In het kort Artikel

Protonpompremmers bij zuigelingen

Nieuw argument om niet voor te schrijven


Zuigelingen blijken toenemend protonpompremmers (PPI’s) te gebruiken voor voeding gerelateerde klachten, die grotendeels fysiologisch zijn. Zelfs als klachten gebaseerd zijn op een werkelijke gastro-oesofageale refluxziekte is er geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek van werkzaamheid van PPI’s bij zuigelingen. Bovendien blijkt uit nieuw onderzoek dat PPI-gebruik door zuigelingen geassocieerd is met allergische aandoeningen op latere leeftijd. Met aanvullend het gegeven dat ieder PPI-recept voor een zuigeling off label is, zijn er genoeg redenen om te stoppen met het voorschrijven van PPI’s aan zuigelingen. Misschien geldt dit in uitzonderingsgevallen niet in de tweede lijn als er sprake is van relevante nadelen voor het kind.

  • Het teruggeven van voeding door zuigelingen (regurgitatie) en gastro-oesofageale reflux zijn fysiologisch en behoeven geen medicamenteuze behandeling. Gerandomiseerd onderzoek naar medicamenteuze behandeling toont ook geen bewijs van werkzaamheid hiervoor.
  • Bij kinderen met een gastro-oesofageale refluxziekte die onvoldoende reageren op niet-medicamenteuze maatregelen en bloed spugen of slecht groeien zijn PPI’s volgens de richtlijnen van kinderartsen een therapeutische optie, ondanks dat ook daarvoor geen bewijs bestaat uit placebogecontroleerde studies.
  • Huisartsen wordt afgeraden PPI's voor te schrijven aan zuigelingen en dit eventueel over te laten aan kinderartsen als niet-medicamenteuze alternatieven onvoldoende effect hebben
  • De recent gevonden opvallende associatie met toekomstige allergieën moet voor kinderartsen weer extra reden zijn om maximaal terughoudend te zijn bij het voorschrijven van PPI’s aan zuigelingen.
  • PPI’s zijn niet geregistreerd voor gebruik bij kinderen. Een voorschrift aan hen moet als off label beschouwd worden. Dit impliceert verplichtingen van adequaat informeren van de ouders (dus ook over het ontbreken van het bewijs van werkzaamheid) en hun expliciete toestemming. Zorgvuldige registratie in het dossier wordt sterk aanbevolen.

Protonpompremmers (PPI’s) behoren tot de meest voorgeschreven middelen en worden toegepast bij veel indicaties, ook zonder dat zij daarvoor altijd officieel geregistreerd zijn. Dat geldt in bijzonder voor zuigelingen. Er is geen enkele PPI (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol) in Nederland geregistreerd voor toepassingen bij kinderen jonger dan 1 jaar.1

Het aantal PPI-gebruikers van 0 tot en met 4 jaar nam in Nederland de laatste jaren opvallend toe van ca. 4.000 kinderen in 2006 tot ca.12.000 in 2011. In 2012 was er een terugval naar ca. 8.000 kinderen, nadat de basisverzekering PPI’s alleen nog vergoedde bij chronisch gebruik langer dan zes maanden. In 2014 is het aantal kinderen dat PPI’s gebruikt weer toegenomen tot ca. 9.000. Demografisch gezien nam het aantal 0- tot en met 4-jarigen in diezelfde periode juist af.2

In een vorig jaar uitgebracht rapport van de Gezondheidsraad dat de minister moest informeren over achtergronden van deze volumegroei van PPI’s onder zuigelingen werd vermeld dat ongerustheid van ouders (mogelijk versterkt door de sociale media), overdiagnostiek en overbehandeling de oorzaak zouden zijn.2

Gastro-oesofageale refluxziekte is teruggeven van voeding of spugen met hinderlijke klachten en/of symptomen zoals overmatig huilen, prikkelbaarheid, voedselweigering, groeivertraging of bloed opgeven.3
Gastro-oesofageale reflux is de terugvloed van maaginhoud in de slokdarm, een normaal fysiologisch proces dat verschillende keren per dag optreedt bij gezonde zuigelingen, kinderen en volwassenen, doorgaans minder dan drie minuten durend en meestal na de maaltijd.3
Regurgitatie is het teruggeven van voeding dat in de eerste drie maanden bij 40 tot 50% van de zuigelingen ten minste eenmaal per dag voorkomt en bij meer dan 90% van de zuigelingen spontaan binnen 1 jaar vanzelf verdwijnt.3
Niet-medicamenteuze adviezen (bij elk van bovengenoemde situaties): voorlichting en geruststelling van de ouders, het geven van kleinere porties voeding en voedsel indikken (bijvoorbeeld met Johannesbroodpitmeel).

De toename van het aantal zuigelingen dat PPI’s gebruikt is des te opmerkelijker als men zich realiseert dat bewijs van werkzaamheid uit gerandomiseerde studies ontbreekt. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van PPI’s bij kinderen jonger dan 1 jaar met gastro-oesofageale refluxziekte en/of oesofagitis, waarin vijf placebogecontroleerde studies konden worden meegenomen, vond men geen verschil in effectiviteit ten opzichte van placebo.4 Recent werd dit herbevestigd in een systematisch literatuuronderzoek ten bate van de vernieuwde Amerikaanse richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van gastro-oesofagelae reflux bij kinderen op basis van zes studies (drie nieuwe studies in vergelijking met voornoemde systematische review).5

PPI’s worden ook voorgeschreven aan kinderen die overmatig huilen (‘huilbaby’s’) in de veronderstelling dat dit veroorzaakt kan worden door gastro-oesofageale reflux.6 Uit een systematische review bleek dat het gebruik van omeprazol wel een effect heeft op de zuurgraad, maar niet op het huilen.6 Dat PPI's geen effect hebben op huilen als uitkomstmaat bleek ook uit het recente Amerikaanse systematische literatuuroverzicht.5

De richtlijn voor huisartsen, de NHG-Standaard Zwangerschap en Kraamperiode, raadt huisartsen af PPI’s voor te schrijven aan zuigelingen.7 Volgens de ‘Richtlijn Gastro-oesofageale reflux(ziekte) bij kinderen van 0-18 jaar’ van de Nederlandse Vereniging van Kinderartsen (NVK) is er alleen een plaats voor PPI’s bij de behandeling van kinderen met gastro-oesofageale refluxziekte, als niet-medicamenteuze maatregelen onvoldoende effectief zijn en de zuigeling symptomen laat zien als bloedbraken of groeivertraging.3 PPI’s zijn volgens de NVK-richtlijn niet geïndiceerd bij de behandeling van kinderen die regurgiteren of als er sprake is van gastro-oesofageale reflux.

PPI’s zijn niet zonder risico’s en kunnen bij langdurig gebruik door directe beïnvloeding van de maagzuurhuishouding nadelige gevolgen hebben. PPI-gebruik door volwassenen wordt in observationele studies geassocieerd met nierschade, (darm)infecties, osteoporose, hartinfarct, CVA en verhoogde sterftekans (Gebu 2009;43(4):37-43; Gebu 2016;50(11):126-127; Gebu 2018;52(7-8):71-72). In het Kinderformularium wordt gewaarschuwd voor respiratoire bijwerkingen en koorts bij kinderen. Recent werd nieuw onderzoek gepubliceerd naar een mogelijke associatie  tussen het gebruik van PPI’s door zuigelingen en het ontstaan van allergische aandoeningen in de toekomst, dat hierna besproken zal worden.8


Een groot cohort van Amerikaanse kinderen werd onderzocht.8 Van deze kinderen waren anonieme gegevens tussen 2001 en 2013 uit medische dossiers beschikbaar. De gegevens betroffen alle aan deze kinderen voorgeschreven geneesmiddelen vanaf een leeftijd van 35 dagen tot 1 jaar oud, en alle bij hen gestelde diagnoses. Kinderen die als zuigeling PPI’s hadden gehad in de eerste zes levensmaanden werden na een gemiddelde follow-up van 4,5 jaar vergeleken met kinderen die in de eerste zes maanden geen enkel medicament hadden gehad. De uitkomstmaat was het hebben van een allergische aandoening uitgedrukt als een hazard ratio (HR) ten opzichte van hen die geen geneesmiddelen kregen.

Soort onderzoek: retrospectief patiëntgecontroleerd cohortonderzoek met anonieme databankgegevens van een ziektekostenverzekeringsmaatschappij voor Amerikaanse militairen
Belangenverstrengeling: geen gemeld
Insluitingscriteria: zuigelingen die in de eerste zes levensmaanden een PPI voorgeschreven gekregen hadden of zuigelingen die geen enkel geneesmiddel kregen in de eerste zes levensmaanden
Belangrijke uitsluitingscriteria: een allergische aandoening vastgesteld in de eerste zes maanden
Analyse van de resultaten: Cox-proportional hazard regressieanalyse, gecorrigeerd voor vroeggeboorte, keizersnede, geslacht, gebruik van antacida en antibiotica en mogelijke interacties, ter bepaling van hazard ratio’s met 95% betrouwbaarheidsintervallen
Onderzoeksduur: follow-up van minimaal 4,5 jaar
Aantal patiënten: 13.687 kinderen met een PPI-voorschrift en 611.370 zonder medicatievoorschrift in de eerste zes levensmaanden 
Patiëntkenmerken: patiënten werden geselecteerd uit een cohort van 792.130 kinderen van Amerikaans militair personeel (49.9% meisjes), 75.5% gebruikten lansoprazol

De voor verschillende factoren gecorrigeerde hazard ratio van het ontwikkelen van een voedselallergie (waarvoor dan ook) bedroeg 2,59 (95% BI=2,25-3,0), een anafylaxie 1,45 (1,22-1,73), astma 1,41 (1,31-1,52), eczeem 1,44 (1,07-1,17), allergische rinitis 1,44 (1,36-1,52).
Als verklaring voor de gevonden associatie veronderstellen de auteurs dat de door PPI’s veranderde maagzuurhuishouding het darmmicrobioom nadelig beïnvloedt.8


Het hier besproken onderzoek toont een associatie aan tussen het ontstaan van verschillende allergische aandoeningen bij kinderen en het gebruik van PPI's op zuigelingenleeftijd. De gevonden verbanden zijn wellicht niet spectaculair en zijn niet zomaar als causaal te duiden, en het observationele onderzoeksdesign heeft zijn beperkingen (risico van onbekende confounders). Men dient zich echter af te vragen of het ethisch is zuigelingen bloot te stellen aan een mogelijk risico, hoe klein ook, van een geneesmiddel zonder bewezen werkzaamheid. Daarbij dient een voorschrijver zich te realiseren dat een PPI-recept voor een zuigeling off label is. PPI’s zijn in Nederland namelijk niet geregistreerd voor zuigelingen. Dit impliceert wettelijke verplichtingen voor de voorschrijver.9

Al met al zijn er genoeg redenen om aan zuigelingen geen PPI’s meer voor te schrijven. Misschien blijven er enkele uitzonderingsgevallen in de tweede lijn, als er sprake is van voor het kind klinisch relevante nadelen die toe te schrijven zijn aan een echte gastro-oesofageale refluxziekte.


  1. Informatorium Medicamentorum 2018. KNMP, Den Haag 2018.
  2. De Gezondheidsraad. Maagzuurremmers voor zuigelingen met reflux(ziekte). Achtergronddocument. 2017;2017/06B 
  3. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Richtlijn 'Gastro-oesofageale reflux(ziekte) bij kinderen van 0-18 jaar' 2012. (www.nvk.nl/Portals/0/richtlijnen/122021%20Def%20RL%20GHOR_testkopie.pdf).
  4. van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP, Omari TI, Tabbers MM, Benninga MA. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics. 2011 May;127(5):925-35.
  5. Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, Cabana M, DiLorenzo C, Gottrand F, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Mar;66(3):516-54.
  6. Blokpoel R, Broos N, De Jong-van den Berg L, De Vries T. Waarde omeprazol bij huilende zuigelingen beperkt. Ned Tijdsch Geneeskd. 2010:154:A1850.
  7. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode. https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/zwangerschap-en-kraamperiode. 2015.
  8. Mitre E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ, Gorman GH, Nylund CM. Association Between Use of Acid-Suppressive Medications and Antibiotics During Infancy and Allergic Diseases in Early Childhood. JAMA Pediatr. 2018 Jun 4;172(6):e180315.
  9. Dossier 'Off-label voorschrijven'. Via: https://www.knmg.nl/advies-richtlijnen/dossiers/off-label-voorschrijven.htm#.

Auteurs

  • dr T.W. de Vries, dr H.J.E.M. Janssens