Preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie

Terug naar boven

De menopauze is gedefinieerd als de datum van de laatste menstruatie en wordt retrospectief vastgesteld na 12 maanden amenorroe. In het ovarium zijn dan geen te stimuleren follikels meer aanwezig en hiermee valt de fysiologische prikkel voor de productie van oestrogenen weg. Het ovarium blijft nog in geringe mate oestron produceren. Voorts wordt in het perifere vetweefsel, de lever en de huid androsteendion, voornamelijk afkomstig uit de bijnierschors, omgezet in oestron. Hiermee komt een, interindividueel wisselende, endogene oestrogeenproductie tot stand. De nettoproductie van testosteron neemt postmenopauzaal ongeveer met 15% af.
Er is geen exact pathofysiologisch concept, dat de preventieve werking van oestrogenen op de lange termijn ondersteunt. Wel worden de effecten op het botmetabolisme van belang geacht: na de menopauze verschuift het evenwicht tussen botopbouw en botafbraak in de richting van botafbraak. Hierdoor zal een verhoogd risico van osteoporose en fracturen ontstaan. Ten slotte zou de beschermende werking van oestrogenen op het ontstaan van arteriële ziekten, zoals myocardinfarct en cerebrovasculaire accidenten, wegvallen.

Terug naar boven

Cardiovasculaire aandoeningen (en totale mortaliteit). Observationeel onderzoek. Op basis van de resultaten van diverse observationele onderzoeken wordt verondersteld dat het gebruik van hormonale suppletie bij vrouwen na de menopauze een reductie van het relatieve risico van arteriële cardiovasculaire aandoeningen geeft (relatieve risicoreductie (RRR) 40%). Met name de 'Nurses' Health Study', waarbij meer dan 70.000 postmenopauzale vrouwen waren betrokken en de vervolgduur 20 jaar was, wees en wijst hier nog regelmatig op.8 9 In een drietal meta-analysen van patiëntcontrole-, cohort- en observationele onderzoeken werd wederom gesuggereerd dat er bij vrouwen die oestrogenen gebruiken een significante risicoreductie (RRR 35-50%) optrad ten aanzien van de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen in vergelijking met vrouwen die geen oestrogenen gebruikten.10-12 In een recente meta-analyse werd een relatief risico van arteriële aandoeningen berekend van 0,70 (95% BI=0,65-0,75) voor vrouwen die ooit oestrogenen gebruikten in vergelijking met vrouwen die nooit oestrogenen hadden gebruikt.13 De meeste vrouwen die in deze meta-analyse waren opgenomen, waren vrouwen van het Kaukasische ras uit Engelstalige landen (vnl. VS). In de meta-analyse werd ook nog apart bekeken wat het risico was van het gebruik van oestrogenen in combinatie met progestagenen (meestal medroxyprogesteron).13  De berekende relatieve risicoreductie bedroeg 0,66 (95%BI=0,53-0,84).
In een patiëntcontroleonderzoek (een onderdeel van de Nurses’ Health Study) werd de associatie onderzocht tussen postmenopauzaal hormoongebruik en totale mortaliteit.14 Het huidig gebruik van hormonale suppletie was geassocieerd met vermindering van de mortaliteit ongeacht de oorzaak. De grootte van het effect nam af bij langduriger gebruik. Een subgroep van vrouwen met één of meer risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen genoot het grootste voordeel.14
In een overzichtsartikel worden 19 onderzoeken (patiëntcontrole-, gecontroleerde en ongecontroleerde cohortonderzoeken) besproken die de relatie tussen postmenopauzale HST en cerebrovasculaire accidenten (CVA’s) onderzochten.15 Gebruiksters van hormonale suppletie hadden in vergelijking met niet-gebruiksters een risicoreductie van 20-60% op het eindpunt mortaliteit na CVA. De invloed van HST op nieuwe CVA’s en subarachnoïdale bloedingen was tegenstrijdig. Nader onderzoek naar het effect van de dosering en de duur van HST is gewenst.15
Interventieonderzoek. In de afgelopen jaren zijn diverse resultaten uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek, alsmede uit meta-analysen van dergelijk onderzoek, ter beschikking gekomen.
In de eerste meta-analyse, die gegevens uit 23 onderzoeken van beperkte omvang en duur (>3 mnd en <3 jaar) bij ruim 7.000 vrouwen over de periode 1985-1995 samenvatte, werden met name effecten van hst gezonde postmenopauzale onderzocht op cardiovasculaire ziekten.16 Geen enkele uitkomst (hartstilstand, CVA, 'transient ischaemic attack' (TIA), myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, (trombo)flebitis) was significant geassocieerd met HST. Het relatieve risico (benaderd door de OR) van cardiovasculaire aandoeningen voor vrouwen die hormonen gebruikten in vergelijking met vrouwen die geen hormonen gebruikten, was 1,39 (95%BI=0,48-3,95). Deze resultaten staan dus haaks op de uitkomsten van observationele onderzoeken. Methodologisch zwakkere punten in deze meta-analyse waren het geringe aantal patiënten in de onderzoeken en het feit dat de onderzochte uitkomstmaten niet de primaire maten in de desbetreffende onderzoeken vormden.16
Recent zijn drie gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar de (primaire en) secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen met oestrogenen.17-19
Het eerste, dubbelblinde, onderzoek betrof 2.763 postmenopauzale vrouwen van 44 tot 79 jaar (gem. 67 jaar) met aangetoonde coronaire hartziekten die werden gerandomiseerd over HST (geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg plus medroxyprogesteronacetaat 2,5 mg) en placebo (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)).17 De vervolgduur bedroeg 4,1 jaar. De primaire uitkomstmaat was een niet-fataal myocardinfarct en mortaliteit toegeschreven aan coronaire hartziekten. Secundaire uitkomstmaten waren coronaire 'bypass'-chirurgie, percutane coronaire revascularisatie, instabiele angina pectoris, decompensatio cordis, CVA, TIA, mortaliteit ongeacht de oorzaak en bijwerkingen. Beide groepen verschilden na 4,1 jaar niet op de primaire uitkomstmaat. Op de meeste secundaire uitkomstmaten waren evenmin verschillen tussen beide groepen, behoudens veneuze trombo-embolieën en galblaasaandoeningen, die significant vaker voorkwamen bij vrouwen die HST ontvingen.
Het tweede onderzoek betrof 309 postmenopauzale vrouwen met angiografisch bevestigde coronaire hartziekten.18 Na drie jaar behandeling met oestrogeen, oestrogeen plus medroxyprogesteron of placebo werden geen verschillen ten aanzien van, de angiografische bevestigde, progressie van coronair atherosclerose gevonden.
Van het derde onderzoek, de 'Women’s Health Initiative', waarin tienduizend gezonde vrouwen van middelbare leeftijd zonder hart- en vaatziekten werden gerandomiseerd voor een behandeling met preventief hormoongebruik of niet, bestaan alleen nog maar voorlopige gegevens.19 In de eerste twee jaar van het onderzoek dat tot 2007 zal voortduren, vond men een substantieel verhoogd risico van arteriële accidenten bij vrouwen die hormonale suppletie gebruikten.
Conclusie. Gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek heeft de door observationele onderzoeken gesuggereerde beschermende werking van oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenen, op de secundaire preventie van hart- en vaatziekten, niet kunnen bevestigen. De effecten van HST op de primaire preventie en op de totale mortaliteit zijn nog niet onderzocht.
Ziekte van Alzheimer. Uit twee systematische literatuuroverzichten kwamen aanwijzingen dat oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenen, mogelijk bescherming bieden tegen het optreden en de progressie van de ziekte van Alzheimer.20 21 Deze beide overzichten bevatten vooral observationele onderzoeken of gerandomiseerd onderzoek van beperkte omvang en duur.
De meest recente meta-analyse, van zowel observationele als interventieonderzoeken, leverde op dat HST bij vrouwen met overgangsklachten, verbetering geeft met betrekking tot geheugen, waakzaamheid, redeneervermogen en snelheid van handelen, maar geen invloed heeft op andere cognitieve functies.22 Bij vrouwen zonder overgangsklachten werd geen effect van HST gevonden. De auteurs tekenen aan dat veel onderzoeken tekortkomingen tonen, die de interpretatie bemoeilijken.
In de behoefte aan gerandomiseerd dubbelblind en gecontroleerd onderzoek werd recent voorzien door een onderzoek bij 120 postmenopauzale vrouwen met een lichte tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer, bij wie de effectiviteit van geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg per dag werd vergeleken met placebo.23  Na één jaar behandeling bleek dat er bij vrouwen die oestrogenen hadden gekregen, geen sprake was van vertraging van het dementeringsproces. Ook de cognitieve en functionele uitkomsten en de globale klinische indruk waren niet verbeterd.23
In een ander gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd bij 7.478 postmenopauzale vrouwen (gem. leeftijd 66 jaar) het effect van raloxifen (60 en 120 mg/dag) vergeleken met placebo op de cognitieve functie.24 Het betrof hier dus de primaire preventie van de ziekte van Alzheimer. Na drie jaar behandeling bleek de afname van de cognitieve functie bij vrouwen die waren behandeld met raloxifen of met placebo niet significant te verschillen.
Conclusie. Er zijn geen bewijzen uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek dat oestrogenen een positief effect hebben op de primaire en secundaire preventie van de ziekte van Alzheimer.
Postmenopauzale osteoporose. Er zijn diverse observationele onderzoeken, zowel patiëntcontrole-25 26 als cohortonderzoeken27-29, gepubliceerd naar het preventieve effect van oestrogenen (Gebu 1996; 30: 99-107). Indien binnen vijf jaar na het begin van de menopauze met HST wordt begonnen en deze ten minste vijf jaar wordt voortgezet, blijkt hierdoor de incidentie van osteoporotische fracturen van zowel heup als wervel gemiddeld met 30-50% af te nemen.

In gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek worden de positieve effecten van oestrogeengebruik op preventie van hart- en vaatziekten en de ziekte van Alzheimer niet bevestigd. 

De resultaten van enkele gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken van korte duur, toonden dat HST een lage botdichtheid verbeterde en, in het geval van preventief gebruik, botverlies na de menopauze kon voorkomen.30-33 Vervolgens zijn er enkele gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken verricht waarbij patiënten gedurende vijf34 en tien35 jaar werden gevolgd. De resultaten toonden dat bij HST een significante afname van niet-vertebrale fracturen34 en het voorkomen van afname van de botdichtheid35, beide in vergelijking met placebo. Gezien de kleine aantallen patiënten die in deze onderzoeken werden opgenomen, is het onduidelijk of een verbeterde botdichtheid ook resulteert in een belangrijke afname van osteoporotische fracturen van met name de heup.

* NB. Deze indeling geldt niet voor het onderzoek naar bijwerkingen. Daarvoor is met name het patiëntcontroleonderzoek geschikt (Gebu 1999; 33: 127-134).

Het beschermende effect van oestrogenen is 5-10 jaar na het staken weer verdwenen. Voorts is gebleken dat de (langetermijn)therapietrouw slecht tot zeer slecht is.36 In de praktijk betekent dit dat vrouwen gedurende enkele decennia deze middelen moeten gebruiken om het risico van osteoporotische fracturen op hoge leeftijd te reduceren. De NHG-Standaard Osteoporose adviseert dan ook om geen oestrogenen te gebruiken voor de preventie van osteoporose.37 De CBO-consensus stelt dat indien medicamenteuze behandeling van vroeg postmenopauzaal botverlies is aangewezen, het gebruik van oestrogenen tot de mogelijkheden behoort.38 Daarbij wordt met name gedacht aan secundaire osteoporose.

Terug naar boven

Mammacarcinoom. Exogene oestrogeentoediening bij postmenopauzale vrouwen, al dan niet in combinatie met progestagenen, wordt beschouwd als een risicofactor voor het ontwikkelen van mammacarcinoom. De grootte van het risico is gerelateerd aan de duur van het gebruik. Uit enkele meta-analysen van (kortdurende) observationele onderzoeken komt naar voren dat er geen verhoogd risico van mammacarcinoom is bij vrouwen die oestrogenen gebruiken in vergelijking met niet-gebruiksters.39 40 Een meta-analyse van langetermijnonderzoeken (5-10 jaar en langer) berekende een RR van 1,32 (95%BI=1,16-1,51) op het krijgen van mammacarcinoom bij langdurig oestrogeengebruik.13
Uit een analyse van ruim 50 observationele onderzoeken met meer dan 160.000 vrouwen, kwam naar voren dat het huidige gebruik van hormonale suppletie of daarmee 1-4 jaar geleden te zijn gestopt, een relatief risico van het krijgen van mammacarcinoom geeft van 1,023 (95%BI=1,011-1,036) voor elk jaar van gebruik.41 Het vijf jaar of langer gebruiken van hormonale suppletie levert een hoger RR op, namelijk van 1,35 (95%BI=1,21-1,49). De resultaten bleken niet afhankelijk van de dosering, maar er waren weinig gegevens over de dosering bij langdurig gebruik. Vijf of meer jaren na het staken van HST was er geen sprake meer van een verhoogd relatief risico. Bij vrouwen die nooit hormonale suppletie hebben gebruikt, stijgt na de menopauze jaarlijks het RR van mammacarcinoom met 1,028 (95%BI=1,021-1,034).41 Toediening van alleen oestrogenen laat, evenals gecombineerde oestrogeen-progestageentoediening, het RR eveneens stijgen: respectievelijk 1,2 (95%BI=1,0-1,4) en 1,4 (95%BI=1,1-1,8).42 Resultaten van de Nurses' Health Study toonden vergelijkbare risicostijgingen bij gecombineerd gebruik.43
Het al besproken patiëntcontroleonderzoek, gebaseerd op de Nurses' Health Study, onderzocht ook de associatie tussen postmenopauzaal hormoongebruik en mortaliteit ten gevolge (van alle soorten) kanker.14 Het huidig gebruik van hormonale suppletie was geassocieerd met vermindering van de mortaliteit ongeacht de oorzaak. De grootte van het effect nam af bij langduriger gebruik. Opmerkelijk was dat in deze analyse het relatieve risico van mammacarcinoom 0,76 was (95%BI=0,56-1,02).14
In de reeds besproken meta-analyse van gecontroleerde klinische onderzoeken (periode 1985-november 1995), zijn naast de effecten van HST bij postmenopauzale vrouwen op cardiovasculaire ziekten, ook de effecten hiervan op kanker onderzocht.16 Relevante uitkomstmaten waren mamma-, uterus-, cervix- en andere carcinomen. Geen enkele uitkomst was significant geassocieerd met HST.
Conclusie. Aanwijzingen voor een verhoogd risico van borstkanker bij langdurig gebruik van hormonale suppletie komen alle uit observationele onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken kunnen zijn vertekend doordat hormonale suppletie werd voorgeschreven aan vrouwen met een laag risicoprofiel, namelijk pas nadat een mammografie was verricht en was gebleken dat de familieanamnese negatief was. De meeste vertekenende factoren zouden, zo wordt aangenomen, het werkelijke risico kunnen verhogen. Van belang is om op te merken dat progestagenen geen beschermend effect hebben op de ontwikkeling van mammacarcinoom, zoals wel is aangetoond bij de ontwikkeling van endometriumcarcinoom.

Tabel 2. Overzicht van de belangrijkste onderzoeken met de hoogste level of evidence over positieve en nadelige effecten van HST (zie download-document) Ovariumcarcinoom. In een meta-analyse, van voornamelijk patiëntcontroleonderzoeken, werd de vraag onderzocht of postmenopauzale HST het risico van invasief epitheelcelcarcinoom van het ovarium vergroot.44 De resultaten toonden dat het ooit hebben gebruikt van, of het meer dan tien jaar hebben gebruikt van hormonale suppletie was geassocieerd met een verhoogd risico van invasief ovariumcarcinoom (resp. RR 1,15 [95%BI=1,05—1,27] en RR 1,27 [95%BI=1,00—1,61]). Volgens sommigen hebben de auteurs niet alle beschikbare literatuur voor hun meta-analyse gebruikt.

HST geeft een verhoogd risico van mamma- en ovariumcarcinoom en trombo-embolische processen. 

Recent werden de resultaten gepubliceerd van een prospectief observationeel onderzoek (1982-1996) waarbij meer dan 200.000 postmenopauzale vrouwen waren betrokken.45 Het relatieve risico van overlijden ten gevolge van ovariumcarcinoom voor vrouwen die aan het begin van het onderzoek hormonale suppletie gebruikten, in vergelijking met niet-gebruiksters, was 1,51 (95%BI=1,16-1,96). Het risico nam toe met de duur van het gebruik. Hormonale suppletie van tien jaar of langer was geassocieerd met een RR 2,20 (95%BI=1,53-3,17). Het gedurende 10 jaar of langer hebben gebruikt van hormonale suppletie (=vroeger gebruik) was geassocieerd met een RR 1,59 (95%BI=1,13-2,25).
Endometriumcarcinoom. Uit een meta-analyse van meer dan 30 observationele onderzoeken die het effect van oestrogenen (zonder progestagenen) onderzochten, bleek dat deze in sterke mate waren geassocieerd met een verhoogd risico van endometriumcarcinoom.46 Het risico neemt toe met de dosis en de duur van het gebruik. Na tien jaar gebruik is het risico met een factor tien verhoogd.
Atypische endometriumhyperplasie wordt beschouwd als een geaccepteerde surrogaatparameter voor het risico van het ontwikkelen van endometriumcarcinoom.13 Uit een recente meta-analyse van 18 gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken, blijkt dat het risico van het ontwikkelen van endometriumhyperplasie bij matig tot hoge doseringen oestrogenen significant is verhoogd in vergelijking met placebo (OR 5,4 voor 6 maanden gebruik, OR 16,0 voor 36 maanden gebruik).6  Voorts concluderen de auteurs dat oestrogenen, in matige tot hoge dosering, een verhoogd risico hebben van doorbraakbloedingen, waardoor de therapietrouw wordt verminderd. De toevoeging van oraal progestageen, sequentieel of continu, vermindert het risico van hyperplasie. Met sequentiële toediening was het risico van hyperplasie significant lager na 36 maanden dan met continue toediening (OR 0,3). Bovendien draagt sequentiële toediening bij aan een betere therapietrouw. Gedurende de looptijd van maximaal drie jaar van de onderzoeken met combinaties van oestrogenen en progestagenen, werd geen endometriumcarcinoom aangetoond. Uit een patiëntcontroleonderzoek komen aanwijzingen dat lage doseringen oestrogenen eveneens een verhoogd risico van hyperplasie hebben.47
In de praktijk wordt oestrogeentherapie gecombineerd met de toediening van progestagenen, gedurende 12 tot 14 dagen per maand. Hiermee wordt het risico van endometriumcarcinoom genormaliseerd. Van de toediening van progestagenen eenmaal per drie maanden is nog onvoldoende aangetoond dat deze veilig is.6 Dit geldt vooral gedurende de eerste twee jaar na de menopauze. Progestagenen zijn niet nodig bij vrouwen die een uterusextirpatie hebben ondergaan.
Colorectaalcarcinoom. In een meta-analyse worden de resultaten beschreven van 13 observationele onderzoeken en één gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek naar het effect van HST (in de vorm van alleen oestrogenen) op het risico van colorectaalcarcinoom.48 Het relatieve risico van het krijgen van colorectaalcarcinoom bij gebruik van oestrogenen bedroeg 0,92 (95%BI=0,74-1,15).
De meest recente meta-analyse omvat 18 onderzoeken (vooral patiëntcontroleonderzoeken).49 Het relatieve risico van coloncarcinoom bij HST bedroeg 0,80 (95%BI=0,74-0,86). Voor rectumcarcinoom werd gevonden: RR 0,81 (95%BI=0,72-0,92). Het beschermende effect van HST gold vooral bij het huidige gebruik. Er zijn dus aanwijzingen uit observationeel onderzoek dat oestrogenen het risico van colorectaalcarcinoom verminderen.
Voor beide meta-analysen geldt dat de meeste onderzoeksgegevens geen betrekking hebben op het gecombineerde gebruik van oestrogenen en progestagenen. Het bleek dus niet mogelijk het effect van gelijktijdig toegediende progestagenen te onderzoeken.
Trombo-embolische processen. Diepveneuze trombose. Uit enkele patiëntcontroleonderzoeken is gebleken dat gebruiksters van hormonale suppletie (alleen oestrogenen of gecombineerde HST) een drie- tot viermaal hoger relatief risico van diepveneuze trombose hebben in vergelijking met niet-gebruiksters.50-52 Het risico is het grootst bij de aanvang van (kortdurende) therapie. Er was geen significant verschil in risico tussen orale en transdermale therapie.
Het verhoogde risico zou jaarlijks bij ongeveer 16 vrouwen extra (per 100.000 gebruiksters) aanleiding geven tot tot diepveneuze trombose.
Gegevens uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek ondersteunen de bevindingen uit de genoemde patiëntcontroleonderzoeken. Het HERS-onderzoek17 rapporteerde eveneens een verhoogd RR van veneuze trombo-embolie vergeleken met placebo (RR 2,7 [95%BI=1,4-5,0]).53
Vanuit methodologisch opzicht bezien, is het interessant dat de veneuze trombose als bijwerking op dezelfde wijze werd gevonden in het observationele en het experimentele onderzoek, met zelfs hetzelfde relatieve risico. Bij het toedienen van oestrogenen in de postmenopauze was er klaarblijkelijk niet geselecteerd op risicofactoren voor veneuze trombose (vrijwel uitsluitend obesitas en erfelijke aanleg), maar wel op die van arteriële ziekte (hartinfarct en CVA), zoals roken, hoog cholesterol, diabetes, hoge bloeddruk.54 Deze laatste zijn geen risicofactoren voor veneuze trombose. Er bestond dus in het observationele onderzoek een goede intrinsieke vergelijkbaarheid wat het risico van veneuze bijwerking betreft, maar niet wat het risico van arteriële aandoeningen betreft, zoals reeds eerder werd vermoed.
Longembolie. Uit een analyse van de Nurses' Health Study bleek het relatieve risico van het ontstaan van longembolie bij HST tweemaal zo groot te zijn als bij niet-gebruiksters.22 Gebruik in het verleden was niet geassocieerd met een verhoogd risico.