloprost en treprostinil), of is gebaseerd op toepassing bij een andere indicatie (fosfodiësteraseremmers). Er wordt dan uitgegaan van de geregistreerde dosering.
b. Alle prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-index van november 2013 (via KNMP Kennisbank online). Bij de prijsberekening van de prostacycline-analogen is uitgegaan van een volwassen persoon van 75 kg.
c. Berekend aan de hand van de DDD met tabletten van 5 mg (€2.199,28 per 30 st.) omdat een dosering van 7,5 mg praktisch niet mogelijk is met tabletten van 10 mg (€2.328,54 per 30 st.).
d. Berekend aan de hand van de DDD met tabletten van 125 mg.
e. Er is uitgegaan van een spreiding tussen de aanvangsdosering en de in het Informatorium Medicamentorum aangegeven gemiddelde dosering na één jaar.30
f. Volgens de productinformatie van epoprostenol (merkloos) is de maximale houdbaarheid na reconstitutie (ofwel bereiding) 24 uur,62 waardoor per dag dient te worden bereid. Bij aanvang is nodig één flacon van 0,5 mg epoprostenol (€68,74 per flacon) per dag, na één jaar zijn nodig één flacon van 0,5 mg en één van 1,5 mg (€136,49 per flacon) per dag.
g. Volgens de productinformatie van Flolan® is de maximale houdbaarheid na reconstitutie 48 uur,44 waardoor per twee dagen kan worden bereid. Bij aanvang is nodig één flacon van 0,5 mg epoprostenol (€74,22 per flacon) per twee dagen, na één jaar zijn nodig drie flacons van 1,5 mg (€140,72 per flacon) per twee dagen.
h.Volgens de productinformatie van Veletri® is de maximale houdbaarheid na reconstitutie tot maximaal acht dagen,45 waardoor per zeven dagen kan worden bereid. Bij aanvang is nodig één flacon van 1,5 mg epoprostenol (€140,02 per flacon) per zeven dagen, na één jaar zijn nodig negen flacons van 1,5 mg per zeven dagen.
i. Er is uitgegaan van de in het Informatorium Medicamentorum aangegeven standaarddosering.30 
j. Volgens de productinformatie is een ampul met 10 µg iloprost (€13,59 per ampul) bruikbaar voor één inhalatie.46 Bij de laagste dosering zijn zes ampullen per dag nodig, bij de hoogste negen per dag.
k. Er is uitgegaan van een spreiding tussen de aanvangsdosering en de in de productinformatie aangegeven gemiddelde dosering na één jaar in geneesmiddelenonderzoek.47
l. Volgens de productinformatie van Remodulin® kan één injectieflacon gedurende 30 dagen worden gebruikt. De aanvangsdosering is berekend op basis van een flacon van 1 mg/ml (20 ml) (€ 3.000 per flacon), de dosering na één jaar op basis van een flacon van 5 mg/ml (20 ml) (€ 10.006,32 per flacon).

 

 


 
1. The Task Force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219-1263. Via: www.escardio.org/guidelines.
2. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-1619.
3. Drugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension [document op het internet]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Via: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11708/43721/43721.pdf.
4. Kiely DG, Elliot CA, Sabroe I, Condliffe R. Pulmonary hypertension: diagnosis and management. BMJ 2013; 346: f2028.
5. Mandel J, Poch D. In the clinic. Pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2013; 158: ITC5-1 -16.
6. Shah SJ. Pulmonary hypertension. JAMA 2012; 308: 1366-1374.
7. Demedts M, Dijkman JH, Hilvering C, Postma DS (red.). Longziekten. Assen: Van Gorcum, 1999.
8. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008.
9. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1655-1665.
10. Tonelli AR, Arelli V, Minai OA, Newman J, Bair N, Heresi GA, et al. Causes and circumstances of death in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 365-369.
11. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-223.
12. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349.
13. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, Krichman AM, Farber HW, Frost AE, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137: 376-387.
14. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ, Coffey CS, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164-172.
15. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest 2012; 142: 448-456.
16. Strange G, Playford D, Stewart S, Deague JA, Nelson H, Kent A, et al. Pulmonary hypertension: prevalence and mortality in the Armadale echocardiography cohort. Heart 2012; 98: 1805-1811.
17. Hart- en vaatziekten in Nederland 2010 [document op het internet]. Nederlandse Hartstichting. Via:
http://www.hartstichting.nl/9800/13341/15305/HVZ_in_Nederland_2010.
18. Orphan designation [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000029.jsp.
19. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296-301.
20. Rich S. The 6-minute walk test as a primary endpoint in clinical trials for pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1202-1203.
21. Savarese G, Paolillo S, Costanza P, D’Amore C, Cecere M, Losco T, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1192-1201.
22. Gabler NB, French B, Strom BL, Palevsky HI, Taichman DB, Kawut SM, et al. Validation of 6-minute walk distance as a surrogate end point in pulmonary arterial hypertension trials. Circulation 2012; 126: 349-356.
23. Redelmeier DA, Bayoumi AM, Goldstein RS, Guyatt GH. Interpreting small differences in functional status: the Six Minute Walk test in chronic lungdisease patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1278-1282.
24. Public summary of positive opinion for orphan designation of ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005695.pdf.
25. Public summary of opinion on orphan designation. Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005901.pdf.
26. Public summary of opinion on orphan designation. Iloprost for the for the treatment of primary and of the following forms of secondary pulmonary hypertension: connective tissue disease pulmonary hypertension, drug-induced pulmonary hypertension, portopulmonary hypertension, pulmonary hypertension associated with congenital heart
disease and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/11/WC500006542.pdf.
27. Public summary of positive opinion for orphan designation of treprostinil sodium (inhalation use) for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005500.pdf.
28. Public summary of positive opinion for orphan designation of sildenafil citrate for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005772.pdf.
29. Uitvoeringsbesluit van de commissie van 9.2.2012 betreffende de overdracht van de aanwijzing van het geneesmiddel ’Beraprost natrium (tablet met gereguleerde afgifte)’ als weesgeneesmiddel uit hoofde van Verordening
(EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad [document op het internet]. Europese Commissie (EC). Via: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/20120209116631/dec_116631_nl.pdf.
30. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2013.
31. Novartis Europharm Ltd withdraws its marketing authorisation application for Ruvise (imatinib mesilate) [document op het internet]. European Medicines Agency (EMA). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/01/WC500137792.pdf.
32. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134: 44-54.
33. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A, Charlon V, Cohen-Solal A, et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study. J Card Fail 2005; 11: 12-20.
34. Gottlieb SS. The impact of finally publishing a negative study: new conclusions about endothelin antagonists. J Card Fail 2005; 11: 21-22.
35. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895-900.
36. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, du Bois RM, Lynch DA, Martinez F, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92-99.
37. Raghu G, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, Flaherty KR, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013; 158: 641-649.
38. Productinformatie ambrisentan (Volibris®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
39. Productinformatie bosentan (Tracleer®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
40. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.). Farmacologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2009.
41. Ryerson CJ, Nayar S, Swiston JR, Sin DD. Pharmacotherapy in pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Respiratory Research 2010; 11: 12.
42. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
43. Liu C, Chen J, Gao Y, Deng B, Liu K. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD004434.
44. Productinformatie epoprostenol (Flolan®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
45. Productinformatie epoprostenol (Veletri®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
46. Productinformatie iloprost (Ventavis®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
47. Productinformatie treprostinil (Remodulin®). Via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
48. Paramothayan NS, Lasserson TJ, Wells A, Walters EH. Prostacyclin for pulmonary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD002994.
49. Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322-329.
50. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800-804.
51. McLaughlin VV, Gaine SP, Barst RJ, Oudiz RJ, Bourge RC, Frost A, et al. Efficacy and safety of treprostinil: an epoprostenol analog for primary pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 293-299.
52. Hiremath J, Thanikachalam S, Parikh K, Shanmugasundaram S, Bangera S, Shapiro L, et al. Exercise improvement and plasma biomarker changes with intravenous treprostinil therapy for pulmonary arterial hypertension: a placebo-controlled trial. J Heart Lung Transplant 2010; 29: 137-149.
53. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425-434.
54. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112: 485-491.
55. Productinformatie sildenafil (Revatio®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
56. Productinformatie tadalafil (Adcirca®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
57. Kanthapillai P, Lasserson TJ, Walters EH. Phosphodiesterase five inhibitors for pulmonary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD003562.
58. Fox BD, Shimovy A, Langleben D. Meta-analysis of monotherapy versus combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2011; 108: 1177-1182.
59. Bai Y, Sun L, Hu S, Wei Y. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Cardiology 2011; 120: 157-165.
60. Macchia A, Marchioli R, Marfisi R, Scarano M, Levantesi G, Tavazzi L, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007; 153: 1037-1047.
61. Galiè N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 394-403.
62. Productinformatie epoprostenol (merkloos). Via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.