Profylactische peri-operatieve β-blokkade: twee benaderingen met (schijnbaar) tegenstrijdige uitkomsten

Achtergrond.  Ongeveer 5% van de patiënten, die een niet-cardiale operatie ondergaan, krijgt peri-operatief cardiale complicaties. De sterfte daarvan is in Nederland 0,68%.1 Het risico is het hoogst bij grote operaties, bij ouderen en bij patiënten met al dan niet manifest coronairlijden. Hoewel het bewijsmateriaal niet zo sterk is, wordt peri-operatieve profylaxe met β-blokkers algemeen toegepast bij risicopatiënten. Men veronderstelt een gunstig effect door verbetering van de coronaire doorstroming en het zuurstofaanbod en vermindering van het zuurstofverbruik. Twee onderzoeken benaderen deze vraagstelling met verschillende methoden en komen tot wat uiteenlopende conclusies.

I. Groot observationeel onderzoek naar het verband tussen peri-operatief gebruik van β-blokkers en sterfte in het ziekenhuis.2 3

Methode.  In een historisch cohortonderzoek keek men naar de intramurale sterfte van patiënten ouder dan 18 jaar, die in 2000 en 2001 in 329 ziekenhuizen in de VS een grote niet-cardiale operatie hadden ondergaan. De sterfte onder de 119.632 patiënten, die op de eerste of de tweede dag van hun ziekenhuisverblijf een β-blokker hadden gekregen, werd vergeleken met de mortaliteit van de 212.290 geopereerden, die geen β-blokker hadden gebruikt. Gebruikers en niet-gebruikers werden gestratificeerd en gekoppeld volgens de 'Revised Cardiac Risk'-score (RCRI), die het risico van peri-operatieve cardiale complicaties weergeeft naar type operatie en cardiovasculaire pathologie. Scores van 0 tot 5 geven een oplopend cardiaal complicatierisico.

Resultaat. 
Over het geheel genomen was het gebruik van β-blokkers niet geassocieerd met een lager sterfterisico. Het effect van de profylaxe kwam wel naar voren in relatie met de RCRI-score. Bij patiënten met een laag cardiaal complicatierisico, de scores 0 en 1, was er bij gebruikers van β-blokkers een verhoging van het sterfterisico met respectievelijk 43 en 13%, vergeleken met geen gebruik. Bij patiënten met hogere scores van 2, 3 en 4/5 werd echter juist een lagere mortaliteit gevonden met respectievelijk 10, 19 en 43% minder sterfgevallen.

Conclusie onderzoekers. 
Bij grote niet-cardiale operaties is peri-operatieve profylaxe met β-blokkers geassocieerd met lagere ziekenhuissterfte. Dat geldt echter alleen voor patiënten met een hoog cardiaal complicatierisico. De onderzoekers namen aan dat het gebruik van β-blokkers op de eerste of tweede dag was gebeurd vanwege profylactische redenen. Het is echter waarschijnlijk dat een deel van deze patiënten deze middelen kreeg vanwege postoperatieve ischemie of infarct. Hierdoor is sprake van misclassificatie en deze trad waarschijnlijk vooral op bij patiënten met het laagste risico, omdat zij minder kans hadden in aanmerking te komen voor profylaxe. De relatief hogere mortaliteit van β-blokkergebruikers in deze groep kan echter ten onrechte de mening doen postvatten, dat β-blokkers schadelijk zijn voor geopereerden met lager complicatierisico.

II. Systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse van onderzoeken naar het effect van profylactische peri-operatieve β-blokkade bij niet-cardiale ingrepen.4

Methode.  Met een uitgebreide zoekactie werden artikelen gezocht over gerandomiseerd onderzoek met placebocontrole naar het effect van enigerlei peri-operatieve β-blokkade bij diverse niet-cardiale operaties. Uitkomsten waren totale sterfte, cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, hartstilstand of hartfalen en bijwerkingen, zoals ernstige bradycardie en bronchospasme, optredend binnen 30 dagen na de operatie. Onderzoeken waarbij zich geen van deze uitkomsten voordeden, werden uitgesloten.

Resultaat. 
In 22 onderzoeken met in totaal 2.437 patiënten werd voor geen enkele van de afzonderlijke uitkomsten een statistisch significant voordeel van peri-operatieve β-blokkade gevonden. Het aantal ernstige cardiovasculaire incidenten was echter beperkt. Deze kwamen slechts in 8 onderzoeken voor: 18 cardiovasculaire sterfgevallen, 58 niet-dodelijke myocardinfarcten en 7 keer een niet-fatale hartstilstand. Van deze 83 incidenten waren er 28 bij 589 patiënten met peri-operatieve β-blokkade en 55 bij 563 met placebo. Dit was het enige significante verschil ten gunste van β-blokkade (RR 0,44 [95%BI=0,20-0,97]). Wat de bijwerkingen betreft, was er bij peri-operatieve β-blokkade een hoger risico van bradycardie (RR 2,27 [1,53-3,36]) en van hypotensie (RR 1,27 [1,04-1,56]).

Conclusie onderzoekers. 
De uitkomst van deze meta-analyse geeft hooguit een bemoedigende suggestie dat peri-operatieve β-blokkade het risico van ernstige cardiovasculaire incidenten kan verminderen. Het totale aantal gerandomiseerde patiënten van zelfs deze grote meta-analyse was nog te klein voor een definitieve conclusie. Bovendien waren de ingesloten onderzoeken onvoldoende homogeen.


Onvoldoende bewijsmateriaal voor een definitieve conclusie over peri-operatieve β-blokkade in de meta-analyse (II) afkomstig uit één van de belangrijkste centra van de klinische epidemiologie, demonstreert de noodzaak van veel groter onderzoek voordat definitief alle voor- en nadelen ervan in kaart zijn gebracht. Dergelijk onderzoek is intussen ter hand genomen: Perioperative Ischemic Evaluation (POISE) met metoprolol bij 10.000 patiënten en DECREASE-IV met de combinatie van bisoprolol en fluvastatine bij 6.000 geopereerden. Intussen moet men uit onderzoek I vooral niet concluderen dat lopende β-blokkerbehandeling bij lagere cardiaal risico preoperatief maar beter kan worden gestaakt. Bij patiënten met hoog cardiaal risico blijft peri-operatieve profylaxe met β-blokkade geïndiceerd met inachtneming van enkele contra-indicaties, zoals klinisch relevante sinusbradycardie,'sick-sinussyndroom' en tweede- en derdegraads AV-blok. Deze behandeling kan het beste enkele weken preoperatief worden gestart op geleide van de hartfrequentie, maar moet bij spoedoperaties ook zonodig intraveneus worden gegeven en zal postoperatief meestal langdurig worden voortgezet.



1. Damen J, et al. Profylactische β-blokkade ter vermindering van cardiale morbiditeit en sterfte bij risicopatiënten, die een niet-cardiale operatie ondergaan. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 268-275.
2. Lindenauer P, et al. Perioperative beta-blocker therapy and mortality after major noncardiac surgery. N Engl J Med 2005; 353: 349-361.
3. Poldermans D, et al. Beta-blocker therapy in noncardiac surgery. N Engl J Med 2005: 353: 412-414.
4. Devereaux PJ, et al. How strong is the evidence of perioperative β blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005; 331: 313-321.    

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst