Publiciteit nieuwe orale antistollingsmiddelen

De fabrikant van het orale antistollingsmiddel dabigatran (Pradaxa®), Boehringer Ingelheim, heeft artsen en apothekers een brief gestuurd over de nieuwe orale antistollingsmiddelen en het risico op bloedingen. Zij voelde zich hiertoe genoodzaakt omdat patiënten door de berichtgeving in de media nodeloos angst zou worden aangejaagd. Boehringer geeft aan dat elke vorm van antistolling gepaard gaat met een hoger risico op een bloeding: in de onderzoeken die ten behoeve van de registratie van de nieuwe orale antistollingsmiddelen zijn verricht, is er geen enkele aanleiding voor de suggestie dat met de nieuwe middelen meer bloedingen zouden voorkomen in vergelijking met de oude middelen, zo stelt Boehringer. Om de veiligheid van het middel te ondersteunen haalt Boehringer de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) aan die dabigatran een middel met een belangrijk voordeel voor de gezondheid noemt als het wordt gebruikt volgens de voorschriften. Voorts heeft de ’European Society of Cardiology’ de nieuwe middelen een prominente plaats gegeven in haar richtlijn.
Boehringer gaat in de brief met name in op het ontbreken van een antidotum en geeft aan dat onderzoek naar een werkend antidotum in volle gang is. Zij verwijst naar gegevens die op een poster zijn gepresenteerd op een congres voor hematologen en naar post-hocanalysen van een door Boehringer Ingelheim gesponsord onderzoek en constateert dat patiënten die met dabigatran zijn behandeld een betere overlevingsprognose hebben dan patiënten die met warfarine (het tot nu toe het meest gebruikte orale antistollingsmiddel in de Verenigde Staten dat niet in Nederland is geregistreerd) zijn behandeld. Gegevens gepresenteerd op een poster moeten echter nog de procedure van peer review doorlopen om de wetenschappelijke kwaliteit ervan te kunnen beoordelen. Gegevens van een post-hocanalyse zijn hooguit hypothesegenererend en gelden niet als wetenschappelijk bewijs.
Boehringer stelt in de brief: ’Couperen van antistolling met vitamine K heeft enkele uren nodig om op gang te komen en is pas na ongeveer 24 uur maximaal.’ Het antistollingseffect van de vitamine K-antagonisten ofwel cumarinederivaten kan echter direct worden gecoupeerd door het toedienen van protrombinecomplexconcentraat(4-factorenconcentraat). Voorts kregen in het op een poster gepresenteerde onderzoek slechts 27 van de 115 met warfarine behandelde patiënten met een ernstige bloeding vitamine K toegediend en slechts enkelen protrombinecomplexconcentraat of recombinantfactor VIIa. Daarmee zijn deze resultaten dus niet vergelijkbaar met de Nederlandse situatie.
Patiënten hebben recht op juiste en genuanceerde informatie om op goede gronden een keuze te kunnen maken, zo constateert Boehringer. De gegevens die zij overlegt, hebben echter thans geen gedegen wetenschappelijke onderbouwing, zijn onvolledig en zelfs fouten kunnen niet anders worden gezien dan als activiteiten die te maken hebben met andere doelstellingen dan wetenschappelijke.
Zoals in Gebu 2013; 47: 3-4 is aangegeven, is het de vraag of het veilige gebruik van de nieuwe middelen is gegarandeerd. De FDA heeft bijvoorbeeld aangegeven dat van alle direct aan haar gemelde bijwerkingen in 2011, orale anticoagulantia het vaakst waren geassocieerd met ernstige of fatale bijwerkingen. Van dabigatran waren 3.781 meldingen (bij de fabrikant en de FDA) van ernstige bijwerkingen, waarvan 542 fatale. Van warfarine waren dat respectievelijk 1.106 meldingen van ernstige bijwerkingen, waarvan 72 fataal.2 In het rapport van de FDA worden overigens geen gegevens over het aantal gebruikers van de genoemde middelen gegeven. Er mag echter worden aangenomen dat er minder neiging tot melden van bijwerkingen bestaat bij een middel, zoals warfarine dat al tientallen jaren wordt gebruikt en waarvan bloedingen als een bekende bijwerking wordt gezien, dan tot het melden van bijwerkingen bij een recent op de markt verschenen geneesmiddel.
In Gebu 2012; 46: 58-60 is aangegeven dat de nieuwe orale antistollingsmiddelen op basis van gegevens over de werkzaamheid geen eerstekeuzemiddelen zijn. De gepubliceerde onderzoeken hebben evidente methodologische tekortkomingen (zeer strikte uitsluitcriteria, problemen met generalisatie, gebruik van samengestelde eindpunten) en langetermijnonderzoeken ontbreken. In Nederland hebben beroepsgroepen aangegeven ’…dat het wetenschappelijk gezien ideaal zou zijn om grote onderzoekenin Nederland uit te voeren waarbij rekening wordt gehouden met het bestaan van de trombosediensten.3 Dergelijke onderzoeken zijn echter complex, kostbaar en tijdrovend.[…] Vertegenwoordigers van de beroepsgroepen geven aan dat bovenstaande initiatieven niet realistisch en niet wenselijk zijn.’ Kennelijk kunnen in deze tijd van evidence based medicine bij gebrek aan bewezen betere werkzaamheid van de nieuwe orale antistollingsmiddelen en met afwezigheid van antidota, beroepsgroepen aangeven dat zij nader onderzoek niet realistisch en niet wenselijk vinden. De hierboven genoemde gegevens dienen voorschrijvers er opnieuw aan te herinneren dat een grondregel in de geneeskunde ’primum non nocere’ is.


1. Publiciteit nieuwe orale antistollingsmiddelen. Brief van Boehringer Ingelheim van 18 december 2012.
2. http://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2011Q4.pdf.
3. http://www.rijksoverheid.nl/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2012/11/13/kamerbrief-over-nieuwe-orale-anti-stollingsmiddelen.html.

Auteurs

  • dr D. Bijl