Preventie en behandeling van Lyme-borreliose

Terug naar boven

Veroorzaker. Lyme-borreliose wordt veroorzaakt door de spirocheet Borrelia burgdorferi, en is in Europa en Noord-Amerika de vaakst voorkomende door teken (Ixodes ricinus) overgebrachte ziekte. Infecties in Nederland worden veroorzaakt door verschillende species van het genus Borrelia: Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii  en Borrelia afzelii. Determinatie van de verwekker is bij patiënten met Lyme-borreliose slechts zelden mogelijk. Daarom wordt in de verdere tekst B. burgdorferi gebruikt als verzamelnaam voor de verschillende species.3 
In onderzoek waarin de besmetting van Nederlandse teken werd onderzocht, bleek dat afhankelijk van de lokatie van meting, 10-30% van de teken B. burgdorferi bevat.4 In Nederland werd een aantal gebieden vastgesteld waar Lyme-borreliose frequenter voorkomt, namelijk Zuid-Friesland, de Achterhoek, Drente, de Veluwe, Utrechtse Heuvelrug en de duingebieden.2
Op basis van retrospectief vragenlijstonderzoek bij Nederlandse huisartsen blijkt dat in de periode 1994-2001 het aantal consulten wegens tekenbeten en erythema migrans is verdubbeld.5 De geschatte incidentie van een tekenbeet bedroeg in 2001 381 per 100.000 Nederlanders.5

Klinisch beeld. De ziekte van Lyme wordt enigszins arbitrair ingedeeld in drie stadia.2 Dit eerste stadium, de zogenoemde vroege Lyme-borreliose, wordt gekenmerkt door een huidafwijking die zich vanuit het middelpunt van de tekenbeet uitbreidt (erythema migrans). Het (solitaire) erythema migrans verschijnt gewoonlijk vanaf drie dagen tot drie maanden na de tekenbeet (gemiddeld 16 dagen). Zeldzamer kan in dit eerste stadium een Borrelia-lymfocytoom (niet te verwarren met een maligniteit) ofwel 'lymphadenosis benigna cutis' optreden. Gedurende de daaropvolgende weken en maanden kunnen de micro-organismen nagenoeg alle organen bereiken. Bekende verschijnselen van het tweede stadium, de zogenoemde vroege gedissemineerde Lyme-borreliose, zijn huidaandoeningen (zoals multipele erythema migrans dat overigens in Europa vrijwel niet voorkomt2), aandoeningen van het zenuwstelsel (meningitis, meningoradiculitis, perifere facialisparalyse), van de ogen (uveïtis, panoftalmitis), Lyme-carditis en Lyme-artritis. Bij sommige mensen kunnen na jaren of zelfs tientallen jaren, soms ook zonder dat zij de beide eerste stadia hebben doorlopen of opgemerkt, late verschijnselen optreden, de zogenoemde late Lyme-borreliose. Het betreft huidaandoeningen (acrodermatitis chronica atrophicans), chronische artritis of aantasting van het centrale zenuwstelsel (chronische neuroborreliose). Van post-Lymeziekte-syndroom wordt gesproken wanneer bij patiënten met een eerder vastgestelde Lyme-borreliose sprake is van persisterende klachten na antibiotische behandeling conform de richtlijnen.2 6 7 Er zijn geen eenduidige microbiologische criteria van herstel of persisterende infectie. De klachten omvatten doorgaans persisterende vermoeidheid, pijn, stemmings- of concentratiestoornissen.2 
Diagnose. De diagnose erythema migrans is op klinische gronden te stellen. De betekenis van aanvullend laboratoriumonderzoek (antilichaambepaling, kweek en 'polymerase chain reaction' (PCR)) voor het stellen van de diagnose is niet altijd duidelijk.8 De testkarakteristieken (sensitiviteit, specificiteit) zijn niet hoog genoeg om van praktische betekenis te kunnen zijn.

Terug naar boven

Preventie van tekenbeten. Omdat de teken met name in de periode tussen lente en herfst actief zijn, wordt de ziekte vooral dan overgebracht. De teken laten zich niet uit de bomen vallen, zoals weleens ten onrechte wordt verondersteld, maar leven in vochtige gebieden in struiken en grasgewassen tot 1,5 meter hoogte. Teken kunnen niet springen of vliegen. Zij bevinden zich op de uiteinden van de vegetatie. Van daaruit komen de teken, die in drie ontwikkelingsstadia (larve, nimf, volwassen teek) voorkomen, bij hun gastheer terecht, dat wil zeggen bij dieren en soms ook bij mensen. Als de teken hun gastheer hebben bereikt, kruipen zij meestal gedurende een aantal uren op het lichaam rond om een geschikte huidplek voor het opzuigen van bloed te vinden. De bloedmaaltijd duurt vervolgens een tot drie dagen. De Borrelia-bacteriën worden pas tegen het einde van de bloedmaaltijd, dat wil zeggen na 24 tot 72 uur overgebracht.9 Daaruit kan worden geconcludeerd dat men door het dragen van goed sluitende kleding die armen en benen geheel bedekt (broekspijpen in sokken) een aanraking met teken en daarmee ook een besmetting kan voorkomen. Maar ook als men reeds door een teek is gebeten, kan men door tijdig verwijderen van de teek binnen 24 uur meestal de Borrelia-infectie voorkómen.

Bij de huidige prevalentie van besmette teken in Nederland is antibiotische preventie na iedere tekenbeet niet zinvol.

Verwijderen van teken. Bij het verwijderen van de teek dient men het druppelen van lijm, olie, benzine en dergelijke op de teek achterwege te laten. Het achterlijf van het beestje mag niet worden samengeknepen of met de pincet vastgepakt. Al deze handelingen hebben namelijk bij de teek een regurgitatie tot gevolg, dat wil zeggen dat de inhoud van het spijsverteringskanaal van de teek in de bloedbaan van de gastheer terechtkomt. Daardoor wordt de kans dat de bacterie wordt overgebracht duidelijk groter. In plaats daarvan is het aan te bevelen met een puntige pincet de teek bij de basis van de kop vast te pakken en deze er vlug uit te trekken. Hoewel soms wordt geadviseerd hierbij een licht draaiende beweging te maken, zijn er geen aanwijzingen dat hierdoor minder infecties optreden. Het gebruik van speciale instrumenten, zoals vaak wordt aanbevolen, is evenmin onderbouwd in klinische onderzoeken.
Insectenwerende middelen. Personen die regelmatig risicogebieden tijdens de risicoperiode moeten betreden, bijvoorbeeld beroepsmatig, kunnen bovendien de onbedekte huid insmeren met insectenwerende middelen ('repellant') die diëthyltoluamide (DEET) bevatten. Men moet er rekening mee houden dat er alleen bescherming is op de plaats waar het middel is aangebracht en dat de bescherming slechts enkele uren aanhoudt. Er zijn meldingen van toxische encefalopathie bij kinderen na langdurig en intensief gebruik van diëthyltoluamide. Hoewel er theoretisch mogelijk een effect is, is er over de werkzaamheid van insectenwerende middelen weinig goed opgezet onderzoek beschikbaar.  

Er is slechts weinig gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de behandeling van ziekte van Lyme met antibiotica verricht. Het merendeel van de onderzoeken is open van opzet en kent nogal wat methodologische tekortkomingen.

Vaccinatie. Van 1999 tot 2002 was in de VS een vaccin tegen de ziekte van Lyme verkrijgbaar op basis van een eiwit van de bacteriële buitenmembraan (OspA) van B. burgdorferi. Dit vaccin is onder meer vanwege commerciële redenen uit de handel genomen. Het was specifiek gemaakt voor de Amerikaanse markt en was alleen gericht tegen Borrelia burgdorferi sensu stricto. Gezien de grote heterogeniteit van Borrelia-species in Europa, was het vaccin niet geschikt voor gebruik in Europa. Er bestaat na een doorgemaakte Borrelia-infectie over het algemeen geen bescherming tegen een nieuwe infectie, met andere woorden geen immuniteit.
Preventie met antibiotica. Het effect van het preventief toedienen van antibiotica na een tekenbeet als bescherming tegen het ontwikkelen van ziekte van Lyme werd onderzocht in een meta-analyse10 en in een naderhand verschenen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek11. Alle onderzoeken werden uitgevoerd in endemische gebieden in Noord-Amerika. De meta-analyse omvat drie gerandomiseerde open onderzoeken met in totaal 639 patiënten. Na het statistisch samenvatten van de resultaten kon geen beschermend effect op het ontwikkelen van ziekte van Lyme worden vastgesteld van toediening van penicilline, amoxicilline of tetracycline gedurende 10 dagen.10 In het later verschenen dubbelblinde onderzoek werden 482 patiënten binnen 72 uur na de tekenbeet in een hoog endemisch gebied gerandomiseerd naar een behandeling met doxycycline of placebo. Er werd een beschermend effect gevonden van eenmalige toediening van doxycycline 200 mg: erythema migrans trad op bij 3,2% in de placebogroep en bij 0,4% van de patiënten behandeld met doxycycline (absolute risicoreductie ARR 2,8% [95%BI=0,4-5,2]).11 Deze resultaten moeten worden bevestigd door onderzoeken in de Nederlandse situatie. Bij de huidige prevalentie van besmette teken in Nederland wordt antibiotische profylaxe na iedere tekenbeet niet zinvol geacht.2

Terug naar boven

Vroege Lyme-borreliose. Er zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken verricht naar het effect van behandeling met antibiotica bij patiënten met vroege Lyme-borreliose (solitair erythema migrans). Wel zijn hierover meerdere gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken gepubliceerd. Een groot aantal hiervan, vaak de oudere onderzoeken, omvat kleine patiëntenaantallen en vertoont nogal wat methodologische tekortkomingen (open onderzoek, geen statistische toetsing van de uitkomsten). Er zijn slechts twee dubbelblinde12 13 en twee enkelblinde15 16 onderzoeken beschikbaar. Alle onderzoeken rapporteren als uitkomstmaat de ontwikkeling van het klinisch beeld. Tenzij anders vermeld, worden van de antibiotica standaarddoseringen gebruikt. 
In het meest recente dubbelblinde onderzoek werden 180 patiënten met erythema migrans gerandomiseerd naar drie verschillende behandelgroepen.12 De eerste groep kreeg één dosis ceftriaxon intraveneus op de eerste dag, gevolgd door doxycycline gedurende 10 dagen. De tweede groep kreeg doxycycline gedurende 10 dagen en de derde groep kreeg doxycycline gedurende 20 dagen. Tussen de groepen kon op geen enkel moment tijdens de daaropvolgende meetmomenten (na 20 dagen alsmede na 3, 12 en 30 maanden) enig verschil met betrekking tot het resultaat van de behandeling (resolutie van erythema migrans en afwezigheid van andere symptomen) worden vastgesteld.12 In het tweede dubbelblinde onderzoek werden 264 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met amoxicilline oraal gedurende 20 dagen of azitromycine gedurende zeven dagen. De groep die met amoxicilline was behandeld, scoorde beter op de primaire uitkomstmaten 'complete resolutie van de huidaandoeningen op dag 20' (88 vs. 76%) en 'afwezigheid van terugval bij meting op 6 maanden' (4 vs. 16%).13 Op dit onderzoek is de kritiek gekomen dat de resultaten vanwege een minder strenge definitie van klinische genezing niet vergelijkbaar zijn met die van andere onderzoeken.14 In twee enkelblinde onderzoeken, met in totaal 355 patiënten, werd de behandeling met cefuroxim oraal vergeleken met doxycycline oraal gedurende 20 dagen. In beide onderzoeken met vervolgduur tot een jaar kon geen verschil (90 vs. 95%) worden vastgesteld tussen beide behandelgroepen met betrekking tot klinisch succes of verbetering.15 16 De overige beschikbare onderzoeken zijn alle niet geblindeerd en richten zich op de volgende vergelijkingen (met verschillende doseringen en duur van toediening): azitromycine versus doxycycline,17-20 amoxicilline (eventueel plus probenecide, dat overigens in Nederland niet meer in de handel is)20 of penicilline,18 21 ceftriaxon parenteraal versus penicilline,22 minocycline versus penicilline,23 en amoxicilline plus probenecide versus doxycycline24. Uit de meeste van deze onderzoeken blijken geen significante verschillen tussen de verschillende antibiotische behandelingen op klinische uitkomsten. Een enkele keer wordt een klein, statistisch significant verschil wat betreft duur van resolutie van de huidaandoeningen vastgesteld, maar uit geen van deze onderzoeken blijkt een klinisch belangrijk verschil tussen de diverse antibiotische behandelingen. Met betrekking tot de behandeling van het Borrelia-lymfocytoom werden geen gerandomiseerde onderzoeken gevonden.
Conclusie. Bij patiënten met vroege Lyme-borreliose (solitair erythema migrans) zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar het effect van antibiotica. In dubbelblind onderzoek zijn amoxicilline, azitromycine en doxycycline onderzocht.

Er bestaat na een doorgemaakte Borrelia-infectie over het algemeen geen bescherming (immuniteit) tegen een nieuwe infectie.

Vroege gedissemineerde Lyme-borreliose. Stadium zonder neurologische aantasting. Over de behandeling van het vroege stadium van multipele erythema migrans (dat in Europa vrijwel niet voorkomt) zonder neurologische aantasting, is slechts één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd.25 Uit dit open onderzoek bij 140 patiënten met vroege gedissemineerde ziekte van Lyme zonder meningitis, blijkt behandeling met doxycycline gedurende 21 dagen even werkzaam als parenterale behandeling met ceftriaxon gedurende 14 dagen (85 vs. 88%). Na een vervolgduur tot negen maanden blijkt er geen verschil tussen beide behandelgroepen voor klinische uitkomsten.25 
Vroege neuroborreliose. De beschikbare gerandomiseerde onderzoeken zijn klein en van slechte methodologische kwaliteit.26-28 Alle onderzoeken rapporteren verbetering of genezing als klinische uitkomst. Uit open onderzoeken blijkt cefotaxim intraveneus even werkzaam als benzylpenicilline intraveneus,26 ceftriaxon intraveneus,28 of doxycycline oraal27.
Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd naar de behandeling van Lyme-carditis.
Conclusie. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd over de behandeling van vroege gedissemineerde Lyme-borreliose, al dan niet met neurologische aantasting. Onderzoeken naar de behandeling van Lyme-carditis zijn niet verricht.
Late Lyme-borreliose. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 40 patiënten met chronische Lyme-artritis (dat hier werd beschouwd als behorende tot het late Lyme-borreliose) werd behandeling met benzylpenicilline intramusculair vergeleken met placebo.31 In de met penicilline behandelde groep bereikte 35% van de patiënten een complete resolutie van de artritisklachten vergeleken met 0% in de placebogroep. In een open onderzoek met 48 patiënten met chronische Lyme-artritis blijkt behandeling met doxycycline 1 dd 200 mg gedurende 30 dagen even werkzaam als de combinatie amoxicilline 4 dd 500 mg plus probenecide.30 
De andere onderzoeken zijn alle open van opzet en daarin worden ook patiënten ingesloten met diverse klachten van late Lyme-borreliose, waaronder ook patiënten met artritis.31-33 In twee open onderzoeken met een vervolgduur van 9 maanden tot 2 jaar bij patiënten met late Lyme-borreliose bleek intraveneuze behandeling met ceftriaxon of cefotaxim te leiden tot hogere remissiepercentages dan behandeling met penicilline intraveneus.31 32 In een open onderzoek werd geen verschil gevonden tussen 14 of 28 dagen behandeling met ceftriaxon parenteraal.33 
Over de behandeling van acrodermatitis chronica atrophicans werd geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd.
Conclusie. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd om de therapiekeuze bij late Lyme-borreliose op te baseren, behoudens een onderzoek bij Lyme-artritis. 

Terug naar boven

In twee, samen gepubliceerde, gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met een vervolgduur van zes maanden is onderzocht of behandeling met antibiotica zinvol is in het geval van post-Lymeziekte-syndroom, waaronder werd verstaan persisterende algemene klachten bij het ontbreken van een microbiologisch aangetoond recidief.34 In deze twee parallel uitgevoerde onderzoeken werden patiënten met (n=78), respectievelijk zonder (n=51) IgG-antilichamen tegen B. burgdorferi opgenomen. Deze patiënten hadden persisterende klachten na een eerder aangetoonde en volgens de richtlijnen2 6 7 met antibiotica behandelde Lyme-borreliose. Een persisterende infectie werd door middel van kweken en PCR redelijkerwijs uitgesloten. In beide onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met ceftriaxon intraveneus gedurende 30 dagen gevolgd door doxycycline oraal, of naar placebo. Bij zowel de seropositieve als de seronegatieve patiënten was er geen significant verschil tussen langdurige antibiotische behandeling en placebo met betrekking tot lichamelijk en geestelijk welbevinden, pijn en dagelijks functioneren.34 In een post-hocanalyse van beide bovenstaande onderzoeken werd geen verschil gevonden tussen antibiotica en placebo wat betreft verbetering van cognitieve functie bij evaluatie tot zes maanden.35 
In een ander gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met een vervolgduur van zes maanden werden 55 patiënten ingesloten met klachten van blijvende vermoeidheid na doorgemaakte ziekte van Lyme, die eerder volgens de richtlijnen met antibiotica werden behandeld.36 Behandeling met ceftriaxon intraveneus gedurende 28 dagen werd vergeleken met placebo. Klinische verbetering van de invaliderende vermoeidheid trad op bij 69% van de patiënten behandeld met ceftriaxon, vergeleken met 23% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. De cognitieve functie verbeterde niet door antibiotische behandeling. In de placebogroep moesten drie patiënten worden opgenomen vanwege sepsis, bij één patiënt trad anafylaxie op ten gevolge van behandeling met ceftriaxon. Aangezien vermoeidheid, een niet-specifiek symptoom, de enige uitkomst was die verbeterde ondanks langdurige behandeling met antibiotica (en gezien de ongewenste effecten) raden de auteurs van dit onderzoek een langdurige antibiotische behandeling af.36
Conclusie. Op basis van de momenteel beschikbare onderzoeken, zijn er onvoldoende argumenten om antibiotica voor te schrijven in geval van persisterende algemene klachten na eerder behandelde Lyme-borreliose. Er is slechts in één onderzoek een zeer beperkt bewijs voor werkzaamheid gevonden op subjectieve uitkomstmaten bij een sterk geselecteerde patiëntengroep. 

Terug naar boven

Er zijn drie gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar over behandeling van solitair erythema migrans bij kinderen.37-39 De drie onderzoeken zijn open van opzet en de uitkomstmaat was genezing van het klinisch beeld. In het eerste onderzoek bij 84 kinderen werden geen significante verschillen gevonden tussen een vijfdaagse behandeling met azitromycine en behandeling met fenoxymethylpenicilline gedurende 14 dagen.37 In het tweede onderzoek bij 90 kinderen werden evenmin verschillen gevonden tussen cefuroxim gedurende 14 dagen en fenoxymethylpenicilline gedurende 14 dagen.38 In het derde onderzoek bij 43 kinderen bleek cefuroxim gedurende 20 dagen even werkzaam als amoxicilline gedurende 20 dagen.39 Er werden in deze drie onderzoeken dus geen significante verschillen gevonden tussen de onderzochte antibiotica.
In een open onderzoek bij 77 kinderen met neuroborreliose werden geen verschillen gevonden tussen twee weken behandeling met ceftriaxon intraveneus of benzylpenicilline intraveneus. Een statistische toets ontbreekt.40 Ander gerandomiseerd onderzoek over ziekte van Lyme bij kinderen, ontbreekt.
Conclusie. Er is geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek over ziekte van Lyme bij kinderen. In open onderzoek zijn cefalosporinen, macroliden en penicillinen onderzocht.

Terug naar boven

Trefwoorden: ziekte van Lyme, behandeling met antibiotica, teken, Lyme-borreliose, preventie, vaccinatie, amoxicilline, doxycycline