In het kort Artikel

Primaire preventie met een polypil

Bescherming tegen myocardinfarct?


Samenvatting

De polypil, een combinatiepil ter voorkoming van cardiovasculaire ziekten zoals een myocardinfarct, blijkt nog geen wondermiddel. Onderzoek naar primaire preventie met een polypil bij patiënten met een laag risico op hart- en vaatziekten laat geen eenduidig positief effect zien. De bijwerkingen zijn nog onvoldoende in kaart gebracht en dus kan nog niet worden geconcludeerd dat het mogelijke positieve effect van een polypil opweegt tegen de nadelige gevolgen voor de patiënt.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Het verminderen van risicofactoren, zoals stoppen met roken of afvallen bij overgewicht, blijft het eerste aandachtspunt bij de preventie van cardiovasculaire ziekten.
  • Het concept van de polypil is om alle mensen van 55 jaar of ouder, zonder enig ander risico op een cardiovasculaire ziekte, altijd preventief te behandelen met een polypil met een statine en een bloeddrukverlager, en eventueel een trombocytenaggregatieremmer.
  • De vraag of een polypil effectief is bij de primaire preventie van myocardinfarct kan nog niet worden beantwoord, omdat onderzoek geen eenduidig positief effect laat zien.
  • Een polypil heeft wel bijwerkingen en het is nog onduidelijk of de positieve effecten opwegen tegen de hinder die de patiënt hiervan ondervindt. 
  • Er is geen reden om het gebruik van een polypil aan te raden voor primaire preventie van hart- en vaatziekten bij personen met een al dan niet verhoogd cardiovasculair risico.

Wald en Law bedachten in 2003 de term ‘polypil’ als strategie om cardiovasculaire ziekten te voorkomen. Ze stelden een combinatiepil voor met een statine, drie bloeddrukverlagers, foliumzuur en aspirine in een vaste dosering. Wald en Law gingen er van uit dat leeftijd de belangrijkste risicofactor was voor het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze combinatie zou daarom kunnen worden gebruikt voor ieder individu van 55 jaar of ouder ongeacht de hoogte van de bloeddruk of het cholesterol.1 

De polypil was niet alleen bedoeld als secundaire preventie voor patiënten met een myocardinfarct, beroerte of TIA in de anamnese, maar ook als primaire preventie voor patiënten met diabetes mellitus zonder cardiovasculaire comorbiditeit en zelfs gezonde mensen. Foliumzuur werd destijds toegevoegd met de gedachte dat foliumzuur de risicomarker homocysteïne verlaagt. Later werd aangetoond dat foliumzuur geen effect heeft op hart-vaatziekten.2 Ook het gebruik van aspirine als primaire preventie is omstreden vanwege het risico op bloedingen.3

In de jaren daarna werd meer bewijs gevonden voor de effectiviteit van een combinatie van een bètablokker, een remmer van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), een cholesterolverlager en een trombocytenaggregatieremmer bij de secundaire preventie van een myocardinfarct.4 Het bewijs voor een effect bij TIA en beroerte is minder robuust.5,6,7 In navolging van de theorie van Wald en Law is de vraag of een polypil ook effectief zou kunnen zijn in een eerder stadium, als primaire preventie om een cardiovasculaire ziekte te voorkomen. Als klinisch eindpunt is in dit Ge-Bu-artikel het myocardinfarct genomen vanwege de in de studies gehanteerde definitie en de relatieve robuustheid van de diagnose (ten opzichte van bijvoorbeeld de diagnose beroerte).


Een onlangs gepubliceerde studie, de zogenoemde TIPS-3-studie, onderzocht de effectiviteit van een polypil met een combinatie van een cholesterolverlager en een bloeddrukverlager als primaire preventie bij cardiovasculaire ziekten.8 Daarnaast werden ook eerder al enkele gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van een polypil gepubliceerd.9,10,11

In de zogenoemde PolyIran- en HOPE-3-studies werden, evenals in de TIPS-3-studie, deelnemers boven de 50 jaar geïncludeerd, met deels een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel. Twee kleinere studies zijn geïncludeerd in een Cochrane-review maar deze zijn te klein voor evaluatie en geven geen duidelijke antwoorden.11 Meer informatie over de Cochrane-meta-analyse is terug te vinden in de Achtergrondinformatie.

In dit artikel worden de TIPS-3-studie, de HOPE-3-studie en de PolyIran-studie besproken. Bij de bespreking wordt uitgegaan van het concept van Wald en Law, met als uitgangsvraag hoe effectief een polypil is bij de primaire preventie van een myocardinfarct. In de studies zijn echter patiënten geselecteerd met een hoger uitgangsrisico dan in het voorstel van Wald en Law.

De TIPS-3-studie

In de gerandomiseerde dubbelblinde TIPS-3-studie werd de effectiviteit van een polypil onderzocht ten opzichte van een placebo bij de primaire preventie bij patiënten met een matig verhoogd cardiovasculair risicoprofiel.8 De hoofdvraag werd opgesplitst in drie deelvragen:

  • Wat is de effectiviteit van een polypil ten opzichte van placebo?
  • Wat is de effectiviteit van acetylsalicylzuur ten opzichte van placebo?
  • Wat is de effectiviteit van een polypil met acetylsalicylzuur ten opzichte van (dubbel) placebo?

De hier gebruikte polypil bestond uit 40 mg simvastatine, 100 mg atenolol, 25 mg hydrochloorthiazide en 10 mg ramipril. Acetylsalicylzuur werd toegediend in een dosering van 75 mg. De primaire uitkomstmaat was de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen.

In het onderzoek werden 5.713 deelnemers uit negen midden- en lage-inkomenslanden ingesloten. De meeste deelnemers kwamen uit India en de Filipijnen. De potentiële deelnemers waren mannen van 50 jaar of ouder en vrouwen van 55 jaar of ouder. De deelnemers hadden een licht verhoogd cardiovasculair risicoprofiel gebaseerd op een ‘Interheart Risk Score’  groter dan ‘intermediate’ (meestal op grond van lichte hypertensie, roken of diabetes).12 Mensen met maagklachten werden uitgesloten.
Het onderzoek begon met een inlooptijd van 4 weken waarin alle deelnemers een lichte versie van een polypil (halve dosering met uitzondering van de simvastatine) kregen, gecombineerd met acetylsalicylzuur. Bijna een kwart van de deelnemers viel vooraf al af, vooral door bijwerkingen (met name hypotensie met duizeligheid en flauwvallen) en onvoldoende therapietrouw. De 5.713 overgebleven patiënten (gemiddelde leeftijd 63,9 jaar, 53% vrouw) hadden een gemiddelde BMI van 26 kg/m2 en een gemiddelde bloeddruk van 145/84 mmHg. Deze deelnemers werden gerandomiseerd naar vier behandelregimes. 1.432 deelnemers kregen een polypil en een placebo, 1.429 deelnemers kregen een polypil en acetylsalicylzuur, 1.431 deelnemers kregen acetylsalicylzuur en een placebo, en 1.421 deelnemers kregen twee placebo’s. Elke deelnemer kreeg ook advies over gezond gedrag en werd tot het einde van het onderzoek gecontroleerd op bijwerkingen en ernstige cardiovasculaire incidenten, zoals overlijden, beroerte, hartfalen en myocardinfarct. De gemiddelde follow-up was 4,6 jaar.8

Resultaten myocardinfarct

Voor het bepalen van de effectiviteit van de polypil ten opzichte van placebo is de groep polypilgebruikers samengenomen met de groep die een polypil kreeg samen met acetylsalicylzuur. Deze gecombineerde groep werd vergeleken met de groep die acetylsalicylzuur kreeg samen met de groep die alleen placebo kreeg.

Het aantal myocardinfarcten in de polypil/polypil-acetylsalicylzuurgroep was 17 en in de acetylsalicylzuur/placebogroep 26 (HR 0,66 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,36 tot 1,22]) een niet-significant verschil.
Voor het bepalen van de effectiviteit van acetylsalicylzuur ten opzichte van placebo is de groep polypil/acetylsalicylzuurgebruikers en de groep acetylsalicylzuur/placebogebruikers samengenomen en vergeleken met de groep die een polypil gebruikten gecombineerd met de placebogroep. Het aantal myocardinfarcten was gelijk in beide groepen, namelijk 22 (HR 1,04 [0,57 tot 1,89]).
Voor het bepalen van de effectiviteit van de polypil in combinatie met acetylsalicylzuur ten opzichte van placebo is de groep die een polypil en acetylsalicylzuur kreeg vergeleken met de placebogroep. Het aantal opgetreden myocardinfarcten verschilde niet significant, met 10 in de combinatiegroep ten opzichte van 14 in de placebogroep (HR 0,69 [0,31 tot 1,56]).8

Bijwerkingen

Onderstaande tabel vat de meest voorkomende bijwerkingen samen die in de TIPS-3-studie werden geconstateerd. De bijwerkingen duizeligheid en hypotensie waren een belangrijke reden om te stoppen, bij acetylsalicylzuur waren dat maagklachten of een grote bloeding, maar deze kwamen eveneens veel voor in de placebogroep. De resultaten geven een onderschatting van het werkelijke aantal bijwerkingen, omdat patiënten met onacceptabele bijwerkingen in de inloopfase werden uitgesloten bij randomisatie.8

Tabel 1. Bijwerkingen gemeld in de TIPS-3-studie8

 

 

Polypil

Placebo

 

Acetylsalicylzuur

Placebo

Aantal gerandomiseerd

 

2.861

2.852

 

2.860

2.853

Opname door ernstige bijwerking

 

23

33

 

29

27

Tijdelijk of permanent gestopt

 

1.775

1.690

 

1.681

1.692

 

reden:

 

 

reden:

   

 

duizeligheid

28

17

gastritis

35

46

 

hypotensie

51

14

dyspepsie

5

4

 

hoesten

31

17

maagzweer

5

5

 

myalgie

9

11

maagbloeding

5

1

 

zwakte

5

4

     

 

 

 

 

 

 

 

Permanent gestopt

 

1.221

1.190

 

1.117

1.153

 

reden:

 

 

reden:

   

 

duizeligheid/hypotensie

45

25

grote bloeding

21

19

 

spierprobleem

13

10

gastritis

26

33

 

hoesten

13

5

dyspepsie

3

2

 

 

 

 

maagzweer

5

4

 

 

 

 

maagbloeding

3

0


De HOPE-3-studie

De gerandomiseerde dubbelblinde HOPE-3-studie onderzocht het effect van een polypil ten opzichte van placebo bij preventie bij personen zonder cardiovasculaire ziekten, maar met een matig verhoogd cardiovasculair risicoprofiel.9 
De polypil was een combinatie van 10 mg rosuvastatine, 12,5 mg hydrochloorthiazide en 16 mg candesartan per dag. In het onderzoek werden de deelnemers gerandomiseerd naar vier groepen. Groep 1 kreeg een combinatie van candesartan, hydrochloorthiazide en rosuvastatine, groep 2 kreeg candesartan en hydrochloorthiazide en placebo, groep 3 kreeg rosuvastatine en placebo en groep 4 kreeg dubbel placebo. In de hier besproken publicatie worden alleen de resultaten van de vergelijking van de combinatietoediening ten opzichte van dubbel placebo besproken.

Er waren twee primaire uitkomstmaten. De eerste was een combinatie van het aantal sterfgevallen door cardiovasculaire oorzaken, niet-fatale myocardinfarcten en niet-fatale beroertes. Voor de tweede werden ook het aantal gereanimeerde patiënten met een hartstilstand, hartfalen en revascularisatie-ingrepen ingesloten. De resultaten worden gefocust op de incidentie van myocardinfarct.

De potentiële deelnemers waren mannen van 55 jaar en ouder en vrouwen van 65 jaar en ouder met tenminste één cardiovasculaire risicofactor. Zij hadden een middelhoog risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen van ongeveer 1%. Het onderzoek begon met een inlooptijd van 4 weken waarin alle deelnemers de combinatiebehandeling kregen. Patiënten met onacceptabele bijwerkingen of patiënten met onvoldoende therapietrouw werden uitgesloten van verdere deelname.

Resultaten myocardinfarct

In het onderzoek werden in totaal 12.705 deelnemers ingesloten, daarvan werden 3.180 gerandomiseerd naar een behandeling met de combinatie rosuvastatine, candesartan en hydrochloorthiazide, en 3.168 naar (dubbel) placebo. De mediane follow-up was 5,6 jaar.

In de polypilgroep kwamen (niet-)fatale myocardinfarcten bij 21 van de 3.180 deelnemers voor en bij 28 van de 3.168 deelnemers in de placebogroep (HR 0,55 [95% BI 0,32 tot 0,93], NNT 185).9

Bijwerkingen

Onderstaande tabel vat de meest voorkomende bijwerkingen samen die in de HOPE-3-studie werden geconstateerd. De bijwerkingen duizeligheid en hypotensie waren een belangrijke reden om te stoppen, bij acetylsalicylzuur waren dat maagklachten of een grote bloeding, maar deze kwamen eveneens veel voor in de placebogroep. De resultaten geven een onderschatting van het werkelijke aantal bijwerkingen omdat patiënten met onacceptabele bijwerkingen in de inloopfase werden uitgesloten bij randomisatie.9

Tabel 2. Bijwerkingen gemeld in de HOPE-3-studie9

 

 

Rosuvastatine/candesartan/HCT

Candesartan/HCT

Rosuvastatine

Placebo

Aantal gerandomiseerd

 

3.180

3.176

3.181

3.168

Tijdelijk gestopt*

 

768

729

693

731

 

reden:

 

 

 

 

 

duizeligheid, hypotensie

47

43

28

20

 

gastro-intestinaal

32

21

33

23

 

 

 

 

 

 

Permanent gestopt

 

697

697

718

757

 

reden:

 

 

 

 

 

duizeligheid/hypotensie

48

42

28

40

 

rabdomyolyse of myopathie

0

0

0

0

 

renale dysfunctie

6

7

8

3

HCT: hydrochloorthiazide. *In deze studie werden geen gecombineerde cijfers gepubliceerd

De PolyIran-studie

De PolyIran-studie werd gebaseerd op een Iraanse pilotstudie uit 2010.10,13 De eerste resultaten van dit gerandomiseerde open-labelonderzoek naar de langetermijneffecten van een polypil met 81 mg acetylsalicylzuur, 20 mg atorvastatine, 12,5 mg hydrochloorthiazide en 5 mg enalapril werden in 2019 gepubliceerd. Enalapril werd vervangen door 40 mg valsartan als patiënten last hadden van de bijwerking hoest. In de studie werden bijna 7.000 Iraniërs van 50 tot 75 jaar ingesloten. De helft daarvan was vrouw, 11% had een bestaande hart- of vaatziekte, 49% had een hoge bloeddruk en 15% diabetes mellitus. Het primaire eindpunt was het optreden van een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis in een periode van 60 maanden. Een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis werd gedefinieerd als opname voor een niet-fataal myocardinfarct of instabiele angina pectoris, fataal myocardinfarct, plotselinge dood, hartfalen, een coronaire arteriële revascularisatieprocedure en (niet-)fatale beroerte.

Resultaten ischemische hartziekte

Een fatale ischemische hartziekte (myocardinfarct niet apart benoemd) kwam voor bij 21 van de 3.421 patiënten in de polypilgroep en bij 41 van de 3.417 patiënten in de placebogroep (RR 0,50 [95%BI 0,29 tot 0,85]). Een niet-fatale ischemische hartziekte kwam voor bij 127 van de 3.421 patiënten in de polypilgroep en bij 169 van de 3.417 patiënten in de placebogroep (RR 0,75 (0,59 tot 0,96). De absolute risicoreductie voor zowel fataal als niet-fatale ischemische hartziekte was 1,82%, het bijbehorende NNT is 55. Het relatieve risico was onafhankelijk van eerder doorgemaakte cardiovasculaire incidenten. Er werden 21 intracraniële bloedingen gemeld, waarvan 10 in de polypilgroep (met onder meer acetylsalicylzuur).10


Waarom myocardinfarct als eindpunt?

Het samengestelde eindpunt van de hier besproken drie studies was niet eenduidig. De definitie van myocardinfarct was in alle hier besproken studies goed omschreven en vergelijkbaar. In twee van drie grote studies werd er geen onderscheid gemaakt tussen ischemische en hemorragische beroerte, terwijl beide diagnosen waren opgenomen in het samengestelde eindpunt.8,9 De laatst genoemde diagnose kan ook een bijwerking van de gegeven medicatie zijn. 

Effectiviteit

Zowel in de HOPE-3- als in de PolyIran-studie wordt een afname in het risico op myocardinfarct gevonden, maar met een groot verschil in NNT van respectievelijk 54 en 185 (tabel 3). In de TIPS-3-studie wordt geen significante afname van het aantal hartinfarcten gezien. Deze verschillen worden waarschijnlijk veroorzaakt door de heterogeniteit van de studies. Er waren onder meer verschillen in de onderzochte polypil, in de mate van het uitgangsrisico op cardiovasculaire aandoeningen en leeftijd. Het is daarom onmogelijk een eenduidige conclusie te trekken over de effectiviteit van een polypil bij de primaire preventie van myocardinfarct.

In zowel de TIPS-3- als in de HOPE-3-studie werd gebruik gemaakt van een inloopfase. De deelnemers die in deze inloopfase onvoldoende therapietrouw waren, werden bij voorbaat uitgesloten van de studie. De therapietrouw onder de resterende deelnemers was daardoor waarschijnlijk hoger dan in de algemene populatie, met als mogelijk gevolg een overschatting van de effectiviteit. Bovendien wordt de effectiviteit in alle studies overschat doordat er niet uitsluitend deelnemers werden geïncludeerd zonder cardiovasculair risico. De effectiviteit bij relatief gezonde deelnemers van boven de 55 jaar (naar de uitgangspunten van Wald en Law) is met deze studies dus niet aangetoond. Patiënten met een hoger cardiovasculair risico worden in Nederland al behandeld aan de hand van de richtlijn voor cardiovasculair risicomanagement (zie Achtergrondinformatie).14

Tabel 3. Samenvatting van de resultaten van TIPS-3, HOPE-3 en PolyIran

Onderzoek

Gem. follow-up (maanden)

Gem. leeftijd (jaar)

cardiovasculaire ziekten

BMI (kg/m2)

Percentage diabetes­patiënten

Gem. LDL

Actieve medicatie

Controle

RR myocardinfarct (95%BI)

NNT

TIPS-38 

 

55

63,9

geen bekende

25,8

37%

3,1

Polypil 1

placebo

0,66 (0,36 – 1,22) NS

-

 

 

 

 

 

 

 

Polypil 1 + ASA

placebo

0,69 (0,31 – 1,56) NS

-

HOPE-39 

 

67

65,7

geen bekende

27

6%

3,3

Polypil 2

placebo

0,55 (0,32 – 0,93)

185

PolyIran10 

 

60

59,5

11% van de deelnemers

26,5

15%

3

Polypil 3

 

0,70 (0,57 – 0,86)*

54

Samenstelling polypil 1: simvastatine, atenolol, hydrochloorthiazide, ramipril
Samenstelling polypil 2: rosuvastatine, candesartan, hydrochloorthiazide
Samenstelling polypil 3: acetylsalicylzuur, atorvastatine, hydrochloorthiazide, enalapril (of valsartan)
* In dit onderzoek werd myocardinfarct niet apart benoemd, de resultaten zijn voor ischemische hartziekte.
BI: betrouwbaarheidsinterval, BMI: Body Mass Index, Gem.: gemiddelde, NNT: number needed to treat, NS: niet significant, RR: relatief risico

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn in deze studies onvoldoende onderzocht. Ze werden geregistreerd maar er werd geen kwantitatieve analyse op uitgevoerd. De vraag of de gevonden effectiviteit opweegt tegen de bijwerkingen die ontstaan bij het gebruik van de polypil is dan ook niet te beantwoorden. In zowel de TIPS-3- als de HOPE-3-studie werden deelnemers met onacceptabele bijwerking tijdens de inloopfase uitgesloten van deelname aan de verdere studie. Het aantal geregistreerde bijwerkingen is daarom waarschijnlijk een onderschatting van het aantal bijwerkingen dat in de praktijk zal voorkomen. Opvallend is bijvoorbeeld dat in de TIPS-3-studie geen melding werd gedaan van de bijwerking angio-oedeem, een bekende bijwerking van ramipril.15

Polypil vs. leefstijl

De effectiviteit van de polypil is niet vergeleken met een individueel leefstijladvies. Het verminderen van de risicofactoren, zoals stoppen met roken of afvallen, heeft ook invloed op de risicoreductie. Het gevaar bestaat dat de polypil wordt gezien als een ‘quick fix’, terwijl een gezonde leefstijl op de langere termijn mogelijk meer gezondheidswinst oplevert.16


Cardiovasculair risicomanagement in Nederland

De strategie van een polypil is in contrast met de huidige behandeling van risicogroepen. Bij deze laatste wordt aan de hand van gemeten risicofactoren een behandeling met geneesmiddelen geadviseerd aan patiënten met een hoog risico op een cardiovasculaire gebeurtenis.

Nederland kent een uitgebreide en breed gedragen richtlijn cardiovasculair risicomanagement.14 Deze richtlijn vermeldt de situaties waarin primaire preventie met een cholesterolverlager of een bloeddrukverlager is aangewezen. Dit is wanneer er sprake is van bepaalde comorbiditeit (waaronder diabetes mellitus en chronische nierfunctiestoornis) of risicofactoren (bv. roken of obesitas) waarbij de patiënt een grotere kans heeft op het ontwikkelen van een cardiovasculaire aandoening. Behandeling met een cholesterolverlager is aangewezen om de LDL-cholesterolconcentratie onder de 2,6 mmol/l te houden en de bloeddruk onder 140 tot 150 mmHg. De keuze voor een specifiek geneesmiddel is bij cholesterolverlagers onder meer afhankelijk van de gewenste daling van het LDL-cholesterol en bij de bloeddrukverlagers van de comorbiditeit.14 Tromboseprofylaxe wordt niet aangeraden bij primaire preventie. Een polypil voor primaire preventie zou als de richtlijnen worden gevolgd dus alleen een bloeddrukverlager en een cholesterolverlager moeten bevatten.

Voor- en nadelen van behandeling met een polypil

Een combinatiepil zou, vanwege het gemak van de inname, de therapietrouw kunnen verbeteren ten opzichte van de afzonderlijke geneesmiddelen.17 Een meta-analyse op basis van individuele patiëntengegevens van 3.140 patiënten onderzocht of de doelstellingen met betrekking tot cholesterol- en bloeddrukverlaging vaker werden behaald met een polypil ten opzichte van de gebruikelijke zorg.18 De gebruikelijke zorg wordt in deze meta-analyse niet gedefinieerd. Voor het gebruik van een trombocytenaggregatieremmer werd het bereiken van de doelstelling vastgesteld aan de door de patiënt zelf gemelde therapietrouw. Voor de bloeddrukverlaging en de LDL-cholesterolverlaging werden na 12 maanden kleine maar significante verschillen gevonden in het voordeel van de polypil. Voor de bloeddruk werd een relatief risico gevonden van 1,08 (95%BI 1,02 tot 1,15, NNT 25), en voor de LDL-cholesterolconcentratie 1,13 (1,02 tot 1,25, NNT 20). De therapietrouw met betrekking tot het gebruik van acetylsalicylzuur was echter niet significant verschillend (RR 1,00 [0,98 tot 1,01]).18

Het Ge-Bu noemt in een eerder artikel de mogelijke nadelen van een combinatiepil:16

  • Een combinatiepil is gericht op de primaire preventie in de gehele bevolking en is niet toegesneden op het individu (dosering, bijwerkingen, comorbiditeit, interacties met andere geneesmiddelen).
  • Er bestaat een risico op onder- of overbehandeling.
  • De absolute risicoreductie voor patiënten valt vaak tegen, zeker bij patiënten met een laag risicoprofiel.
  • De patiënt kan bijwerkingen ondervinden, vooral bij een combinatie van meerdere geneesmiddelen.

De Cochrane-review

De Cochrane systematische review uit 2017 onderzocht de effectiviteit van de polypil en had als primaire uitkomstmaat het aantal myocardinfarcten.11 Deze systematische review sloot twee gerandomiseerde onderzoeken in die beide als uitkomstmaat daling van het LDL-cholesterol en daling van de diastolische bloeddruk hadden.13,19 Beide onderzoeken waren (8 weken en 1 jaar) te kort om voldoende eindpunten op te leveren voor de meta-analyse. De meta-analyse liet dan ook geen verschil zien tussen de interventie en controlegroep.11 Het trekken van een conclusie wordt verder bemoeilijkt door de grote verschillen tussen de studies, onder meer het verschil in controlegroepen en het verschil in gezondheidsstatus van de patiënten.

Een Iraanse pilotstudie

Het eerste onderzoek in deze Cochrane-review was een pilotstudie uit 2010. Het primaire eindpunt in deze studie was verlaging van de bloeddruk en daling van het LDL-cholesterol na 1 jaar, een belangrijk tweede eindpunt was cardiovasculaire ziekte.13 Een polypil met 81 mg acetylsalicylzuur, 2,5 mg enalapril, 20 mg atorvastatine en 12,5 mg hydrochloorthiazide werd gedurende 12 maanden vergeleken met placebo. De onderzoeksgroep bestond uit deelnemers in de leeftijd van 50 tot 79 jaar zonder cardiovasculaire ziekten, hoge bloeddruk of hyperlipidemie. Van de 475 deelnemers kreeg 241 de polypil en 234 een placebo. Bij geen van de 165 polypilgebruikers en bij 1 van de 183 placebogebruikers die de studie afmaakten, ontstond een myocardinfarct. In de polypilgroep stopten 2 deelnemers vanwege hoesten (bekende bijwerkingen van enalapril).13

De Olsta-studie

De tweede studie uit de Cochrane-review, de ‘Olsta’-studie uit 2016, includeerde 181 Koreaanse patiënten van 20 jaar of ouder met milde tot matig hoge bloeddruk en dyslipidemie.19 Primaire uitkomstmaat was daling van de diastolische bloeddruk en verlaging van het LDL-cholesterol na 8 weken. Deze patiënten werden verdeeld over vier groepen. De eerste groep met 71 patiënten kreeg een polypil met 40 mg olmesartan en 20 mg rosuvastatine. De tweede en derde groep met elk 38 patiënten kregen respectievelijk 40 mg olmesartan en 20 mg rosuvastatine. De vierde groep met 34 patiënten kreeg een placebo. De gemiddelde leeftijd lag rond de 61 jaar en ongeveer twee derde was man. Diabetes kwam voor bij respectievelijk 44, 39, 22 en 31% van de patiënten. Geen van de deelnemers was bekend met een cardiovasculaire ziekte. In de olmesartangroep werd na 8 weken bij één patiënt een myocardinfarct en in de rosuvastatinegroep bij één patiënt een subarachnoïdale bloeding gediagnosticeerd.19

Bijwerkingen

In de Cochrane-review werden de bijwerkingen van 11 geïncludeerde studies (naar zowel primaire als secundaire preventie) met in totaal 6.905 deelnemers in een meta-analyse ingesloten. Het risico op bijwerkingen was groter in de verschillende interventiegroepen dan in de controlegroep met een relatief risico van 1,16 (32% vs. 27%, [95%BI 1,09 tot 1,25]). Het relatieve risico op bijwerkingen van de primaire ten opzichte van de secundaire preventiestudies was 1,37 (1,17 tot 1,60).11

Onderzoeksdetails

TIPS-3-onderzoek8
Onderzoeksnaam: The International Polycap Study-3 (TIPS-3)
Opzet: gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met 2x2 factorieel ontwerp 
Insluitingscriteria: vrouwen van 55 jaar en ouder, mannen van 50 jaar en ouder zonder bekende hart- en vaatziekten en een niet op laboratorium uitkomsten gebaseerde risicoscore 
Interventie
1.    Polypil (40 mg simvastatine, 100 mg atenolol, 25 mg hydrochloorthiazide, 10 mg ramipril) vs. placebo
2.    75 mg acetylsalicylzuur vs. placebo en
3.    75 mg acetylsalicylzuur + polypil vs. dubbel placebo.
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld uit belangrijke hart- en vaatziekten (beroerte, myocardinfarct, sterfte door hart- of vaatziekte). Duur 5 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: 80% power 5.000 deelnemers. Het onderzoek, gecoördineerd door de McMaster Universiteit in Canada, was groot genoeg om verschillen in relatieve risico's tot 35% te ontdekken
Randomisatie: volgens CONSORT
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: in totaal 5.713, polypil n=1.432, polypil + acetylsalicylzuur n=1.429, acetylsalicylzuur n=1.431, dubbel placebo n=1.421. gem. lft 63.9 jaar, 52,9% was vrouw, afkomst uit India (47.9%), de Filipijnen (29.3%) en andere landen
Trialregistratie: NCT01646437
Financiering: grotendeels publiek, zoals Wellcome Trust, Canadian Institutes for Health Research
Belangenverstrengeling: 4 van de 16 onderzoekers
HOPE-3-onderzoek9
Onderzoeksnaam: Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3)
Opzet: gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met 2x2 factorieel ontwerp
Insluitingscriteria: vrouwen ≥ 65 jaar, mannen ≥ 55 jaar zonder bekende hart- en vaatziekten en tenminste 1 risicofactor naast leeftijd. Matig-hoog risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (ongeveer 1%)
Belangrijke uitsluitingscriteria: onacceptabele bijwerkingen of onvoldoende therapietrouw tijdens de inloopfase.
Interventie: 10 mg rosuvastatine, 16 mg candesartan, 12,5 mg hydrochloorthiazide vs. placebo (de resultaten van rosuvastatine vs. placebo en candesartan/hydrochloorthiazide vs. placebo worden in een andere publicatie besproken)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: samengesteld uit belangrijke hart- en vaatziekten (beroerte, myocardinfarct, sterfte door hart- of vaatziekte). Mediane looptijd 5,6 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: er moesten 12.700 deelnemers worden ingesloten om een verschil in relatief risico van 22,5% met 80% power te kunnen detecteren
Randomisatie: volgens CONSORT 
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten en patiëntkenmerken: in totaal 12.705, 3180 in de combinatiegroep, 3.181 in de rosuvastatinegroep, 3.176 in de candesartan/hydrochloorthiazidegroep en 3.168 in de placebogroep. Gemiddelde leeftijd 65,7 jaar, 46,2% vrouw, gemiddelde systolische bloeddruk 138,1 mmHg, gemiddeld LDL-cholesterol 3,3 mmol/l
Trialregistratie: ClinicalTrials.gov number, NCT00468923.
Financiering: AstraZeneca en Canadian Institutes for Health Research
Belangenverstrengeling: 8 van de 32 onderzoekers
PolyIran-studie10
Onderzoeksnaam: PolyIran (WHO-studie)
Opzet: gerandomiseerd open-labelonderzoek, als deel van een groter cohortonderzoek in de provincie Golestan, Iran (n=50.045)
Insluitingscriteria: > 50 jaar en wonende in niet-stedelijk gebied, voorafgaand acetylsalicylzuur of statinegebruik voor degenen die voor de polypil in aanmerking kwamen, werden overgezet naar de vastgestelde studiedosis
Belangrijke uitsluitingscriteria: antistollingsgebruik, beroerte in de anamnese, systolische bloeddruk < 90 mmHg en diastolische bloeddruk < 60 mmHg 
Interventie: polypil (acetylsalicylzuur 81 mg, enalapril 5mg (in geval van hoesten valsartan 40 mg), atorvastatine 20 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg + gebruikelijke zorg zoals preventie-informatie, of gebruikelijke zorg zoals preventie-informatie
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: o.a. (fataal)myocardinfarct, beroerte
Beoogd patiëntenaantal en power: 3.612 deelnemers per arm, 28 (na uitval 22) deelnemers per cluster, 80% power bij een alpha van 0,05 (zie http://www.minerva-ebm.be/Home/Glossary?alpha=t#glossaryId27)
Randomisatie: per dorp: 130 (polypil) vs. 132 (controle), gestratificeerd naar 3 districten in de provincie
Blindering: pragmatisch onderzoek, dus deelnemers, onderzoekers en medewerkers die medicatie leverden waren niet geblindeerd, maar degenen die de resultaten evalueerden waren dat wel 
Geanalyseerde populatie: na randomisatie toegewezen 6.999 in polypilgroep, 6.883 in controlegroep, doch na problemen met sommige dorpen, afzeggingen en uitsluiting 3.421 deelnemers in de polypilgroep en 3.417 in de controlegroep (analyse). Lost to follow-up  5 in de polypilgroep en 1 in de controlegroep
Aantal ingesloten patiënten en patiëntkenmerken: 3.421 deelnemers in de polypilgroep en 3.417 in de controlegroep, gemiddelde leeftijd 59,5, 50,3% vrouw
Trialregistratie: clinicaltrials.gov NCT01271985
Financiering: Universiteit van Teheran, Barakat foundation (VK) en pillenfabrikant
Belangenverstrengeling: niet aangegeven
Cochrane-review 201711
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Primair(e) eindpunt(en): aantal cardiovasculaire gebeurtenissen en het aantal bijwerkingen
Insluitingscriteria: gerandomiseerd onderzoek met volwassenen van 18 jaar of ouder met of zonder atherosclerotische hart- en vaatziekten, een arm met een combinatiepil gericht op hart- en vaatziekten met tenminste één statine en een middel tegen hypertensie, controlegroep met standaardzorg, placebo of een actieve controle
Aantal geanalyseerde artikelen: 36 publicaties over 13 onderzoeken, waarvan 2 onderzoeken over primaire preventie
Aantal patiënten: 656 patiënten
Kwaliteitsnormen toegepast: GRADE
Methoden vaststellen risico op bias: ‘Cochrane risk of bias tool’
Financiering: Warwick Medical School, University of Warwick, UK, Department of Non-Communicable Disease Epidemiology, London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK, NIHR Cochrane Programme Grant, UK, National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care West Midlands at University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, UK
Belangenverstrengeling: 1 van de 3 auteurs

  1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1419. doi: 10.1136/bmj.326.7404.1419. Erratum in: BMJ. 2003 Sep 13;327(7415):586. Erratum in: BMJ. 2006 Sep;60(9):823. 
  2. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. doi: 10.1001/jama.299.17.2027. 
  3. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al. ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1519-1528. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. 
  4. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, Casey DE Jr, Ganiats TG, Holmes DR Jr, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):2354-94. doi: 10.1161/CIR.0000000000000133. Erratum in: Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e431-2. Dosage error in article text.
  5. Sandercock PA, Gibson LM, Liu M. Anticoagulants for preventing recurrence following presumed non-cardioembolic ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;2009(2):CD000248. doi: 10.1002/14651858.CD000248.pub2. Geraadpleegd op 15-06-2021
  6. De Lima LG, Saconato H, Atallah AN, da Silva EM. Beta-blockers for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 15;(10):CD007890. doi: 10.1002/14651858.CD007890.pub3.  Geraadpleegd op 15-06-2021
  7. Naqvi IA, Kamal AK, Rehman H. Multiple versus fewer antiplatelet agents for preventing early recurrence after ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Aug 17;8(8):CD009716. doi: 10.1002/14651858.CD009716.pub2. 
  8. Yusuf S, Joseph P, Dans A, Gao P, Teo K, Xavier D, et al. International Polycap Study 3 Investigators. Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):216-228. doi: 10.1056/NEJMoa2028220. 
  9. Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, et al. HOPE-3 Investigators. Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2032-43. doi: 10.1056/NEJMoa1600177. Erratum in: N Engl J Med. 2018 Oct 11;379(15):1486.
  10. Roshandel G, Khoshnia M, Poustchi H, Hemming K, Kamangar F, Gharavi A, et al. Effectiveness of polypill for primary and secondary prevention of cardiovascular diseases (PolyIran): a pragmatic, cluster-randomised trial. Lancet. 2019 Aug 24;394(10199):672-683. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31791-X. 
  11. Bahiru E, de Cates AN, Farr MR, Jarvis MC, Palla M, Rees K, et al. Fixed-dose combination therapy for the prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 6;3(3):CD009868. doi: 10.1002/14651858.CD009868.pub3.  
  12. Yusuf S, Rangarajan S, Teo K, Islam S, Li W, Liu L, et al. PURE Investigators. Cardiovascular risk and events in 17 low-, middle-, and high-income countries. N Engl J Med. 2014 Aug 28;371(9):818-27. doi: 10.1056/NEJMoa1311890. 
  13. Malekzadeh F, Marshall T, Pourshams A, Gharravi M, Aslani A, Nateghi A, et al. A pilot double-blind randomised placebo-controlled trial of the effects of fixed-dose combination therapy ('polypill') on cardiovascular risk factors. Int J Clin Pract. 2010 Aug;64(9):1220-7. doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02412.x. 
  14. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. Versie 4.0, juni 2019. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/cardiovasculair-risicomanagement#volledige-tekst. Geraadpleegd op 07-10-2021
  15. Messerli FH, Brguljan J, Bangalore S. Polypill in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021 Apr 29;384(17):1674-1675. doi: 10.1056/NEJMc2102972. 
  16. Kerst AJ, Schut NH. Effecten van een polypil op risicofactoren bij personen van middelbare leeftijd zonder hart- en vaatziekte. Gebu. 2009;43(12):118-119
  17. van Onzenoort HA. Therapietrouw. Gebu. 2012;46(5):49-55.
  18. Selak V, Jackson R, Poppe K, Wu B, Harwood M, Grey C, et al. Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention: A Benefit-Harm Analysis. Ann Intern Med. 2019 Oct 15;171(8):529-539. doi: 10.7326/M19-1132. 
  19. Park JS, Shin JH, Hong TJ, Seo HS, Shim WJ, Baek SH, et al. Efficacy and safety of fixed-dose combination therapy with olmesartan medoxomil and rosuvastatin in Korean patients with mild to moderate hypertension and dyslipidemia: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, factorial-design study (OLSTA-D RCT: OLmesartan rosuvaSTAtin from Daewoong). Drug Des Devel Ther. 2016 Aug 16;10:2599-609. doi: 10.2147/DDDT.S112873. 

Auteurs

  • prof. dr Frans M. Helmerhorst, gynaecoloog n.p.
  • dr Anton J.F.A. Kerst, internist n.p.
  • dr Niels H. Schut
  • Marielle A.E. Nieuwhof, apotheker Stichting Geneesmiddelenbulletin, Utrecht