Preventie hartfalen door antihypertensiva

Achtergrond. Hartfalen, zowel van de linker- als van de rechterventrikel, is een gevreesd en frequent voorkomend eindstadium van onvoldoende behandelde hypertensie. Bij onderzoek naar de effecten van antihypertensiva worden vooral myocardinfarcten en CVA’s als primaire harde eindpunten gebruikt. Hartfalen komt bij hypertensie echter even frequent voor als een CVA, zeker bij negroïden, ouderen en patiënten met diabetes mellitus. Voor de preventie van hartfalen is elke antihypertensiebehandeling werkzamer dan placebo, maar welke behandeling de beste is en hoe groot de onderlinge verschillen zijn, is minder duidelijk. Een netwerkmeta-analyse* van hypertensieonderzoeken die tussen 1997 en 2009 zijn gepubliceerd, werpt enig licht hierop.1 2

Methode. Men selecteerde gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling van patiënten met hypertensie of patiënten met een hoog cardiovasculair risico en van wie het merendeel hypertensie had. De onderzoeken moesten ten minste 200 patiënten omvatten. De Italiaanse onderzoeksgroep rapporteerde over 223.313 patiënten met in 83,5% van de gevallen bevestigde hypertensie uit 26 hypertensieonderzoeken. Zij verrichtte een klassieke meta-analyse en daarna, als direct vergelijkend onderzoek ontbrak, een netwerkmeta-analyse om antihypertensiva met elkaar en met placebo te vergelijken. Vervolgens werd een subgroepanalyse verricht van onderzoeken die zich tot bepaalde categorieën patiënten hadden beperkt: een gemiddelde leeftijd <67 jaar (151.832 pat.) of ≥67 jaar (71.482 pat.), overwegend vrouwen (69.866 pat.) of overwegend mannen (153.447 pat.), of met patiënten die geen hartfalen in de anamnese hadden (186.559 pat.).

Resultaat. Bij 8.554 patiënten (3,8%) was tijdens de looptijd van het onderzoek (gem. 4,2 jr., variatie 2-8,4 jr.) hartfalen vastgesteld. De resultaten van de netwerkmeta-analyse toonden dat in vergelijking met placebo diuretica (odds ratio OR 0,59 [95%Credibility Interval (CrI)=0,47-0,73]), ACE-remmers (OR 0,71 [0.59-0,85]) en angiotensine II-antagonisten (OR 0,76 [0,62-0,90]) de meest werkzame middelen waren om hartfalen te voorkomen. α- en β-blokkers verschilden niet significant van placebo. Uit de onderlinge vergelijkingen bleken de volgende verschillen: als basistherapie waren diuretica werkzamer dan ACE-remmers (OR 0,83 [0,69-0,99]) en ook werkzamer dan angiotensine II-antagonisten (0,78 [0,63-0,97]). Ook bleek dat diuretica (OR 0,71 [0,60-0,86]), ACE-remmers (0,86 [0,75-1,00]) en angiotensine II-antagonisten (OR 0,91 [0,78-1,07]) werkzamer waren dan calciumantagonisten. Deze laatste groep was evenals α- en β-blokkers het minst werkzaam. Uit de subgroepanalyse bleek dat deze conclusies in grote lijnen onafhankelijk waren van leeftijd en geslacht.
Er werd geen statistische heterogeniteit tussen de onderzoeken gevonden. Wel was er klinische heterogeniteit onder meer in diagnostische criteria en doseringen. In de netwerkmeta-analyse was weinig inconsistentie.

Conclusie onderzoekers. Hypertensiebehandeling met diuretica is het werkzaamst voor de preventie van hartfalen, gevolgd door behandeling met ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten. Dit zijn de middelen van eerste keuze, vooral bij patiënten met een verhoogd risico op hartfalen. Calciumantagonisten en β-blokkers zijn daarvoor minder geschikt.


Dit onderzoek naar de preventie van hartfalen door antihypertensiva was gericht op de werkzaamheid van individuele klassen van antihypertensiva als basis van een behandeling en niet naar de werkzaamste combinatietherapie.
Een belangrijke conclusie is dat leeftijd en geslacht geen belangrijke factoren meer lijken te zijn bij de keuze van een eerste antihypertensivum. Helaas valt niets te zeggen over de werkzaamheid van de verschillende antihypertensiva bij speciale patiëntencategorieën met diabetes mellitus of nefropathie, doorgemaakt myocardinfarct of CVA. Ook werd niet in kaart gebracht of de bereikte bloeddrukdaling van invloed was op het preventieve effect op hartfalen. Omdat andere eindpunten, zoals CVA, myocardinfarct en sterfte, buiten beschouwing bleven, gelden de conclusies over de preventie van hartfalen niet voor deze andere cardiovasculaire gebeurtenissen. Desondanks komen de uitkomsten van dit veelomvattende onderzoek redelijk overeen met de plaatsbepaling van antihypertensiva in het Geneesmiddelenbulletin uit 2005, waarin in vele gevallen van hypertensie diuretica al dan niet gecombineerd met ACE-remmers als eerstekeuzemiddelen worden aanbevolen (Gebu 2005; 39: 13-24).

* De Bayesiaanse netwerkmeta-analyse is een recent (2004) ontwikkelde, zeer bewerkelijke analysemethode die het mogelijk maakt uitkomsten van meerdere onderzoeken samen te voegen tot een heel netwerk van onderling te vergelijken geneesmiddelen of andere interventies. Men combineert daartoe uitkomsten van direct vergeleken middelen met indirecte, door extrapolatie verkregen vergelijkingen, wanneer er geen direct vergelijkend onderzoek is. Voordeel is dat meer conclusies en vergelijkingen van werkzaamheid mogelijk zijn dan met de klassieke meta-analyse. Nadeel is dat de berekeningen complex zijn en meer deskundigheid vereisen, waarbij zo min mogelijk vooronderstellingen worden vastgelegd, dit in tegenstelling tot de klassieke methode.
Bij het trekken van conclusies uit statistische testen wordt gebruik gemaakt van Bayesiaanse inferentie. Hierbij worden nulhypothesen en alternatieve hypothesen niet aanvaard of verworpen ten opzichte van elkaar, zoals bij de klassieke statistische inferentie, maar hun geloofwaardigheid (credibility) wordt aangepast op basis van het resultaat van een statistische test. Er wordt dan ook niet gesproken van betrouwbaarheidsintervallen (BI) maar geloofwaardigheidsintervallen (credibility intervals (CrI)).3 Daarbij worden de grenzen van statistische significantie minder streng gehanteerd dan in de klassieke statistische inferentie.



1. Sciaretta S, et al. Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension. Arch Intern Med 2011; 171: 384-394.
2. Frankenstein L. The difficult task of finding the best antihypertensive agent. Arch Intern Med 2011; 171: 394-395.
3. Vandenbroucke JP, et al. (red.). Grondslagen der epidemiologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2004.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst